Imaging Findings of Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of the Jaws
Dyskusja
Normalna kość jest dynamicznym narządem, w którym występuje równowaga między tworzeniem kości przez osteoblasty a resorpcją przez osteoklasty.10 Bisfosfoniany są lekami zmniejszającymi resorpcję kości poprzez hamowanie osteoklastów.1 Bisfosfoniany pierwszej generacji, takie jak klodronian i etidronian, są środkami doustnymi i działają poprzez powodowanie śmierci osteoklastów poprzez indukcję apoptozy.11 Nowsze bisfosfoniany zawierające azot to alendronian, risedronian oraz podawane dożylnie pamidronian i zoledronian. Mają one większą siłę działania i hamują osteoklasty poprzez ukierunkowanie na enzym w szlaku biosyntezy cholesterolu zwany syntazą difosforanu farnezylu.12
Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws jest nowo rozpoznaną jednostką chorobową,8 a formalne kryteria diagnostyczne nie zostały jeszcze zdefiniowane. Rozpoznanie tej jednostki opiera się na charakterystycznym obrazie klinicznym bolesnego odsłonięcia kości (ryc. 7), histologicznych dowodach osteonekrozy (definiowanej jako puste przestrzenie i zwapniała macierz/zmiana osteopetrotyczna z lub bez inwazji bakteryjnej), braku jakichkolwiek histologicznych dowodów nowotworu oraz historii stosowania bisfosfonianów. Sztywne stosowanie tych kryteriów stwarza jednak szereg problemów. Po pierwsze, przypadki obnażonej kości nie zawsze wiążą się z bólem. Ponadto nie zawsze możliwe jest histologiczne potwierdzenie rozpoznania, ponieważ biopsja jest często unikana z powodu problemów z gojeniem się ran u tych pacjentów. Dlatego biopsję zaleca się tylko w przypadku dużego klinicznego podejrzenia przerzutów.9 Rozpoznanie osteonekrozy opiera się więc w dużej mierze na kryteriach klinicznych, a kluczowymi elementami są odpowiedni obraz kliniczny i stosowanie bisfosfonianów. Należy zauważyć, że ponieważ okres półtrwania bisfosfonianów w układzie kostnym wynosi ponad 10 lat,1 możliwe jest wystąpienie powikłań po zaprzestaniu terapii.
61-letni mężczyzna (pacjent 6) z przerzutowym rakiem prostaty leczony zoledronianem prezentuje bolesne odsłonięcie kości prawej żuchwy (strzałka).
Dokładny mechanizm, w którym bisfosfoniany powodują osteonekrozę szczęk, jest niejasny. Większość obecnych teorii jest ekstrapolowana na podstawie znanych mechanizmów działania bisfosfonianów i przypadków osteonekrozy szczęk, które wystąpiły w związku ze stosowaniem bisfosfonianów.3-7 Teoria metaboliczna opiera się na zaburzonej równowadze między działaniem osteoklastów i osteoblastów.13 Efekt jest podobny jak w osteopetrozie, heterogennej grupie schorzeń dziedzicznych, w których dochodzi do upośledzenia resorpcji kości przez osteoklasty.10 Na poparcie tej teorii przytoczono doniesienie o dziecku leczonym bisfosfonianami, aczkolwiek w dawce większej niż zalecana, co doprowadziło do uogólnionego stanu przypominającego osteopetrozę.14 Ponadto kliniczny wpływ osteopetrozy na szczęki jest podobny do wpływu bisfosfonianów, a pacjenci z osteopetrozą są podatni na problemy z gojeniem i zakażeniem szczęk po zabiegach stomatologicznych.15,16
Teoria przeciwnaczyniowa opiera się na znanym działaniu antyangiogennym bisfosfonianów, które udokumentowano zarówno in vitro, jak i in vivo.17,18 Przeciwko tej teorii przemawia fakt, że silniejsze leki antyangiogenne nie powodują osteonekrozy szczęk4 oraz obecność prawidłowej liczby naczyń krwionośnych w wycinkach histologicznych osteonekrozy związanej z bisfosfonianami.13
Prawo Wolfa19 mówi, że przebudowa kości zachodzi wtórnie do działających na nią sił. Ponieważ w żuchwie i szczęce działają silne siły zgryzowe przenoszone przez zęby i więzadła przyzębia, dochodzi do dużego obrotu kostnego, co predysponuje szczęki do pewnych schorzeń. „Szczęka fosforowa „13,20 to schorzenie historycznie opisane u pracowników fabryki zapałek w połowie XIX wieku, którzy byli narażeni na działanie aktywnego metabolicznie fosforu białego. Skutkowało to bolesnym i zniekształcającym stanem szczęk, z nakładającą się infekcją prowadzącą do 20% śmiertelności w epoce przedantybiotykowej.21 Uważa się, że gromadzenie się fosforu w szczękach w tym stanie było związane z wysokim obrotem kostnym. Podobnie, ponieważ bisfosfoniany hamują osteoklasty, zmniejszają przebudowę kości i predysponują ją do nagromadzenia mikrouszkodzeń,22 przy czym szczęki są szczególnie podatne ze względu na duży obrót kostny. Za tą teorią przemawia fakt, że opisano tylko 1 przypadek osteonekrozy związanej z bisfosfonianami poza jamą ustną.23
Najczęściej spotykanym znaleziskiem radiograficznym w naszej serii było stwardnienie kostne, które było obecne w różnym stopniu u wszystkich 15 pacjentów. Normalny wygląd radiograficzny wyrostka zębodołowego to ostro zarysowana, cienka, promienista linia, która jest ciągła z lamina dura wokół korzenia zęba, również cienka, dobrze zarysowana linia. Od 1 do 2-milimetrowe zagłębienie między korzeniem zęba a lamina dura odpowiada przestrzeni dla więzadła przyzębia.24 W naszej serii przypadków u osób z łagodnym zapaleniem występowało stwardnienie brzegu wyrostka zębodołowego i pogrubienie lamina dura. Zmiany te były często rozproszone, a nie zlokalizowane w obszarze zajęcia klinicznego. Bardziej zaawansowane przypadki charakteryzowały się większym stopniem sklerotyzacji kostnej, która może być osłabiona i przypominać osteopetrozę oraz może powodować zwężenie kanału żuchwy. W przypadkach z sekwencyjnymi badaniami obrazowymi zmiany sklerotyczne miały często charakter postępujący. Uogólniony charakter zmian sklerotycznych w szczękach w osteonekrozie związanej z bisfosfonianami pomaga odróżnić tę jednostkę od stwardnienia reaktywnego, które ma tendencję do lokalizowania się wokół ognisk zapalnych.
Najrzadziej spotykane w naszej serii wyniki badań, takie jak osteoliza, obrzęk tkanek miękkich, tworzenie nowej kości okostnej, lucencje okołowierzchołkowe, przetoka oroantralna i sekwestry, prawdopodobnie odpowiadają obecności infekcji. W naszej serii 7 z 8 pacjentów, u których przeprowadzono ocenę histopatologiczną choroby, miało zmiany o charakterze osteomyelitis. Chociaż histopatologia tych pacjentów wykazuje zapalenie kości, należy zauważyć, że jama ustna oferuje unikalne środowisko mikrobiologiczne, w którym odsłonięta kość jest natychmiast zanieczyszczona florą jamy ustnej. Tak więc kolonie bakterii, jak również nacieki zapalne, są wszechobecne w martwiczej kości jamy ustnej, tak że rozróżnienie między osteonekrozą a zapaleniem kości może być utrudnione przez tę osobliwość. Nasze wyniki sugerują, że wygląd radiograficzny osteonekrozy związanej z bisfosfonianami jest częściowo zdeterminowany przez obecność nakładającej się infekcji. Może się to okazać przydatną formą klasyfikacji radiologicznej i koreluje z systemem stagingu zaproponowanym przez Ruggiero.25 Według naszej wiedzy, w literaturze niewiele jest publikacji dotyczących wyników badań obrazowych w osteonekrozie związanej z bisfosfonianami. Większość autorów opisuje lityczne zmiany destrukcyjne, sekwestry i obrzęk tkanek miękkich,3,7,26 chociaż Marx i wsp.4 określają tę jednostkę jako „osteopetrozę związaną z bisfosfonianami”, odnosząc się do zmian sklerotycznych w szczękach.
Radiologiczna diagnostyka różnicowa osteonekrozy związanej z bisfosfonianami obejmuje przewlekłe stwardniające zapalenie kości szczęk,27,28 osteoradionekrozę, przerzuty i chorobę Pageta. Przewlekłe stwardniające zapalenie kości żuchwy charakteryzuje się radiologicznymi cechami nowej kości okostnej, sklerotyzacją, rozrostem kostnym i sekwestrem28 (ryc. 8). Osteoradionecrosis występuje po radioterapii jamy ustnej i objawia się radiologicznie słabo zaznaczoną destrukcją żuchwy29 (ryc. 9). Przerzuty do szczęk są rzadkie i najczęściej występują w tylnym biegunie żuchwy. Najczęściej są to zmiany lityczne,30 wyjątkiem są przerzuty raka prostaty i piersi, które mogą mieć charakter sklerotyczny (ryc. 10). Choroba Pageta objawia się zwykle rozrostem kostnym i zgrubieniem trabekuli.
Koronowa TK u 7-letniej dziewczynki ze stwardniającym zapaleniem kości wykazuje stwardnienie kostne, remodeling, nową kość okostnową (grot strzałki) i obrzęk tkanek miękkich (strzałka).
Ortopantomogram demonstruje mieszaną sklerotyczną i lityczną destrukcję oraz patologiczne złamanie lewego trzonu żuchwy (strzałka) wtórne do osteonekrozy popromiennej.
Aksjalna TK wykazuje mieszane lityczne i sklerotyczne (strzałka) przerzuty w żuchwie i kręgosłupie szyjnym wtórne do raka piersi. Należy zwrócić uwagę na ścieńczenie kory związane ze zmianami litycznymi.
Głównym ograniczeniem naszego badania jest mała liczba pacjentów. Większa liczba pacjentów jest wymagana przed dokonaniem uogólnień dotyczących typowych wyników radiologicznych w osteonekrozie związanej z bisfosfonianami. Kolejnym ograniczeniem w naszym badaniu jest zmienność badań obrazowych u poszczególnych pacjentów, co utrudnia analizę częstości ich występowania. Tomografia komputerowa jest bardziej czułą techniką obrazowania w porównaniu z radiografią panoramiczną; w związku z tym wyniki takie jak obrzęk tkanek miękkich, nowa kość okostnowa i sekwestr są łatwiejsze do wykrycia w tomografii komputerowej i mogą nie być widoczne w ortopantomografii. Wreszcie, ponieważ dane kliniczne uzyskano z przeglądu kart, niektóre szczegóły, takie jak czas leczenia bisfosfonianami, nie były dostępne.
.