by Ros Wood

Agoniści GnRH to grupa leków, które były stosowane w leczeniu kobiet z endometriozą przez ponad 20 lat . Są to zmodyfikowane wersje naturalnie występującego hormonu zwanego hormonem uwalniającym gonadotropinę, który pomaga kontrolować cykl menstruacyjny.

Wszystkie agoniści GnRH są bardzo podobne chemicznie, ale występują w różnych formach:

• wstrzyknięcie trzymiesięczne
• wstrzyknięcie miesięczne
• wstrzyknięcie codzienne
• rozpylacz do nosa

Nazwy, postaci i zalecane dawki agonistów GnRH stosowanych w endometriozie przedstawiono w poniższej tabeli.

W przypadku stosowania w połączeniu z lekami uzupełniającymi (patrz poniżej), agoniści GnRH są bezpieczni, skuteczni i ogólnie dobrze tolerowani przez większość kobiet.

Jak działają

Wszyscy agoniści GnRH działają dokładnie w ten sam sposób. Kiedy są stosowane w sposób ciągły przez okresy dłuższe niż 2 tygodnie, zatrzymują produkcję estrogenu poprzez serię mechanizmów. To pozbawia implanty endometrialne estrogenu, powodując ich nieaktywność i degenerację.

Większość kobiet przestanie krwawić w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Jednak niektóre doświadczą 3-5 dni krwawienia z pochwy lub plamienia około 10-14 dni po rozpoczęciu leczenia.

Powinnaś zauważyć poprawę objawów w ciągu 4-8 tygodni od rozpoczęcia leczenia, ale niektóre kobiety doświadczą tymczasowego pogorszenia objawów w ciągu pierwszych 2 tygodni. Dzieje się tak dlatego, że organizm potrzebuje trochę czasu, aby pozbyć się produkcji hormonów, a podczas tej fazy poziom estrogenów faktycznie wzrasta i może w związku z tym stymulować chorobę, dopóki agonista GnRH nie zacznie działać stabilizująco.

Powrót owulacji i miesiączki jest bardzo zmienny. Większość kobiet będzie miesiączkować w ciągu 4-6 tygodni od ostatniego rozpylenia busereliny lub nafareliny, lub w ciągu 6-10 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia gosereliny, leuproreliny lub triptoreliny.

Dawkowanie

Agonista GnRH
Obecnie, zwykła długość leczenia agonistą GnRH wynosi 3-6 miesięcy. Jednak w Niemczech zatwierdzono 12-miesięczne leczenie z terapią uzupełniającą (5 mg norethisteronu dziennie), a inne kraje mogą zrobić to samo w przyszłości.

Trzy miesięczny kurs leczenia może złagodzić objawy bólowe równie skutecznie jak kurs 6-miesięczny, ale leczenie przez 6 miesięcy wydaje się prowadzić do dłuższego opóźnienia przed powrotem objawów.

Sposób podawania i dawkowanie różnią się w zależności od stosowanego leku, jak pokazano w poniższej tabeli.

.

Nazwa ogólna	Nazwa handlowa	Postać	Dawkowanie
Buserelina	Suprecur	Rozpylacz do nosa	Buserelina występuje w pompce rozpylającej do nosa. Zalecana dawka to dwa rozpylenia do każdego nozdrza co 8 godzin (3 razy na dobę).
Buserelina	Suprefakt w postaci iniekcji	Dobowe wstrzyknięcia	Dobowe wstrzyknięcia busereliny rozpoczyna się od dawki 200 mikrogramów i zwiększa do maksymalnej dawki 500 mikrogramów. Ostateczna dawka jest minimalną dawką potrzebną do złagodzenia objawów bólu.
Goserelina	Zoladex	Wstrzyknięcia co miesiąc lub co trzy miesiące	Goserelina jest osadzona w małym biodegradowalnym implancie o wielkości ziarnka ryżu. Implant jest wstrzykiwany pod skórę w dolnej połowie brzucha raz w miesiącu.
Leuprorelina, Leuprolide	Lupron Depot	Miesięczne wstrzyknięcie	Leuprorelina występuje w postaci miesięcznego lub trzymiesięcznego wstrzyknięcia, które jest wstrzykiwane pod skórę brzucha lub ramienia, lub czasami w mięśnie pośladków lub ud.
Leuprorelina, Leuprolide	Prostap SR	Wstrzyknięcie miesięczne	Leuprorelina jest podawana co miesiąc lub co trzy miesiące we wstrzyknięciu pod skórę brzucha lub ramienia, lub czasami w mięśnie pośladków lub ud.
Leuprorelina, Leuprolid	Enanton	Wstrzyknięcie miesięczne	Leuprorelina jest podawana co miesiąc lub co trzy miesiące we wstrzyknięciu pod skórę brzucha lub ramienia, lub czasami w mięśnie pośladków lub ud.
Leuprorelina, Leuprolide	Lucrin Depot	Wstrzyknięcie miesięczne	Leuprorelina jest podawana co miesiąc lub co trzy miesiące we wstrzyknięciu pod skórę brzucha lub ramienia, lub czasami w mięśnie pośladków lub ud.
Leuprorelina, Leuprolide	Trenantone-Gyn	Trzy miesięczne wstrzyknięcie	Leuprorelina jest podawana co miesiąc lub co trzy miesiące we wstrzyknięciu pod skórę brzucha lub ramienia, lub czasami w mięśnie pośladków lub ud.
Naferelina	Synarel	Spray do nosa	Nafarelina występuje w postaci aerozolu do nosa. Zalecana dawka to jedno rozpylenie pompki do jednego nozdrza rano i jedno rozpylenie do drugiego nozdrza wieczorem każdego dnia. U kilku kobiet zalecana dawka nie powoduje zatrzymania miesiączki. Jeśli u tych kobiet objawy utrzymują się, dawkę można zwiększyć do jednego rozpylenia do obu nozdrzy rano i wieczorem.
Naferelina	Synarella	Rozpylacz do nosa	Nafarelina występuje w pompce do rozpylania do nosa. Zalecana dawka to jedno rozpylenie pompki do jednego nozdrza rano i jedno rozpylenie do drugiego nozdrza wieczorem każdego dnia. U kilku kobiet zalecana dawka nie powoduje zatrzymania miesiączki. Jeśli u tych kobiet objawy utrzymują się, dawkę można zwiększyć do jednego rozpylenia w obu nozdrzach rano i wieczorem.
Tryporelina	Decapeptyl SR	Wstrzyknięcia co miesiąc i co trzy miesiące	Tryporelina występuje w postaci wstrzyknięcia, które wstrzykuje się pod skórę lub w mięsień pośladkowy raz w miesiącu lub raz na trzy miesiące.
Tryporelina	Gonapeptyl	Wstrzyknięcie miesięczne	Tryporelina występuje w postaci wstrzyknięcia, które wstrzykuje się pod skórę lub w mięsień pośladkowy raz w miesiącu lub raz na trzy miesiące.

Powinnaś rozpocząć leczenie w pierwszych 2-4 dniach miesiączki, aby zminimalizować prawdopodobieństwo przyjmowania leku w ciąży. Jeśli istnieje jakakolwiek możliwość, że pacjentka może być w ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia.

W większości przypadków nie jest prawdopodobne zajście w ciążę podczas stosowania agonisty GnRH. Jednak ze względu na możliwość wywołania poronienia lub nieprawidłowości u rozwijającego się płodu, zaleca się stosowanie niehormonalnych form antykoncepcji podczas leczenia (prezerwatywa lub diafragma lub oba).

Leki uzupełniające
Wielu ginekologów zaleca również przyjmowanie leków uzupełniających w celu zmniejszenia lub nawet zapobiegania działaniom niepożądanym agonistów GnRH (patrz poniżej). Terapia uzupełniająca polega na przyjmowaniu jednego z następujących leków jednocześnie z agonistą GnRH: estrogenu w małej dawce, progestyny w małej dawce lub samego tibolonu. Stosowane dawki są małe, więc nie zmniejszają skuteczności agonisty GnRH.

Jeśli Twój ginekolog nie przepisuje terapii uzupełniającej, możesz o nią poprosić.

Działania niepożądane

Objawy typu menopauzalnego
Działania niepożądane agonistów GnRH są w dużej mierze wynikiem niskiego poziomu estrogenów w organizmie, dlatego zazwyczaj ograniczają się do objawów związanych z menopauzą.

Działania niepożądane są powszechne i większość kobiet doświadczy co najmniej jednego lub dwóch. Nasilenie działań niepożądanych waha się od łagodnego do ciężkiego, a niektóre kobiety uznają je za niemożliwe do zaakceptowania.

Większość kobiet doświadczy uderzeń gorąca lub nocnych potów lub obu. Inne częste skutki uboczne to:

• bezsenność
• zmniejszone libido
• bóle głowy
• huśtawki nastroju
• suchość pochwy

.

• zmniejszenie rozmiaru piersi
• zwiększenie rozmiaru piersi
• trądzik
• bóle mięśni
• zawroty głowy
• depresja.

Objawy typu menopauzalnego zwykle ustępują wkrótce po zaprzestaniu leczenia.

” Wskazówki dotyczące radzenia sobie z działaniami niepożądanymi leczenia farmakologicznego

Rozrzedzenie kości
Najpoważniejszym działaniem niepożądanym leczenia agonistą GnRH jest rozrzedzenie kości, zwłaszcza kości kręgosłupa.

Matryca, z której zbudowane są nasze kości, ulega ciągłemu rozpadowi i regeneracji. Gdy poziom estrogenów w organizmie jest niski, tempo rozpadu staje się większe niż tempo regeneracji, więc matryca kostna staje się mniej gęsta lub cieńsza. Spadek gęstości kości wynosi zwykle około 4-6% na koniec 6-miesięcznego kursu leczenia.

Uważa się, że większość kości utraconych podczas leczenia regeneruje się w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia i że 18-24 miesięcy po zakończeniu leczenia prawdopodobnie większość, jeśli nie wszystkie, utracone kości zostały zastąpione. Dlatego też pojedynczy 6-miesięczny kurs leczenia nie będzie zazwyczaj szkodliwy dla kobiet o prawidłowej gęstości kości. Jednak u kobiet z ryzykiem rozwoju tego schorzenia, leczenie agonistą GnRH może predysponować je do rozwoju osteoporozy.

Osteoporoza (kruche kości) jest poważnym schorzeniem, które może poważnie wpływać na jakość życia. W cięższej postaci, kości, zwłaszcza kości kręgosłupa i bioder, łamią się samoistnie. W mniej poważnej postaci, kości mogą być po prostu bardziej podatne na złamania. Większość z nas rozwija pewien stopień osteoporozy po menopauzie, dlatego ważne jest, abyśmy straciły jak najmniejszą gęstość kości przed menopauzą.

Najważniejszym czynnikiem ryzyka osteoporozy jest historia choroby u bliskiego krewnego, takiego jak babcia lub matka. Jeśli istnieje ryzyko rozwoju osteoporozy, należy rozważyć wykonanie badania gęstości kości przed rozpoczęciem leczenia.

Korzyści z terapii uzupełniającej
Terapia uzupełniająca może zmniejszyć skutki uboczne terapii agonistami GnRH związane z menopauzą, co może sprawić, że życie podczas leczenia będzie bardziej znośne. Co ważniejsze, może ona przynieść długoterminowe korzyści poprzez zapobieganie lub minimalizowanie rozrzedzenia kości związanego z leczeniem samym agonistą GnRH.

Inne
Niektóre kobiety doświadczą podrażnienia nosa w przypadku stosowania pompy rozpylającej buserelinę lub nafarelinę lub zasinienia i podrażnienia skóry wokół miejsca wstrzyknięcia w przypadku stosowania wstrzyknięć gosereliny, leuproreliny lub triptoreliny.

Skuteczność w przypadku objawów bólowych

Wszyscy agoniści GnRH działają w ten sam sposób, więc są równie skuteczni w regresji implantów endometrialnych i zmniejszaniu objawów bólowych miednicy . Wydają się być co najmniej tak samo skuteczne jak progestyny w łagodzeniu bólu .

Stosowanie przed operacją
Agoniści GnRH nie powinni być stosowani przed operacją w celu zmniejszenia zakresu choroby otrzewnej (implanty powierzchowne). Zmniejszenie liczby i wielkości implantów może utrudnić operację, ponieważ utrudnia chirurgowi dostrzeżenie miejsca występowania choroby .

Terapia agonistą GnRH przed operacją może zmniejszyć prawdopodobieństwo nawrotu endometriomy jajnika, ale dowody na to są kontrowersyjne .

Stosowanie po operacji
Sześć miesięcy terapii agonistą GnRH bezpośrednio po operacji zmniejsza częstość nawrotów objawów i wydłuża czas przed nawrotem objawów. Jest to również bardziej skuteczne w zarządzaniu bólem związanym z endometriozą po operacji niż stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych w ten sam sposób . Korzyści te mogą być szczególnie istotne dla kobiet z aktywną chorobą otrzewnej .

Użycie w nawracającej endometriozie
Jeśli masz nawracającą chorobę, może być w stanie mieć kolejne kursy leczenia agonistą GnRH, ale dawkowanie i długość czasu między kursami musi być starannie rozważone, aby zminimalizować prawdopodobieństwo utraty gęstości kości w dłuższej perspektywie .

Trzebień kości może być mniej wyraźny podczas drugiego kursu leczenia w porównaniu z pierwszym . Ponadto, terapia uzupełniająca może zmniejszyć ryzyko ścieńczenia kości i umożliwić powtarzane, przerywane lub nawet ciągłe leczenie przez okres do 2 lat .

Skuteczność w przypadku niepłodności

Agoniści GnRH – podobnie jak wszystkie hormonalne metody leczenia endometriozy – nie zwiększają szans na poczęcie dziecka, bez stosowania technik reprodukcyjnych, dlatego nie powinny być stosowane jako leczenie niepłodności.

Dokonywanie obserwacji

Powinnaś spotkać się ze swoim ginekologiem około 6-8 tygodni po rozpoczęciu leczenia agonistą GnRH, aby omówić postępy w leczeniu. Nie wahaj się skontaktować ze swoim ginekologiem, jeśli masz jakiekolwiek problemy pomiędzy planowanymi wizytami.

Ciąża i karmienie piersią

Agonistów GnRH nie należy stosować w czasie ciąży.
Agoniści GnRH występują w niewielkich ilościach w mleku matki, dlatego nie należy ich stosować w czasie karmienia piersią.

Interakcje

Agoniści GnRH mogą wchodzić w interakcje z innymi lekami. Należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, również tych, które wydawane są bez recepty, takich jak terapie uzupełniające lub leki ziołowe.

1. Schweppe K-W, Hummelshoj L. Recommendations on the use of GnRH in the management of endometriosis. In: Lunenfeld B (red). GnRH Analogs in Human Reproduction. United Kingdom: Francis & Taylor, 2005:53-66.
2. Ihara M, Uemura H, Yasui T, et al. Efficacy of every-other-day administration of conugated equine estrogen and medroxyprogesterone acetate on gonadotropin-releasing hormone agonists treatment in women with endometriosis. Gynaecol Obstet Invest 2001;52:217-22.
3. Hornstein MD, Yuzpe AA, Burry KA, et al. Prospective randomised double-blind trial of 3 versus 6 months of nafarelin therapy for endometriosis associated pelvic pain. Fertil Steril 1995;63:955-62.
4. Kampe D, Sahl AC, Schweppe K-W. Prä- und postoperative Endometriosetherapie mit GnRH-Agonisten in Depotform: drei- versus sechsmonatige Behandlungsdauer. Zentralbl Gynäkol 2003;125:304.
5. Busacca M, Somigliana E, Bianchi S, et al. Post-operative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III-IV: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2001;16(11):2399-2402.
6. Prentice A., Deary AJ, Bland E. Progestageny i antyprogestageny w leczeniu bólu związanego z endometriozą. In: The Cochrane Library, Issue 3. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2003.
7. Donnez J, Nisolle M, Gillerot S, et al. Ovarian endometrial cysts: the role of gonadotropin-releasing hormone agonist and/or drainage. Fertil Steril 1994;62:63-66.
8. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. The impact of preoperative gonadotropin-releasing hormone agonist treatment on laparoscopic excision of ovarian endometriotic cysts. Fertil Steril 1996;65:1235-1237.
9. Hemmings R. Combined treatment of endometriosis. Agoniści GnRH i chirurgia laparoskopowa. J Reprod Med 1998;43(3):316-320.
10. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. Postoperative administration of monophasic combined oral contraceptives after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas: a prospective, randomised trial. Am J Obstet Gynecol 2000;183:588-592.
11. Uemura T, Yoshikata H, Ishikawa M, et al. Effects of pre-treatment with GnRH-Agonists on bone mineral density in patients with endometriosis. 5th International Symposium on GnRH-Analogues in Cancer and Humann Reproduction, Geneva, Switzerland, 1999: abstract 45.
12. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; Issue 1.

Dziękuję następującym osobom za recenzję tego artykułu przed jego publikacją

Karl-Werner Schweppe, profesor i kierownik działu, Klinika Ammerland, Niemcy
Andrew Prentice, starszy wykładowca uniwersytecki i konsultant ginekolog, Uniwersytet Cambridge, Wielka Brytania
Bruno Lunenfeld, emerytowany profesor, Uniwersytet Bar Ilan, Izrael

.