Zakażenia oportunistyczne

Ze względu na wyższe wskaźniki zakażeń oportunistycznych P jirovecii i CMV obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem różnych inhibitorów PI3K, należy rozważyć monitorowanie zakażeń i środki profilaktyczne. U pacjentów otrzymujących profilaktykę PJP nie wystąpiły zgony związane z PJP; dlatego obecnie zaleca się, aby u wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie inhibitorami PI3K stosować profilaktykę PJP za pomocą trimetoprimu/sulfametoksazolu. Jeśli pacjent nie może przyjmować antybiotyków sulfonamidowych, można zastąpić je dapsonem lub atowakonem. Leczenie empiryczne u pacjentów z naciekami płucnymi i hipoksją, zwłaszcza u tych, którzy nie otrzymują profilaktyki, powinno obejmować leczenie PJP do czasu wykluczenia tej etiologii w bronchoskopii lub płukaniu oskrzelowo-pęcherzykowym.

Nadciśnienie tętnicze

Znaczące wskaźniki nadciśnienia tętniczego stopnia 3. lub wyższego obserwowano podczas stosowania inhibitora PI3K z przewagą izoformy α/δ, jak opisano wcześniej. Zalecenia z ulotki dołączonej do opakowania FDA zawierają wskazówki dotyczące postępowania z nadciśnieniem związanym z kopanlisibem. Należy zauważyć, że kopanlisib jest podawany dożylnie w dniach 1, 8 i 15 28-dniowego cyklu, w przeciwieństwie do ciągłego doustnego podawania idelalisibu dwa razy na dobę. Ze względu na różnice w monitorowaniu pomiędzy przerywanym podawaniem dożylnym a ciągłym podawaniem doustnym, do ekstrapolacji wytycznych na inne opracowywane leki konieczna będzie pewna ocena kliniczna. W przypadku kopanlisibu wytyczne zalecają wstrzymanie podawania leku w przypadku ciśnienia krwi wynoszącego 150/90 mm Hg lub wyższego przed podaniem leku do czasu obniżenia ciśnienia krwi do wartości niższej niż 150/90 mm Hg podczas dwóch kolejnych pomiarów w odstępie co najmniej 15 minut. W przypadku ciśnienia tętniczego krwi wynoszącego 150/90 mm Hg lub wyższego po podaniu dawki, wymagającego leczenia przeciwnadciśnieniowego, w informacji o leku zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki, a w przypadku wystąpienia zagrażających życiu następstw, zaleca się przerwanie stosowania kopanlisibu.

Inne opracowywane inhibitory PI3K mogą być podawane codziennie doustnie, w przeciwieństwie do cotygodniowego podawania dożylnego. Można również rozważyć dostosowanie zaleceń dotyczących innych leków celowanych, takich jak zalecenia dotyczące niektórych inhibitorów angiogenezy. Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować ciśnienie krwi (< 140/90 mm Hg) i monitorować je podczas pierwszego tygodnia terapii. W przypadku nadciśnienia tętniczego stopnia 2. (140-159/90-99 mm Hg) związanego z inhibitorem PI3K, wskazane jest rozpoczęcie leczenia przeciwnadciśnieniowego odpowiednim lekiem, z uwzględnieniem innych chorób współistniejących u pacjenta. W przypadku nadciśnienia 3. stopnia (> 160/100 mm Hg, ale bez dowodów na uszkodzenie narządów końcowych lub zagrożenie życia) należy rozpocząć stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych z wczesną obserwacją (nie później niż w ciągu 1 tygodnia). Ciężkie nadciśnienie (> 200/110 mm Hg) lub dowody na uszkodzenie narządów końcowych powinny spowodować natychmiastowe przerwanie leczenia i zdecydowane rozważenie przyjęcia do szpitala do czasu uzyskania kontroli ciśnienia krwi. Cele dotyczące ciśnienia krwi powinny również uwzględniać wszelkie istniejące choroby współistniejące (np. chorobę wieńcową, cukrzycę) i ciężką małopłytkowość, które mogą predysponować do krwotoku nadciśnieniowego.

Należy również rozważyć inne strategie postępowania, w tym monitorowanie białkomoczu lub innych objawów uszkodzenia narządów końcowych, monitorowanie ciśnienia krwi w domu oraz wykluczenie innych przyczyn nadciśnienia (takich jak reakcja na wlew).

Hiperglikemia

Hiperglikemia była obserwowana podczas stosowania niektórych środków, szczególnie inhibitora α/δ kopanlisibu (podawanego dożylnie) i pan-inhibitora buparlisibu (podawanego doustnie). Gdy środki zostaną zatwierdzone przez FDA, prawdopodobnie zostaną przedstawione szczegółowe wytyczne oparte na doświadczeniach z badań. Zalecenia zawarte w informacji prasowej FDA zawierają wskazówki dotyczące hiperglikemii w przypadku stosowania kopanlisibu. Stosowanie kopanlisibu należy wstrzymać w przypadku, gdy stężenie glukozy we krwi na czczo przed podaniem dawki wynosi ≥ 200 mg/dl. Jeśli stężenie glukozy przed lub po podaniu dawki wynosi ≥ 500 mg/dl, dawkę kopanlisibu należy zmniejszyć z 60 mg do 45 mg przy pierwszym wystąpieniu, zmniejszyć z 45 mg do 30 mg przy drugim wystąpieniu i przerwać stosowanie, jeśli podwyższone stężenie utrzymuje się przy dawce 30 mg.

Inne ogólne zalecenia przed rozpoczęciem stosowania inhibitorów PI3K o znanym związku z hiperglikemią obejmują badanie pacjentów pod kątem cukrzycy lub insulinooporności w wywiadzie. Z naszego doświadczenia wynika, że jeśli u pacjenta rozpoznano cukrzycę, należy rozpocząć wspólne monitorowanie stężenia cukru we krwi z lekarzem pierwszego kontaktu lub endokrynologiem. Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą zazwyczaj nie są kandydatami do leczenia inhibitorami PI3K, o których wiadomo, że powodują hiperglikemię. Zmniejszenie dawki inhibitorów PI3K będzie zależało od leku. Można rozważyć przejście na inny inhibitor PI3K (lub inną klasę leków), jeśli dostępny jest odpowiedni środek zatwierdzony przez FDA.

Działania neuropsychiatryczne

Lęk, depresja i dezorientacja były obserwowane podczas stosowania inhibitorów PI3K, szczególnie buparlisibu. Z naszego doświadczenia wynika, że większość zdarzeń miała charakter odwracalnych i na ogół łagodnych do umiarkowanych zmian nastroju, a u wielu pacjentów występowała w przeszłości depresja i (lub) lęk. Należy zwrócić uwagę na badania przesiewowe w kierunku wywiadu psychiatrycznego, ze szczególnym uwzględnieniem wywiadu w kierunku zaburzeń dwubiegunowych lub depresji. Pacjentów należy również rutynowo badać pod kątem zmian nastroju lub myśli o samobójstwie lub zabójstwie.

Jeśli u pacjentów wystąpią objawy nastroju lub neuropsychiatryczne stopnia 2 lub wyższego, należy wstrzymać podawanie inhibitora PI3K i poddać ich ocenie psychiatrycznej, z rozważeniem rozpoczęcia podawania odpowiedniego leku psychiatrycznego, takiego jak selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Do oceny stopnia zmian neuropsychiatrycznych można wykorzystać takie narzędzia, jak Kwestionariusz Zdrowia Pacjenta-9 (PHQ-9; w przypadku depresji) lub 7-elementowa Skala Uogólnionego Zaburzenia Lękowego (GAD-7; w przypadku lęku). Myśli samobójcze lub myśli o zabójstwie powinny skłonić do natychmiastowej oceny psychiatrycznej.

Wnioski

Zahamowanie PI3K stało się ważną strategią w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego, ale wiąże się z pewnymi nietypowymi działaniami toksycznymi, które powstają w wyniku zahamowania szlaku PI3K w komórkach niezłośliwych. Wiedza o szlaku, izoformach i dystrybucji różnych izoform w tkankach może pomóc klinicystom w przewidywaniu toksyczności. Podczas gdy inhibitory PI3Kδ idelalisib i kopanlisib są obecnie jedynymi zatwierdzonymi przez FDA inhibitorami PI3K, wiele innych inhibitorów różnych izoform jest w fazie III badań. Znajomość profilu toksyczności różnych inhibitorów może pomóc klinicystom w ustaleniu, które z nich będą najlepiej tolerowane przez pacjenta, biorąc pod uwagę jego choroby współistniejące lub wcześniejszą nietolerancję inhibitorów PI3K. Dowodem na to jest interesujące badanie (obecnie trwające), w którym bada się stosowanie inhibitora PI3Kδ umbralisib u osób uprzednio nietolerujących wcześniejszej terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej Brutona lub PI3Kδ. Jak dodatkowe inhibitory PI3K stają się dostępne, będzie ważne, aby przewidzieć i przesiać dla oczekiwanych i nieoczekiwanych toksyczności związanych z tymi środkami. Jednakże, tak długo, jak te leki są stosowane zgodnie z wytycznymi dotyczącymi przepisywania, generalnie stwierdzono, że zapewniają one połączenie tolerancji i skuteczności, których nie zaobserwowano w przypadku wielu poprzednich terapii cytotoksycznych.

Ujawnienie informacji finansowych:Dr Cohen otrzymał fundusze na badania od firmy Novartis na badania nad buparlisibem i otrzymał wsparcie w postaci grantów od Lymphoma Research Foundation i American Society of Hematology. Dr Greenwell i Ip nie mają znaczących interesów finansowych ani innych związków z producentem jakiegokolwiek produktu lub dostawcą jakiejkolwiek usługi wymienionej w tym artykule.

1. Engelman JA, Luo J, Cantley LC. The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism. Nat Rev Genet. 2006;7:606-19.

2. Yuan TL, Cantley LC. PI3K pathway alterations in cancer: variations on a theme. Oncogene. 2008;27:5497-510.

3. Ringshausen I, Schneller F, Bogner C, et al. Constitutively activated phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3K) is involved in the defect of apoptosis in B-CLL: association with protein kinase Cδ. Blood. 2002;100:3741-8.

4. Pongas G, Cheson BD. PI3K signaling pathway in normal B cells and indolent B-cell malignancies. Semin Oncol. 2016;43:647-54.

5. Vivanco I, Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2:489-501.

6. Curran E, Smith SM. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors in lymphoma. Curr Opin Oncol. 2014;26:469-75.

7. Pauls SD, Lafarge ST, Landego I, et al. The phosphoinositide 3-kinase signaling pathway in normal and malignant B cells: activation mechanisms, regulation, and impact on cellular functions. Front Immunol. 2012;3:224.

8. Bauer TM, Patel MR, Infante JR. Targeting PI3 kinase in cancer. Pharmacol Ther. 2015;146:53-60.

9. Knight ZA, Gonzalez B, Feldman ME, et al. A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110α in insulin signaling. Cell. 2006;125:733-47.

10. Carnevale D, Lembo G. PI3K-gamma in hypertension: a novel therapeutic target controlling vascular myogenic tone and target organ damage. Cardiovasc Res. 2012;95:403-8.

12. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med. 2014;370:1008-18.

13. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014;370:997-1007.

14. US Food and Drug Administration. FDA zatwierdza nową terapię dla dorosłych z nawrotowym chłoniakiem pęcherzykowym. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm576129.htm. Dostęp 16 października 2017 r.

16. Smith SM, Pitcher B, Jung S, et al. Unexpected and serious toxicity observed with combined idelalisib, lenalidomide and rituximab in relapsed/refractory B cell lymphomas: Alliance A051201 i A051202. Blood. 2014;124:3091.

17. Barr PM, Saylors GB, Spurgeon SE, et al. Phase 2 study of idelalisib and entospletinib: pneumonitis limits combination therapy in relapsed refractory CLL and NHL. Blood. 2016;127:2411-5.

18. Lampson BL, Kasar SN, Matos TR, et al. Idelalisib given front-line for treatment of chronic lymphocytic leukemia causes frequent immune-mediated hepatotoxicity. Blood. 2016;128:195-204.

19. Zelenetz AD, Robak T, Coiffier B, et al. Idelalisib plus bendamustyna i rytuksymab (BR) is superior to BR alone in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase 3 randomized double-blind placebo-controlled study. Blood. 2015;126(suppl):abstr LBA5.

20. O’Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. A phase 2 study of idelalisib plus rituximab in treatment-naive older patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015;126:2686-94.

23. Gilead Therapeutics. Important drug warning: decreased overall survival and increased risk of serious infections in patients receiving ZYDELIG (idelalisib). March 21, 2016.

24. Cheah CY, Fowler NH. Idelalisib w postępowaniu w chłoniakach. Blood. 2016;128:331-7.

25. Greenwell IB, Flowers CR, Blum KA, Cohen JB. Clinical use of PI3K inhibitors in B-cell lymphoid malignancies: today and tomorrow. Expert Rev Anticancer Ther. 2017;17:271-9.

28. Patton DT, Garçon F, Okkenhaug K. The PI3K p110delta controls T-cell development, differentiation and regulation. Biochem Soc Trans. 2007;35:167-71.

29. Harlan SM, Guo DF, Morgan DA, et al. Hypothalamic mTORC1 signaling controls sympathetic nerve activity and arterial pressure and mediates leptin effects. Cell Metab. 2013;17:599-606.

30. Rahmouni K, Haynes WG, Morgan DA, Mark AL. Intracellular mechanisms involved in leptin regulation of sympathetic outflow. Hypertension. 2003;41:763-7.

31. Perrotta M, Lembo G, Carnevale D. The multifaceted roles of PI3K-gamma in hypertension, vascular biology, and inflammation. Int J Mol Sci. 2016;17:E1858.

32. Wain LV, Verwoert GC, O’Reilly PF, et al. Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure. Nat Genet. 2011;43:1005-11.

33. Symons JD, McMillin SL, Riehle C, et al. Contribution of insulin and Akt1 signaling to endothelial nitric oxide synthase in the regulation of endothelial function and blood pressure. Circ Res. 2009;104:1085-94.

34. Doi T, Fuse N, Yoshino T, et al. A phase I study of intravenous PI3K inhibitor copanlisib in Japanese patients with advanced or refractory solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;79:89-98.

35. Liu N, Rowley BR, Bull CO, et al. BAY 80-6946 is a highly selective intravenous PI3K inhibitor with potent p110α and p110δ activities in tumor cell lines and xenograft models. Mol Cancer Ther. 2013;12:2319-30.

36. Dreyling M, Cunningham D, Bouabdallah K, et al. Phase 2A study of copanlisib, a novel PI3K inhibitor, in patients with indolent lymphoma. Blood. 2014;124:1701.

37. Luo J, Sobkiw CL, Hirshman MF, et al. Loss of class IA PI3K signaling in muscle leads to impaired muscle growth, insulin response, and hyperlipidemia. Cell Metab. 2006;3:355-66.

38. Taniguchi CM, Kondo T, Sajan M, et al. Divergent regulation of hepatic glucose and lipid metabolism by phosphoinositide 3-kinase via Akt and PKClambda/zeta. Cell Metab. 2006;3:343-53.

39. Younes A, Salles G, Bociek RG, et al. An open-label phase II study of buparlisib (BKM120) in patients with relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma, mantle cell lymphoma or follicular lymphoma. Blood. 2014;124:1718.

42. Shih KC, Chowdhary SA, Becker KP, et al. A phase II study of the combination of BKM120 (buparlisib) and bevacizumab in patients with relapsed/refractory glioblastoma multiforme (GBM). J Clin Oncol. 2015;33(suppl):abstr 2065.

45. Coutré SE, Barrientos JC, Brown JR, et al. Management of adverse events associated with idelalisib treatment-expert panel opinion. Leuk Lymphoma. 2015;56:2779-86.

48. Zinzani P, Wagner-Johnston N, Miller C, et al. DYNAMO: a phase 2 study demonstrating the clinical activity of duvelisib in patients with double-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. Hematol Oncol. 2017;35:69-70.

50. Dy GK, Adjei AA. Understanding, recognizing, and managing toxicities of targeted anticancer therapies. CA Cancer J Clin. 2013;63:249-79.

51. Skriningowe kwestionariusze zdrowia pacjenta. http://www.phqscreeners.com. Dostęp 2 października 2017 r.

52. Dorsey C, Paskalis D, Brander DM, et al. KI intolerance study: a phase 2 study to assess the safety and efficacy of TGR-1202 in pts with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who are intolerant to prior BTK or PI3K-delta inhibitor therapy. J Clin Oncol. 2017;35(suppl):abstr TPS7569.