Aparna Schweitzer a, Manas K Akmatov a & Gérard Krause a

a. Helmholtz Centre for Infection Research (HZI), Inhoffenstraße 7, Brunswick 38124, Germany.

Correspondence to Aparna Schweitzer (email: ).

(Submitted: 09 June 2016 – Revised version received: 25 października 2016 – Zaakceptowano: 28 listopada 2016 – Opublikowano online: 26 stycznia 2017.)

Bulletin of the World Health Organization 2017;95:199-209G. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.16.178822

Wprowadzenie

Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) nadal w znacznym stopniu przyczynia się do globalnego obciążenia chorobami.1,2. Ryzyko rozwoju przewlekłego HBV jest odwrotnie związane z wiekiem w momencie nabycia zakażenia.3,4 Immunizacja jest najskuteczniejszym środkiem zapobiegającym transmisji HBV.5,6 W 2014 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) potwierdziła potrzebę, aby szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B stały się integralną częścią krajowych schematów immunizacji.7 WHO zaleca podanie dawki porodowej w ciągu 24 godzin od urodzenia w celu zapobiegania okołoporodowej i wczesnej horyzontalnej transmisji HBV.8 Po dawce porodowej powinny nastąpić 2 lub 3 dawki monowalentnej lub wielowartościowej szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.8

Szacunkowe dane dotyczące zasięgu szczepień, pochodzące z WHO i Funduszu Narodów Zjednoczonych na rzecz Dzieci (UNICEF), ujmują odsetek zaszczepionych dzieci w określonych grupach wiekowych. Te dane szacunkowe dają jednak niewielki wgląd w to, w jakim stopniu szczepienia są podawane w terminie i zwykle zaniżają podatność populacji na zakażenie HBV.9-11 W praktyce częściej szczepionki są podawane późno niż wcześnie.12,13 Gdy szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B jest opóźnione, dzieci nie otrzymują odpowiedniej ochrony w okresie, gdy są najbardziej podatne na zakażenie. Ponadto, poprzez wydłużenie okresu podatności na zakażenie,8 późne szczepienia zwiększają ryzyko zakażenia HBV14 , a tym samym ryzyko przewlekłości. Co więcej, opóźnienie podania jednej dawki może prowadzić do opóźnień w podawaniu kolejnych dawek,15 wydłużając w ten sposób okres ryzyka. Ma to istotne implikacje w krajach o dużej endemiczności zakażeń HBV. W takiej sytuacji szczepienia uzupełniające starszych dzieci mają stosunkowo niewielki wpływ, ponieważ mogą one być już zakażone w momencie zgłaszania się na szczepienie.8

Istnieje wiele możliwości włączenia szczepionek przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B do narodowych programów szczepień ochronnych, a wybór schematu szczepienia zależy przede wszystkim od uwarunkowań programowych.8 Z punktu widzenia polityki, aby ocenić wpływ istniejących schematów szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i typów szczepionek na terminy szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, potrzebne są dane z dużej liczby krajów. Dotychczasowe analizy szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B miały ograniczony zakres16-18 i nie uwzględniały tego aspektu. Badania demograficzne i zdrowotne (DHS) dostarczają danych o szczepieniach dzieci na podstawie kart szczepień i wywiadów z matkami. Dane zebrane za pomocą DHS są reprezentatywne dla całego kraju i uważa się je za najlepsze dostępne dane dotyczące zasięgu szczepień.19 Oszacowaliśmy zasięg i czas szczepień oraz zbadaliśmy wpływ schematów szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i typów szczepionek na czas szczepień w krajach, dla których dane DHS były publicznie dostępne.

Metody

Projekt badania

Pełne szczegóły dotyczące metod DHS przedstawiono w innym miejscu.20,21 Dane DHS dotyczące szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B były dostępne dla 54 krajów. Dla każdego kraju wykorzystaliśmy najnowsze badanie dostępne do końca 2015 roku. Siedem badań zostało wykluczonych z powodu niekompletnych danych lub niestandardowego zapisu dat. W związku z tym uwzględniliśmy 47 krajów z latami badań w zakresie od 2005 do 2014 roku. Pogrupowaliśmy kraje na podstawie ich schematu szczepień i typu stosowanej szczepionki (monowalentnej lub skojarzonej) (tab. 1, dostępna na stronie http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). W krajach, które zmieniły swoje schematy przed badaniem DHS, ograniczyliśmy nasze analizy do bardziej ustalonego schematu szczepień.

• Tabela 1. Charakterystyka kontekstu i dobór próby dla 47 badanych krajów o niskich i średnich dochodach, według krajowego schematu szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B
  html, 30kb

Zidentyfikowaliśmy i przeanalizowaliśmy poszczególne dawki szczepionki zgodnie z krajowym schematem szczepień w danym kraju. Do oceny pokrycia szczepieniami wykorzystano tylko udokumentowane szczepienia (z zaznaczonymi konkretnymi datami lub bez nich) dla każdej dawki szczepionki. Szczepienia uznawano za pełne, jeśli dziecko było w pełni uodpornione na trzy lub cztery dawki szczepionki zgodnie z krajowym schematem szczepień. Objęcie szczepieniami zostało skategoryzowane jako niepełne, jeśli którakolwiek z zalecanych dawek została zapisana jako 0 (nie podano), w tym gdy brakowało danych na temat innych dawek.8 Wykluczyliśmy dzieci młodsze niż 12 miesięcy, aby uniknąć wady obserwacji cenzurowanych. Mianownikiem dla zasięgu była próba DHS dzieci, które przeżyły urodzone w ciągu ostatnich 5 lat przed badaniem (lub czasami 3 lat, w zależności od interwału DHS). W celu wyeliminowania potencjalnych błędów wynikających z pamięci matki,24,25 oszacowaliśmy surowe pokrycie szczepieniami i kompletność szczepień (z karty szczepień plus pamięć matki).

Aby ocenić czas szczepienia, porównaliśmy zarejestrowane daty szczepień każdego dziecka z datami zalecanymi w krajowym kalendarzu szczepień. Wiek w momencie szczepienia określono przez odjęcie daty urodzenia dziecka od ważnych dat szczepienia. Szczepienia zakwalifikowano jako terminowe, jeśli podano je w ciągu 4 tygodni od osiągnięcia zalecanego wieku, lub opóźnione, jeśli podano je ponad 4 tygodnie po osiągnięciu zalecanego wieku. Obliczono odsetek dzieci, które otrzymały opóźnione lub terminowe szczepienia. W mianowniku do obliczeń terminowości znalazły się dzieci zaszczepione wcześnie, tj. przed osiągnięciem zalecanego wieku. W krajowych schematach szczepień często nie określono, kiedy należy podać szczepionkę w dawce urodzeniowej.26 Zdefiniowaliśmy zatem terminową dawkę urodzeniową jako podaną w ciągu 7 dni po porodzie, opierając się na dowodach dotyczących skutecznego zapobiegania okołoporodowej transmisji WZW typu B.27 Obliczono również szacunkowe dane na podstawie zaleceń WHO dotyczących podania szczepionki przeciwko WZW typu B w ciągu 24 godzin po urodzeniu.8

Analiza statystyczna

Wszystkie analizy przeprowadziliśmy za pomocą funkcji ankietowych oprogramowania statystycznego Stata, wersja 14 (Stata Corp., College Station, Stany Zjednoczone Ameryki), stosując poziom istotności ≤ 0,05.

Wzięliśmy pod uwagę złożony projekt badania DHS i użyliśmy wag prób podanych w dostępnych zestawach danych. Wykorzystując korelacje rang Spearmana, przeanalizowaliśmy związek między terminem szczepienia a pokryciem trzeciej dawki szczepionki w różnych krajach.

Następnie zastosowaliśmy binarne modele regresji logistycznej z wieloma zmiennymi, aby obliczyć skorygowane ilorazy szans (aOR) i 95% przedziały ufności (CI) w celu zbadania wpływu schematu szczepienia i typu szczepionki na termin szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Szczepienia podzielono na opóźnione i terminowe. Skonstruowano modele zbiorcze dla dwóch wyników: opóźnienie pierwszej dawki i opóźnienie trzeciej dawki. Głównymi zmiennymi niezależnymi były zalecany tydzień schematu szczepienia i typ szczepionki (monowalentna lub skojarzona). Skategoryzowaliśmy zgłoszone schematy szczepień w następujący sposób: rozpoczynające się po urodzeniu, tj. ≤ 1 tydzień życia (kategoria referencyjna), odpowiednio 4, 6, 9 i 13 tygodni. Do modelu włączono zmienne wybrane ze względu na ich możliwy lub wykazany związek ze szczepieniami.16,28 W dodatkowym modelu zbiorczym oceniono wpływ czasu podania pierwszej dawki na czas podania trzeciej dawki. Zmienną zależną był czas podania trzeciej dawki, a główną zmienną niezależną był czas podania pierwszej dawki.

Wyniki

Analizowano dane dotyczące 211 643 dzieci w wieku 12-60 miesięcy, które miały ważne zapisy daty urodzenia i daty wywiadu z matką. Mediana roku badania wyniosła 2012 (zakres międzykwartylowy, IQR: 2010 do 2013). Zgłoszone daty szczepień były prawie wszystkie kompletne i ważne. Ogółem karty szczepień były dostępne dla 123 679 (liczba ważona) dzieci w wieku 12-60 miesięcy.

W czasie przeprowadzania badań w 24 krajach stosowano standardowy schemat trzydawkowy szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (dawki w 6, 10 i 14 tygodniu), w czterech krajach szczepiono w 9, 17 i 26 tygodniu, a w pozostałych krajach stosowano inne schematy trzydawkowe, z których niektóre obejmowały dodatkową dawkę po urodzeniu, czyli łącznie cztery dawki (tab. 1). Trzynaście krajów zgłosiło podanie dawki szczepionki po urodzeniu; osiem uwzględniło dawkę po urodzeniu w schemacie trzydawkowym, a pięć stosowało schemat czterodawkowy. W 29 krajach stosowano szczepionkę skojarzoną, najczęściej pięciowalentną, a w 18 – monowalentną.

Na rycinie 1 przedstawiono zbiorczy rozkład wieku w momencie szczepienia 108 626 (pierwsza dawka) i 101 542 (trzecia dawka) dzieci w wieku 12-60 miesięcy w momencie przeprowadzania wywiadu z matką, korzystając wyłącznie z danych zawartych w kartach szczepień. Zarówno w przypadku pierwszej, jak i trzeciej dawki szczytowe liczby dzieci zaszczepionych w zalecanym wieku docelowym, a następnie ogony w prawo, wskazujące na opóźnienia w szczepieniach. Różne wartości szczytowe w rozkładach pierwszej i trzeciej dawki odzwierciedlają zróżnicowane schematy szczepień i zalecany wiek dla tych dawek w 47 krajach.

Rys. 1. Wiek w momencie podania pierwszej i trzeciej dawki szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B dla wszystkich schematów szczepień dzieci w wieku 12-60 miesięcy we wszystkich 47 krajach

Wskazówki: Dane pobrano z najnowszego badania demograficznego i zdrowotnego w każdym kraju (zakres lat badania: 2005-2014). Daty szczepień oparto wyłącznie na datach z kart szczepień. Całkowita liczba dzieci (liczby ważone) wynosiła 108 626 (pierwsza dawka) i 101 542 (trzecia dawka).

Pokrycie dawką urodzeniową wahało się od 26% do 99% dzieci we wszystkich 13 krajach stosujących tę dawkę. Odsetek dzieci, które otrzymały szczepionkę w terminie, wahał się od 23% do 94% w poszczególnych krajach (ryc. 2). Odsetek terminowych szczepień był mniejszy, gdy dawkę urodzeniową zdefiniowano jako podaną w ciągu 24 godzin, a nie w ciągu 7 dni od urodzenia.

Ryc. 2. Pokrycie i czas podania dawki przypominającej szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B dzieciom w wieku 12-60 miesięcy w 13 krajach, w których obowiązują krajowe schematy szczepień uwzględniające podanie dawki szczepionki po urodzeniu

Wskazówki: Dane zostały pobrane z najnowszego badania demograficznego i zdrowotnego w każdym kraju (zakres lat badania: 2005-2014).
Wskazówki: Pokrycie to odsetek dzieci otrzymujących dawkę szczepionki w dniu urodzenia na podstawie danych z kart szczepień (odnotowane daty szczepień lub szczepienia oznaczone bez daty podania). Czas podania szczepionki to odsetek dzieci, które otrzymały dawkę szczepionki po urodzeniu, na podstawie dwóch punktów odcięcia: w ciągu 7 dni od urodzenia i w ciągu 24 godzin od urodzenia. Mianowniki w tabeli 2 i tabeli 5 dla krajów, w których stosuje się schemat trzydawkowy i szczepionkę podawaną przy urodzeniu. Mianowniki dla krajów, w których stosuje się szczepionkę w schemacie czterodawkowym, odpowiednio dla zasięgu i czasu podawania, były następujące: Kambodża: 2604, 2009; Kolumbia: 9344, 6860; Republika Dominikańska: 2553, 1372; Peru: 5209, 5165; Sierra Leone: 2560, 943. Daty szczepień oparto na obserwacjach z dostępnymi datami szczepień zapisanymi na kartach szczepień.

Zakres szczepień

Pokrycie dla wszystkich dawek oraz dla pełnego pokrycia różniło się znacznie, nawet w krajach stosujących ten sam schemat szczepień i typ szczepionki (Tabela 2, dostępna na stronie http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). Na przykład, całkowite pokrycie w krajach stosujących schemat 6-, 10- i 14-tygodniowy wynosiło od 13% w Mali do 93% w Suazi. Ogólnie rzecz biorąc, niezależnie od schematu szczepienia i rodzaju szczepionki, odnotowano spadek pokrycia szczepieniami, zwłaszcza w przypadku trzeciej dawki w porównaniu z pierwszą. Było to szczególnie wyraźne w niektórych krajach, takich jak Azerbejdżan (gdzie pokrycie spadło z 69% do 48%) i Wybrzeże Kości Słoniowej (z 74% do 58%).

• Tabela 2. Pokrycie dawek szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B dla dzieci w wieku 12-60 miesięcy w 47 krajach o niskim i średnim dochodzie na podstawie kart szczepień, według krajowego schematu szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B
  html, 39kb

Opóźnienia w szczepieniach

Zaobserwowaliśmy znaczne zróżnicowanie opóźnień w otrzymaniu pierwszej i trzeciej dawki w krajach mających ten sam schemat szczepień i typ szczepionki (Tabela 3). Odnotowano spadek liczby terminowych szczepień między pierwszą a trzecią dawką, niezależnie od schematu szczepień i rodzaju szczepionki.

• Tabela 3. Opóźnienia czasowe w otrzymaniu dawek szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B dla dzieci w wieku 12-60 miesięcy w 47 krajach, według krajowego schematu szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B
  html, 23kb

W przypadku 47 krajów ogółem mediana opóźnień dla pierwszej dawki szczepionki wynosiła 1,0 tygodnia, a 75. percentyl – 3,6 tygodnia, tj. w 25% krajów mediana opóźnienia wynosiła ponad 3,6 tygodnia. W przypadku trzeciej dawki opóźnienia były ponad dwukrotnie większe (tab. 4). Rozkład wieku w momencie szczepienia w poszczególnych krajach miał długie ogony, a opóźnienia na 90. percentylu były co najmniej dwukrotnie dłuższe niż na 75. percentylu (tab. 5, dostępna na stronie http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). Ogólnie rzecz biorąc, kraje regionu afrykańskiego WHO charakteryzowały się mniejszą liczbą szczepień i gorszym czasem ich wykonania w porównaniu z krajami obu Ameryk i Europy. Opóźnienia odnotowywano nawet w krajach o dużym pokryciu, takich jak Bangladesz i Burkina Faso. Stwierdzono słabą dodatnią korelację (Spearman rho = 0,28; P = 0,05) między terminem szczepienia a zasięgiem. Na rycinie 3 przedstawiono czas przyjęcia trzeciej dawki szczepionki i odpowiadające jej pokrycie dla każdego z 47 krajów, wykorzystując dane z kart szczepień.

• Tabela 4. Opóźnienia czasowe w otrzymaniu dawek szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B dla dzieci w wieku 12-60 miesięcy w 47 krajach
  html, 3kb
• Tabela 5. Opóźnienia czasowe, w percentylach, w otrzymaniu dawek szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B dla dzieci w wieku 12-60 miesięcy w 47 krajach, według krajowego schematu szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B
  html, 39kb

Rys. 3. Wykres rozrzutu specyficznego dla danego kraju pokrycia i terminu podania trzeciej dawki szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B dzieciom w wieku 12-60 miesięcy w 47 krajach

W tabeli 6 (dostępnej na stronie http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822) przedstawiono statystyki opisowe zbiorczej ważonej próby wykorzystanej w modelach regresji. Tabela 7 przedstawia połączone modele regresji wielozmiennej dla opóźnień w podawaniu pierwszej i trzeciej dawki. Po skorygowaniu współczynników zmienności opóźnienie podania pierwszej dawki w przypadku schematów szczepienia rozpoczynających się w 6. tygodniu życia (aOR: 0,81; 95% CI: 0,75 do 0,88) i w 9. tygodniu życia (aOR: 0,50; 95% CI: 0,46 do 0,53) było mniejsze niż w przypadku schematów szczepienia z dawką porodową. W przypadku schematów szczepień rozpoczynających się w 4 tygodniu życia i w 13 tygodniu życia prawdopodobieństwo opóźnienia było większe. W przypadku szczepionek skojarzonych prawdopodobieństwo opóźnienia podania pierwszej dawki było mniejsze niż w przypadku szczepionek monowalentnych (aOR: 0,76; 95% CI: 0,71 do 0,81). W oddzielnym modelu zbiorczym, kontrolując czas otrzymania pierwszej dawki, zaobserwowano większe prawdopodobieństwo opóźnienia trzeciej dawki, jeśli pierwsza dawka była opóźniona niż jeśli była na czas (aOR: 22,89; 95% CI: 20,99 do 24,97).

• Tabela 6. Charakterystyka opisowa dzieci w wieku 12-60 miesięcy włączonych do badania dotyczącego związku między schematami szczepień (typ szczepionki) a terminem szczepienia przeciwko WZW typu B w 47 krajach
  html, 6kb
• Tabela 7. Multivariable pooled regression analysis for the association between vaccination schedule and vaccine type on hepatitis B vaccination timing among children aged 12-60 months in 47 countries
  html, 7kb

Discussion

Nasza analiza danych ankietowych z 47 krajów o niskim i średnim dochodzie, zamieszkiwanych przez około 1,2 miliarda ludzi,29 wykazała duże zróżnicowanie pod względem pokrycia szczepieniami przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i czasu ich wykonywania w poszczególnych krajach. Wyniki te podkreślają różnice w realizacji szczepień oraz w przestrzeganiu krajowych schematów szczepień. Może to odzwierciedlać różnice w barierach utrudniających szczepienia, nierówności w świadczeniu opieki zdrowotnej i dostępie do niej, ponieważ kraje o średnio-wysokich dochodach wykazywały tendencję do lepszego pokrycia szczepieniami i lepszego czasu ich wykonania niż kraje o średnio-niskich dochodach. Większość krajów miała dość wysoki stopień pokrycia (> 80%), w szczególności w przypadku pierwszej dawki, i dostarczała szczepionki na czas. Chociaż wyniki te są zachęcające, w większości krajów zasięg zmniejszał się, a opóźnienia zwiększały się wraz z kolejnymi dawkami, niezależnie od specyficznego schematu szczepień obowiązującego w danym kraju. Co istotne, zasięg szczepień był niski (50%)>

Pomimo zaleceń WHO dotyczących szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B w ciągu 24 godzin,8 tylko 13 krajów objętych naszą analizą zgłosiło stosowanie dawki porodowej, przy czym występowały duże różnice w zasięgu i czasie jej podania. Ze względu na istniejące ograniczenia społeczno-kulturowe, finansowe, infrastrukturalne i logistyczne dotyczące podawania szczepionki wiele krajów nie wymaga bezwzględnego podania dawki przypominającej w ciągu 24 godzin od urodzenia.26,30 Dużym wyzwaniem, szczególnie w krajach o wysokiej endemiczności, ubogich w zasoby, z dużym odsetkiem porodów domowych, jest zapewnienie terminowego podania dawki przypominającej każdemu dziecku, niezależnie od miejsca urodzenia.30,31

Większość krajów, w których koncentruje się epidemia HBV, przyjęła trzydawkową szczepionkę skojarzoną podawaną w 6, 10 i 14 tygodniu życia.30 Nasza analiza wykazała, że opóźnienia w szczepieniach były mniejsze w przypadku schematów rozpoczynających się w 6 lub 9 tygodniu życia w porównaniu z tymi, które rozpoczynały się w 1 tygodniu życia lub wcześniej, oraz w przypadku szczepionek skojarzonych w porównaniu ze szczepionkami monowalentnymi. Może to wynikać z lepszego przestrzegania zaleceń przez osoby przyjmujące szczepionki ze względu na mniejszą liczbę wstrzyknięć i mniejszą liczbę wizyt w placówkach opieki zdrowotnej.32 Mimo to podawanie szczepionek skojarzonych w 6 lub 9 tygodniu życia, choć opłacalne i proste, nie zapobiega wertykalnemu i wczesnemu horyzontalnemu przenoszeniu zakażenia.30

Sugerowano, że ze względu na przeważnie poziome drogi szerzenia się HBV w Afryce, korzyści z wprowadzenia dawki przypominającej nie uzasadniają koniecznych inwestycji finansowych, ludzkich i infrastrukturalnych.33 Opiera się to na założeniu, że transmisja okołoporodowa nie jest głównym czynnikiem szerzenia się HBV ze względu na mniejszą częstość występowania eantygenów wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) u ciężarnych kobiet w Afryce. Badania sugerują jednak, że nawet 38% ciężarnych Afrykanek z przewlekłym zakażeniem HBV ma dodatni wynik oznaczenia HBeAg, co wiąże się z dużym ryzykiem przeniesienia zakażenia na niemowlę.34-36 Dane dotyczące epidemiologii HBV, a zwłaszcza dróg zakażenia,30 a także korzyści wynikających ze szczepienia dawką porodową są w Afryce skąpe.37 Mimo to naszym zdaniem korzyści wynikające z podania dawki porodowej w warunkach afrykańskich zasługują na rozważenie ze względu na duże obciążenie zakażeniem HBV2 oraz znane duże ryzyko zakażenia i przewlekłości związane z zakażeniami okołoporodowymi i wczesnymi zakażeniami horyzontalnymi. Z punktu widzenia polityki ważne jest zbadanie aktualnych sposobów przenoszenia HBV na poziomie krajowym w połączeniu z istniejącymi schematami szczepień, tak aby zalecenia można było dostosować do istniejących schematów przenoszenia choroby.

Stwierdziliśmy mniejszą zgodność z krajowymi harmonogramami dla drugiej i trzeciej dawki szczepionki oraz słabą korelację czasu z pokryciem. Oznacza to, że nawet w krajach o stosunkowo dużym pokryciu dzieci, które uzyskały pełne szczepienie, mogą przez znaczny okres czasu nie mieć żadnej ochrony lub mieć ją niepełną. Jest to szczególnie niepokojące w krajach o dużym obciążeniu zakażeniami.3

Nasza analiza wskazuje również, że opóźnienie podania trzeciej dawki szczepionki jest bardziej prawdopodobne wśród osób, które otrzymały opóźnioną pierwszą dawkę. Sugeruje to, że nadanie priorytetu terminowym pierwszym szczepieniom mogłoby skutkować terminowym otrzymaniem kolejnych dawek38 i zapobiec opóźnieniom, które wymagałyby stosowania schematów uzupełniających. Biorąc pod uwagę istniejące wyzwania związane z zapewnieniem szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B w warunkach ograniczonych zasobów, schematy uzupełniające mogą zmniejszyć prawdopodobieństwo terminowego zakończenia serii szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.38,39 Podkreśla to potrzebę włączenia do programów szczepień monitorowania czasu podania szczepionki, oprócz pokrycia.

Przerwanie dróg szerzenia się HBV wymaga zastosowania kompleksowych strategii zapobiegania przenoszeniu zakażenia z matki na dziecko oraz zapewnienia odpowiedniej i terminowej immunoprofilaktyki u noworodków40 i niemowląt.41,42 W odległych, ograniczonych pod względem zasobów środowiskach, integracja podawania szczepionek ze wspomaganymi porodami domowymi i stosowanie strategii poza łańcuchem szczepień mogą być możliwymi rozwiązaniami w celu poprawy terminowości szczepień.43-45 Ponadto modele matematyczne, skalibrowane do epidemiologii HBV specyficznej dla danego kraju, mogą być przydatne do ilościowego określenia obciążenia zakażeniami, które można przypisać opóźnionym szczepieniom. W tym kontekście można by opracować modele pozwalające ocenić liczbę zakażeń i zgonów, których uniknięto dzięki priorytetowemu traktowaniu terminowych szczepień z wykorzystaniem alternatywnych schematów szczepień i różnych strategii informacyjnych.

Ograniczenia

Główne ograniczenie tej analizy jest związane z dostępnymi danymi z DHS. Lata badań różniły się znacznie w poszczególnych krajach, dlatego przy interpretacji porównań międzynarodowych należy zachować ostrożność.20 Większość badań przeprowadzono stosunkowo niedawno – mediana roku badania to 2012 – i zapewniają one użyteczny wgląd w jakość (czas) i ilość (zasięg) bieżących programów szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Jednak niektóre starsze badania, jak np. Jednak niektóre ze starszych badań, zwłaszcza w Republice Mołdawii i Suazi, mogą nie odzwierciedlać obecnej sytuacji.

Rozkład wieku w momencie szczepienia jest tylko przybliżonym wskaźnikiem kwestii czasu, ponieważ udział każdego kraju został określony przez wielkość jego próby badawczej, która różniła się w poszczególnych krajach i nie odzwierciedlała rzeczywistych wielkości populacji.

Nasze szacunki zasięgu różnią się do pewnego stopnia od dostępnych szacunków46 ze względu na niektóre aspekty naszej metody: wykorzystanie danych z badań DHS, uwzględnione grupy wiekowe i poleganie na udokumentowanych szczepieniach. Dla większości krajów niedostępne były prospektywne dane z wielu badań. Nie mogliśmy zatem ocenić zmian czasowych w zakresie szczepień oraz wpływu zmian w schematach szczepień lub rodzajach szczepionek na badane wyniki. Ponadto niektóre schematy szczepień uwzględnione w analizie stosowano tylko w niewielkiej liczbie krajów, co utrudniało wyciągnięcie wniosków na temat wpływu poszczególnych schematów. Ograniczyliśmy naszą analizę do ustalonych schematów szczepień. Może to prowadzić do niedoszacowania lub przeszacowania wyników w zależności od przyjmowania nowszych szczepionek i schematów przez poszczególne kraje. Wykluczyliśmy z analizy szczepienia nieudokumentowane, a zatem zasięg i opóźnienia mogą być niedoszacowane, ponieważ nie uwzględniono szczepień nieudokumentowanych, w tym zgubionych lub pomylonych kart szczepień.19 W około 30% obserwacji informacje o szczepieniach oparto wyłącznie na pamięci matki, przy czym w niektórych krajach (takich jak Demokratyczna Republika Konga i Nigeria) odsetek ten był wyższy. Jednak nie wykryto żadnych znaczących różnic w pokryciu dla większości krajów, gdy uwzględniliśmy raporty matek (dane są dostępne u odpowiedniego autora).

Wadą badań przekrojowych jest potencjalna tendencja do przetrwania. W naszej analizie nie uwzględniono dzieci zmarłych, ponieważ w uwzględnionych ankietach nie rejestrowano danych dotyczących szczepień dla tej podgrupy. Mogliśmy nieznacznie przeszacować wyniki szczepień, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby zmarłe dzieci miały lepsze parametry szczepień niż dzieci, które przeżyły.47 Przekrojowy charakter danych uniemożliwił nam również wyciąganie wniosków przyczynowych. Ponadto jest prawdopodobne, że istniały szczątkowe czynniki zakłócające, które nie zostały skorygowane w naszych modelach. Aby umożliwić bardziej dogłębne analizy, przyszłe badania muszą zawierać wystarczająco szczegółowe pytania dotyczące barier w szczepieniach, np. dostępności szczepionek w systemie opieki zdrowotnej, oraz praktyk szczepień rodziców i świadczeniodawców.

Wreszcie, badane kraje nie były losowo wybrane. Z tego powodu zewnętrzna wiarygodność wyników dla innych krajów o niskich i średnich dochodach może być ograniczona, szczególnie dla tych, w których stosuje się inne schematy szczepień niż w obecnej analizie. Dostępne dane pochodziły głównie z krajów Regionów WHO Afryki, Europy i obu Ameryk, z ograniczonymi danymi z Regionów Wschodniego Morza Śródziemnego, Azji Południowo-Wschodniej i Zachodniego Pacyfiku.

Wnioski

Znaczne nierówności w realizacji i przestrzeganiu krajowych schematów szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B podkreślają ciągłą potrzebę wzmacniania systemów szczepień ochronnych. Strategie, które koncentrują się na terminowym rozpoczynaniu szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, mogą prowadzić do terminowego otrzymywania kolejnych dawek, a tym samym poprawić ogólny zasięg szczepień. Nasze ustalenia wskazują, że czas powinien być włączony jako wskaźnik wydajności rutynowych usług szczepień ochronnych, jako uzupełnienie oceny zasięgu.

Podziękowania

Uznajemy zgodę na analizę i publikację danych z DHS. Dziękujemy Tomowi Pullumowi (DHS), Trevorowi Croftowi (DHS), Frankowi Klawonnowi (Helmholtz Centre for Infection Research, Brunswick), Colinowi Sandersonowi (London School of Hygiene & Tropical Medicine) i Rafałowi Mikołajczykowi (Helmholtz Centre for Infection Research, Brunswick).

Funding:

Ten projekt był finansowany z funduszy wewnątrzszkolnych.

Competing interests:

None declared.

• Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, Fitzmaurice C, Vos T, Abubakar I, et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2016 Sep 10;388(10049):1081-8. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30579-7 pmid: 27394647
• Schweitzer A, Horn J, Mikolajczyk RT, Krause G, Ott JJ. Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection: a systematic review of data published between 1965 and 2013. Lancet. 2015 Oct 17;386(10003):1546-55. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)61412-X pmid: 26231459
• Edmunds WJ, Medley GF, Nokes DJ, Hall AJ, Whittle HC. The influence of age on the development of the hepatitis B carrier state. Proc Biol Sci. 1993 Aug 23;253(1337):197-201. http://dx.doi.org/10.1098/rspb.1993.0102 pmid: 8397416
• Hyams KC. Risks of chronicity following acute hepatitis B virus infection: a review. Clin Infect Dis. 1995 Apr;20(4):992-1000. http://dx.doi.org/10.1093/clinids/20.4.992 pmid: 7795104
• Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud C. Hepatitis B immunisation for newborn infants of hepatitis B surface antigen-positive mothers. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19; (2):CD004790. pmid: 16625613
• Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS, et al.; Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. N Engl J Med. 1997 Jun 26;336(26):1855-9. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199706263362602 pmid: 9197213
• Rezolucja WHA67.6. Zapalenie wątroby. In: Sixty-seventh World Health Assembly, Geneva, 19-24 May 2014, Agenda item 12.3. Genewa: Światowa Organizacja Zdrowia; 2014. Dostępne z: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/wha67/a67_r6-en.pdf?ua=1 .
• Hepatitis B vaccines. Wkly Epidemiol Rec. 2009 Oct 01;84(40):405-19. pmid: 19817017
• Global routine vaccination coverage, 2011. Wkly Epidemiol Rec. 2012 Nov 2;87(44):432-5. pmid: 23139950
• Burton A, Monasch R, Lautenbach B, Gacic-Dobo M, Neill M, Karimov R, et al. WHO and UNICEF estimates of national infant immunization coverage: methods and processes. Bull World Health Organ. 2009 Jul;87(7):535-41. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.08.053819 pmid: 19649368
• Luman ET, Barker LE, Shaw KM, McCauley MM, Buehler JW, Pickering LK. Timeliness of childhood vaccinations in the United States: days undervaccinated and number of vaccines delayed. JAMA. 2005 Mar 09;293(10):1204-11. http://dx.doi.org/10.1001/jama.293.10.1204 pmid: 15755943
• Mulholland K, Hilton S, Adegbola R, Usen S, Oparaugo A, Omosigho C, et al. Randomised trial of Haemophilus influenzae type-b tetanus protein conjugate for prevention of pneumonia and meningitis in Gambian infants. Lancet. 1997 Apr;349(9060):1191-7. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(96)09267-7 pmid: 9130939
• Ndiritu M, Cowgill KD, Ismail A, Chiphatsi S, Kamau T, Fegan G, et al. Immunization coverage and risk factors for failure to immunization within the expanded programme on immunization in Kenya after introduction of new Haemophilus influenzae type b and hepatitis B virus antigens. BMC Public Health. 2006 May 17;6(1):132. http://dx.doi.org/10.1186/1471-2458-6-132 pmid: 16707013
• Tharmaphornpilas P, Rasdjarmrearnsook AO, Plianpanich S, Sa-nguanmoo P, Poovorawan Y. Zwiększone ryzyko rozwoju przewlekłego zakażenia HBV u niemowląt urodzonych przez matki przewlekle zakażone HBV w wyniku opóźnienia drugiej dawki szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Vaccine. 2009 Oct 19;27(44):6110-5. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.08.034 pmid: 19716459
• Guerra FA. Delays in immunization have potentially serious health consequences. Paediatr Drugs. 2007;9(3):143-8. http://dx.doi.org/10.2165/00148581-200709030-00002 pmid: 17523694
• Canavan ME, Sipsma HL, Kassie GM, Bradley EH. Correlates of complete childhood vaccination in East African countries. PLoS ONE. 2014;9(4):e95709. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0095709 pmid: 24752178
• Attaullah S, Khan S, Naseemullah, Ayaz S, Khan SN, Ali I, et al. Prevalence of HBV and HBV vaccination coverage in health care workers of tertiary hospitals of Peshawar, Pakistan. Virol J. 2011 Jun 06;8(1):275. http://dx.doi.org/10.1186/1743-422X-8-275 pmid: 21645287
• Bekondi C, Zanchi R, Seck A, Garin B, Giles-Vernick T, Gody JC, et al. HBV immunization and vaccine coverage among hospitalized children in Cameroon, Central African Republic and Senegal: a cross-sectional study. BMC Infect Dis. 2015 Jul 12;15(1):267. http://dx.doi.org/10.1186/s12879-015-1000-2 pmid: 26164361
• Murray CJ, Shengelia B, Gupta N, Moussavi S, Tandon A, Thieren M. Validity of reported vaccination coverage in 45 countries. Lancet. 2003 Sep 27;362(9389):1022-7. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(03)14411-X pmid: 14522532
• Corsi DJ, Neuman M, Finlay JE, Subramanian SV. Demographic and health surveys: a profile. Int J Epidemiol. 2012 Dec;41(6):1602-13. http://dx.doi.org/10.1093/ije/dys184 pmid: 23148108
• Rutstein S, Rojas G. Demographic and health surveys methodology. Calverton: ORC Macro; 2006.
• Dane: niskie i średnie dochody . Washington: Bank Światowy; (różne daty). Available from: http://data.worldbank.org/income-level/low-and-middle-income .
• World population prospects: the 2012 revision. New York: Departament Spraw Gospodarczych i Społecznych, Wydział Ludnościowy, Organizacja Narodów Zjednoczonych, 2012. Available from: http://www.un.org/en/development/desa/publications/world-population-prospects-the-2012-revision.html .
• Ramakrishnan R, Rao TV, Sundaramoorthy L, Joshua V. Magnitude of recall bias in the estimation of immunization coverage and its determinants. Indian Pediatr. 1999 Sep;36(9):881-5. pmid: 10744865
• Valadez JJ, Weld LH. Maternal recall error of child vaccination status in a developing nation. Am J Public Health. 1992 Jan;82(1):120-2. http://dx.doi.org/10.2105/AJPH.82.1.120 pmid: 1536315
• Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Implementation of newborn hepatitis B vaccination-worldwide, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008 Nov 21;57(46):1249-52. pmid: 19023261
• Ruff TA, Gertig DM, Otto BF, Gust ID, Sutanto A, Soewarso TI, et al. Lombok hepatitis B model immunization project: toward universal infant hepatitis B immunization in Indonesia. J Infect Dis. 1995 Feb;171(2):290-6. http://dx.doi.org/10.1093/infdis/171.2.290 pmid: 7844364
• Akmatov MK, Mikolajczyk RT. Timeliness of childhood vaccinations in 31 low and middle-income countries. J Epidemiol Community Health. 2012 Jul;66(7):e14. http://dx.doi.org/10.1136/jech.2010.124651 pmid: 21551179
• World population prospects: the 2012 revision. New York: Wydział Ludnościowy Organizacji Narodów Zjednoczonych, Departament Spraw Gospodarczych i Społecznych; 2012. Available from: http://www.un.org/en/development/desa/population/publications/pdf/trends/WPP2012_Wallchart.pdf .
• Howell J, Lemoine M, Thursz M. Prevention of materno-foetal transmission of hepatitis B in sub-Saharan Africa: the evidence, current practice and future challenges. J Viral Hepat. 2014 Jun;21(6):381-96. http://dx.doi.org/10.1111/jvh.12263 pmid: 24827901
• Sadoh AE, Ofili A. Hepatitis B infection among Nigerian children admitted to a children’s emergency room. Afr Health Sci. 2014 Jun;14(2):377-83. http://dx.doi.org/10.4314/ahs.v14i2.13 pmid: 25320587
• Di Fabio JL, de Quadros C. Considerations for combination vaccine development and use in the developing world. Clin Infect Dis. 2001 Dec 15;33(s4) Suppl 4:S340-5. http://dx.doi.org/10.1086/322571 pmid: 11709770
• Kramvis A, Clements CJ. Wdrożenie dawki porodowej szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B dla porodów domowych w Afryce – zbyt wcześnie? Vaccine. 2010 Sep 07;28(39):6408-10. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.07.042 pmid: 20673825
• Andersson MI, Rajbhandari R, Kew MC, Vento S, Preiser W, Hoepelman AIM, et al. Mother-to-child transmission of hepatitis B virus in sub-Saharan Africa: time to act. Lancet Glob Health. 2015 Jul;3(7):e358-9. http://dx.doi.org/10.1016/S2214-109X(15)00056-X pmid: 26087980
• Andersson MI, Maponga TG, Ijaz S, Barnes J, Theron GB, Meredith SA, et al. The epidemiology of hepatitis B virus infection in HIV-infected and HIV-uninfected pregnant women in the Western Cape, South Africa. Vaccine. 2013 Nov 12;31(47):5579-84. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.08.028 pmid: 23973500
• Chasela CS, Kourtis AP, Wall P, Drobeniuc J, King CC, Thai H, et al.; BAN Study Team. Hepatitis B virus infection among HIV-infected pregnant women in Malawi and transmission to infants. J Hepatol. 2014 Mar;60(3):508-14. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.10.029 pmid: 24211737
• Ekra D, Herbinger K-H, Konate S, Leblond A, Fretz C, Cilote V, et al. A non-randomized vaccine effectiveness trial of accelerated infant hepatitis B immunization schedules with a first dose at birth or age 6 weeks in Côte d’Ivoire. Vaccine. 2008 May 23;26(22):2753-61. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2008.03.018 pmid: 18436354
• Wu JN, Li DJ, Zhou Y. Association between timely initiation of hepatitis B vaccine and completion of the hepatitis B vaccine and national immunization program vaccine series. Int J Infect Dis. 2016 Oct;51:62-5. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2016.08.018 pmid: 27592194
• Lauderdale DS, Oram RJ, Goldstein KP, Daum RS. Hepatitis B vaccination among children in inner-city public housing, 1991-1997. JAMA. 1999 Nov 10;282(18):1725-30. http://dx.doi.org/10.1001/jama.282.18.1725 pmid: 10568644
• Jonas MM. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue. Liver Int. 2009 Jan;29 Suppl 1:133-9. http://dx.doi.org/10.1111/j.1478-3231.2008.01933.x pmid: 19207977
• Hutin Y, Hennessey K, Cairns L, Zhang Y, Li H, Zhao L, et al. Improving hepatitis B vaccine timely birth dose coverage: lessons from five demonstration projects in China, 2005-2009. Vaccine. 2013 Dec 27;31 Suppl 9:J49-55. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.03.025 pmid: 24331021
• Szilagyi PG, Bordley C, Vann JC, Chelminski A, Kraus RM, Margolis PA, et al. Effect of patient reminder/recall interventions on immunization rates: a review. JAMA. 2000 Oct 11;284(14):1820-7. http://dx.doi.org/10.1001/jama.284.14.1820 pmid: 11025835
• Hipgrave DB, Maynard JE, Biggs BA. Improving birth dose coverage of hepatitis B vaccine. Bull World Health Organ. 2006 Jan;84(1):65-71. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.04.017426 pmid: 16501717
• Wang L, Li J, Chen H, Li F, Armstrong GL, Nelson C, et al. Hepatitis B vaccination of newborn infants in rural China: evaluation of a village-based, out-of-cold-chain delivery strategy. Bull World Health Organ. 2007 Sep;85(9):688-94. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.06.037002 pmid: 18026625
• Levin CE, Nelson CM, Widjaya A, Moniaga V, Anwar C. The costs of home delivery of a birth dose of hepatitis B vaccine in a prefilled syringe in Indonesia. Bull World Health Organ. 2005 Jun;83(6):456-61. pmid: 15976897
• Pokrycie szczepieniami według antygenów (w tym trendy) . New York: Fundusz Narodów Zjednoczonych na Rzecz Dzieci; (różne daty). Available from: http://data.unicef.org/child-health/immunization.html#sthash.4WZe4LCt.dpuf .
• Clark A, Sanderson C. Timing of children’s vaccinations in 45 low-income and middle-income countries: an analysis of survey data. Lancet. 2009 May 02;373(9674):1543-9. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60317-2 pmid: 19303633

.