Esophageal Cancer Metastases to Unexpected Sites: A Systematic Review
Abstract
Najczęstszym typem przerzutów raka przełyku (ECM) są przerzuty do węzłów chłonnych, płuc, wątroby, kości, nadnerczy i mózgu. Z drugiej strony, nieoczekiwane przerzuty (UM) rozprzestrzeniające się do niecodziennych miejsc są coraz częściej zgłaszane i w konsekwencji wpływają na ścieżkę diagnozowania, stagingu i zarządzania. Korzystając z bazy danych PubMed, przeprowadzono systematyczne wyszukiwanie w następujących pozycjach „Esophageal” i „Metastasis” lub „Metastases”, zidentyfikowano 10049 artykułów, a artykuły zostały włączone, jeśli wykazywały nieoczekiwane UM. 84% przypadków stanowili mężczyźni, a średnia wieku wynosiła 60,7 lat. W 65% przypadków UM zlokalizowany był w 1/3 dolnej. Dwie trzecie UM pochodziło z dolnej części przełyku, a dwa główne typy histologiczne to gruczolakorak 40% i rak kolczystokomórkowy 60%. Przerzuty były rozsiane w pięciu głównych lokalizacjach anatomicznych: głowa i szyja (42%), klatka piersiowa (17%), brzuch i miednica (25%), kończyny (9%) oraz liczne przerzuty skórne i mięśniowe (7%). Stwierdzono, że przerzuty do EC były synchroniczne u 42% i metachroniczne u 58%, izolowane u 53,5% i mnogie u 46,5%. Całkowite przeżycie wyniosło 10,2 miesiąca. Ponieważ przerzuty odległe są odpowiedzialne za większość zgonów związanych z ECM, zrozumienie wzorów rozprzestrzeniania się ECM wymaga szerszych badań. Te krytyczne dane są kamieniem węgielnym optymalnego podejścia i leczenia nowotworów.
1. Wprowadzenie
Rak przełyku (EC) jest jednym z niezwykle agresywnych nowotworów na świecie, dlatego też opublikowano stosunkowo niewielką liczbę artykułów próbujących zbadać charakterystyczne cechy EC. Ogólna zachorowalność na EC w Stanach Zjednoczonych od wielu lat utrzymuje się na stałym poziomie, a 5-letnie przeżycie względne waha się między 40% dla guzów zlokalizowanych (N0-M0) a 4% dla guzów z zaawansowanymi przerzutami odległymi (M1, ). Ponieważ przerzuty odległe stanowią najczęstszą przyczynę zgonów związanych z nowotworami, tajemnice rozprzestrzeniania się komórek EC stanowią najcenniejszy klucz w optymalnym podejściu do cech EC.
Do tej pory, kilka badań badało złożoność limfogenno-hematologicznych wzorów przerzutów EC. Wyraźnie, EC locoregional i oczekiwane cechy przerzutów dystalnych były szeroko badane. Jednakże, wyraźna liczba artykułów klinicznych donosiła o częstości występowania nieoczekiwanych przerzutów raka przełyku (ECM). W związku z tym dokonaliśmy przeglądu i podsumowania literatury naukowej dotyczącej nieoczekiwanej dystrybucji ECM, w celu uzyskania bliższego wglądu w zasady dystrybucji komórek nowotworowych i pomocy w określeniu optymalnych strategii kontroli nowotworu.
2. Metody
2.1. Study Population and Search Strategy
W okresie od 1982 roku do lutego 2017 roku, korzystając z bazy danych PubMed (US National Library of Medicine, Bethesda, Maryland), badacze przeprowadzili systematyczne przeszukiwanie literatury medycznej w celu zidentyfikowania artykułów opisujących niecodzienne ECM.
Po pierwsze, używając następujących słów kluczowych „Esophageal” i „Metastasis” lub „Metastases”, zidentyfikowano 10049 artykułów oraz zidentyfikowano i włączono dodatkowe 6 przypadków z innych zasobów. Po drugie, tytuły i streszczenia tych artykułów zostały przejrzane, artykuły z oczekiwanymi przerzutami zostały usunięte z badania, a artykuły zostały włączone, jeśli wykazały opis przypadku lub serię przypadków nieoczekiwanego ECM. Ostatecznie, odpowiednie artykuły zostały przejrzane i posortowane do ostatecznej analizy. Rysunek 1 przedstawia schemat przepływu wyszukiwania i ekstrakcji danych (w okresie od 1982 do lutego 2017).
2.2. Kryteria selekcji
Przegląd systematyczny rozpoczął się od bardzo szerokiego procesu wyszukiwania, aby objąć każdy możliwy artykuł. Kolejny krok ograniczył nasze poszukiwania tylko do anglojęzycznych artykułów oryginalnych, opisów przypadków, serii przypadków lub listów redakcyjnych, które opisywały nietypowe lokalizacje ECM. Każdy z tych narządów został uznany za powszechne miejsce przerzutów i został wykluczony z badania: wątroba, kości, płuca, nadnercza i mózg. Ponieważ ma on specyficzną drogę szerzenia się, do kryteriów wykluczenia dodano również artykuły, które opisywały przerzuty śródścienne.
2.3. Wybór danych
Autorzy wybierali badania na podstawie tytułów lub streszczeń. Badania, które spełniały kryteria włączenia, były wybierane do przeglądu. Jeśli z abstraktu nie wynikało jasno, czy dane badanie spełnia kryteria włączenia, do dalszej oceny pobierano pełny artykuł.
2.4. Data Extraction and Quality Assessment of Included Material
W sumie do utworzenia naszej bazy danych wybrano 164 przypadki (ze 147 artykułów) nieoczekiwanego ECM. Z każdego artykułu wyodrębniono następujące elementy danych: nazwisko autora, rok publikacji, typ artykułu, płeć pacjenta, wiek w momencie rozpoznania, typ histologiczny nowotworu, umiejscowienie guza w przełyku, stadium zaawansowania w momencie rozpoznania, leczenie guza pierwotnego, miejsce przerzutów, cechy przerzutów (pojedyncze, mnogie, synchroniczne, metachroniczne i początek po początkowym rozpoznaniu guza), leczenie przerzutów, wyniki i przeżycie.
Wyekstrahowane dane zostały przetworzone w tabeli Excel i zatwierdzone przez trzech autorów.
3. Wyniki
3.1. Charakterystyka pacjentów
W okresie od 1982 r. do lutego 2017 r. do badania włączono łącznie 164 pacjentów. Charakterystyka kliniczno-patologiczna EC z nieoczekiwanymi przerzutami została podsumowana w tabeli 1. Ogólnie rzecz biorąc, 84% pacjentów stanowili mężczyźni, 16% kobiety, a mediana wieku w momencie rozpoznania wynosiła 60,7 lat, przy czym prawie połowa tych przypadków została oznaczona jako stadium IV przy pierwotnej diagnozie. Około dwie trzecie nieoczekiwanych przerzutów pochodziło z dolnej części przełyku, a dwa główne typy histologiczne nowotworu to gruczolakorak w 40% i rak kolczystokomórkowy w 60%.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Anatomical Distribution of Unexpected Esophageal Cancer Metastases
Niespodziewane przerzuty ECM mają tendencję do rozprzestrzeniania się w różnych miejscach anatomicznych. Dla celów analizy statystycznej przerzuty stratyfikowano według pięciu głównych miejsc anatomicznych (grup), głowy i szyi, jamy brzusznej i miednicy, klatki piersiowej, kończyn oraz mnogich przerzutów skórnych i mięśniowych (Rycina 2). Z drugiej strony, Rycina 3 ilustruje inny scenariusz analityczny w zależności od przerzutów narządowych. Na przykład skóra, oko, mięśnie i serce stanowiły najczęstsze (13%, 12%, 9% i 7%, odpowiednio) przerzuty narządowe, podczas gdy migdałek, język i móżdżek były rzadko zgłaszane (tylko po jednym przypadku).
3.3. Esophageal Cancer Features across 5 Major Metastasis Anatomical Groups
W tym badaniu oceniliśmy częstość występowania wielu pierwotnych cech EC wśród głównych lokalizacji przerzutów.
Po pierwsze, w odniesieniu do ogólnych grup anatomicznych przerzutów, jak pokazano na rycinie 4, przerzuty w obrębie głowy i szyi stanowiły najczęstsze nieoczekiwane przerzuty (42%), przy czym dolna część przełyku była uważana za najczęstszą pierwotną lokalizację guza (66%). Z drugiej strony, górny EC stanowił tylko 8% początkowych lokalizacji guza, przy czym region głowy, szyi i kończyn reprezentował 90% jego przerzutów.
(a)
(b)
(a)
(b)
Po drugie, w odniesieniu do stratyfikacji przerzutów narządowych, w grupie piersiowej, serce i pierś stanowią najczęstsze miejsca UM, w grupie jamy brzusznej i miednicy; UM najczęściej występowały w nerkach, trzustce i śledzionie, w grupie głowy i szyi; rozsiew najczęściej występował do oka, szczęki, czaszki i opony twardej (ryc. 3).
Po trzecie, biorąc pod uwagę klasyfikację histologiczną nowotworu; jak wynika z ryciny 5, SSC stanowił ogólnie 60% przypadków. W grupie brzuszno-miednicowej i piersiowej SCC stanowił ponad 75% przypadków. Natomiast gruczolakorak stanowił 60% przypadków w grupie głowy i szyi oraz 50% w grupie wielomiejscowej skóry i mięśni.
Po czwarte, zależność między grupami anatomicznymi przerzutów a początkowym stadium zaawansowania nowotworu wykazano na rycinie 6. Wykazała ona, że ogólnie 83% przypadków było początkowo diagnozowanych jako stadium III lub IV. Jednak w grupie piersiowej 42% przypadków było w I lub II stopniu zaawansowania, a w grupie przerzutów mnogich 100% przypadków było w IV stopniu zaawansowania.
3.4. Synchronizacja raka z przerzutami
Jako ważną zmienną, zbadaliśmy prawdopodobieństwo synchronizacji raka z przerzutami w różnych grupach anatomicznych. Jak pokazano na rycinie 7, ogólnie rzecz biorąc, przerzuty zostały rozpoznane w tym samym czasie co guz wyjściowy w 42% przypadków, a co ciekawe, wskaźnik ten zbliża się do 91% w grupie przerzutów mnogich i czasami były to pierwsze objawy nowotworu. Z drugiej strony, przerzuty były metachroniczne w 58% przypadków (72% w grupie kończyn), a mediana czasu pomiędzy rozpoznaniem guza początkowego i przerzutów wynosiła 8,3 miesiąca (4,5 miesiąca w grupie kończyn vs. 13 miesięcy w grupie brzuszno-miednicowej).
(a)
(b)
(a)
(b)
3.5. Metastasis Approaching and Lifetime Prognosis
Wreszcie, zbadaliśmy proces oceny przerzutów i wpływ lokalizacji przerzutów na rokowanie na całe życie. Ważne było, aby wiedzieć (jak pokazano na Rycinie 8), że 54% UM było izolowanych w momencie rozpoznania i trend ten osiągnął 70% w grupach kończyn i brzucha i miednicy; z drugiej strony, wskaźnik ten wynosił tylko 37% w grupie głowy i szyi.
Analiza planu postępowania z przerzutami w zależności od lokalizacji została przedstawiona na rycinie 9 i w szczególności wykazała, że generalnie operacja była częścią planu postępowania w 44% przypadków, a brak postępowania miał zastosowanie w 17% przypadków. Jednak biorąc pod uwagę grupy anatomiczne, zabieg chirurgiczny był dostępny w 70% przypadków w grupie brzuszno-miednicowej, a w 37% przypadków w grupie piersiowej nie zastosowano żadnego postępowania.
(a)
(b)
(a)
(b)
Wpływ zarówno lokalizacji anatomicznej przerzutów, jak i synchronizacji raka z przerzutami na wynik całkowity przedstawiono na rycinie 9. Jeśli chodzi o synchronizację, przeżycie wyniosło 13 miesięcy w grupie synchronicznej w porównaniu z 6,1 miesiąca w grupie metachronicznej. Z innego punktu widzenia, wskaźnik przeżycia zbliżył się do 16 miesięcy w grupie z przerzutami brzuszno-miednicowymi w porównaniu z 4 miesiącami w grupie z przerzutami mnogimi do skóry i mięśni.
4. Dyskusja
Historycznie, przerzuty nowotworowe były zawsze uważane za najbardziej potencjalną barierę w osiągnięciu znaczącego postępu w leczeniu raka. Ponadto, będąc odpowiedzialnym za 90% zgonów związanych z rakiem, pytanie o to, w jaki sposób komórki nowotworowe przerzucają się przez różne miejsca anatomiczne, odgrywa kluczową rolę w ustalaniu optymalnego planu dotarcia do raka.
Remarkably, the impact of esophageal cancer regional and usual distal metastases on survival and outcome has been widely studied in various, well-controlled studies. Z drugiej strony, nieoczekiwane przerzuty były badane tylko poprzez sporadyczne opisy przypadków i małe badania serii przypadków.
W tym badaniu określiliśmy cechy nieoczekiwanych przerzutów w raku przełyku i zbadaliśmy ich klinopatologiczne różnice w różnych anatomicznych miejscach dystrybucji.
Nasze badania wykazały, że EC ma szczególną tendencję do niespodziewanej ekspansji w określonym miejscu, a zachowanie to zostało przypisane unikalnym cechom anatomicznym przełyku, które uznano za kluczowy czynnik w wyjaśnianiu charakterystycznej i niezwykle agresywnej natury EC.
Jak już wiadomo, brak powłoki surowiczej i obecność periesophageal adventitia, która łączy go ze strukturami śródpiersia, w tym z niedawno odkrytym więzadłem aortalno-przełykowym, mają istotny wpływ na częstość przerzutów do węzłów chłonnych i wrastanie guza do narządów otaczających i dystalnych.
Te unikalne cechy mogą być również częściowo przypisane do jego wielu zasobów tętniczych (wspólna vasculature), począwszy od tętnicy tarczowej dolnej do tętnicy śledzionowej w poprzek różnych dostaw tętniczych między nimi. Co więcej, żyły zewnątrzpochodne przełyku drenują się do odpowiadających im lokalnie dużych naczyń (żył szyjnych lub żył azygos i hemizygous w górnej części oraz do lewej żyły żołądkowej i śledzionowej w dolnej). Co ciekawe, po przebiciu ściany mięśniowej, małe naczynia tworzą obfity splot podśluzówkowy, co może tłumaczyć istnienie dystalnych nieoczekiwanych przerzutów u niektórych pacjentów z rakiem o niskim stopniu zaawansowania (1 lub 2).
Ponadto, złożona droga anatomiczna sieci limfatycznej przełyku, w tym węzłów chłonnych pomijanych (wstecznie i dwukierunkowo) może również wyjaśniać możliwość losowego rozmieszczenia przerzutów w raku przełyku.
W tym kontekście, w oparciu o anatomię hematologiczną i limfatyczną, przerzuty odległe EC mogą opuścić przełyk poprzez trzy możliwości: drogi limfatyczne, żylne lub tętnicze. Drogi żylne będą przechodziły przez żyłę główną, a następnie przez układ płucny, co tłumaczy standardowe przerzuty płucne, lub przez układ wrotny, co tłumaczy przerzuty wątrobowe. Jednak izolowane przerzuty odległe w narządach końcowych lub strukturach anatomicznych, takich jak skóra, prącie, wargi czy siatkówka, trudno jest wyjaśnić na podstawie samych dróg limfatycznych lub żylnych. Nawet jeśli guzy prawie zawsze dają przerzuty raczej przez żyły niż przez tętnice, to spodziewana droga tych nieoczekiwanych przerzutów może być wyjaśniona przez drogę tętniczą. Na poparcie tej pierwszej możliwości udowodniono, że krew tętnicza jest lepszym źródłem krążących komórek nowotworowych niż krew żylna .
Droga limfatyczna może tłumaczyć inwazję do sąsiednich struktur anatomicznych, takich jak szyja, śródpiersie lub lokalizacja żołądkowa. Zjawiska wstecznego odpływu chłonki z powodu niedrożności śródściennych naczyń chłonnych mogłyby wyjaśnić niektóre dystalne przerzuty śródścienne; jednak dystalne izolowane przerzuty są nadal słabo wspierane przez tę drogę.
W naszej opinii, droga tętnicza mogłaby być sposobem, w którym ten zator nowotworowy uwalnia się i przechodzi w kierunku głównej tętnicy, aby podążać w kierunku anatomicznym i ostatecznie dotrzeć do dystalnych narządów końcowych. Nasze obserwacje mogą potwierdzać tę tezę, gdyż niektóre przerzuty były izolowane, metachroniczne, bez wznowy guza pierwotnego. Ta anatomiczna hipoteza może być dodana do różnych poza anatomicznych hipotez, gdzie albo pewne molekularne cechy nabyte podczas ewolucji guza służą jako jeden klucz główny dla różnych zamków lub mikrośrodowisko dwóch organów gospodarza przypomina siebie nawzajem, tym samym jednakowo ułatwiając przerzuty w dwóch anatomicznie odrębnych lokalizacjach .
Nasze obserwacje poparły wiele ważnych wcześniejszych badań. Na przykład Bruzzi i wsp. wyraźnie zilustrowali znaczenie zintegrowanego CT-PET w wykrywaniu odległych przerzutów raka przełyku, które mogą mieć nietypowy wygląd i znajdować się w nieoczekiwanych lokalizacjach. Ponadto wyniki Nguyen i wsp. wykazały (przy użyciu prawdziwego badania całego ciała F-18 FDG PET/CT), że rak przełyku miał częstość występowania 7,7% nieoczekiwanych przerzutów do tkanek miękkich, co stanowi wyższą częstość występowania w porównaniu z chłoniakiem lub rakiem płuc; ponadto w badaniu tym postawiono hipotezę, że ograniczone skanowanie może niedoszacować prawdziwego zakresu przerzutów do tkanek miękkich, ponieważ znaczny odsetek tych przerzutów (46%) wystąpił poza typowym ograniczonym polem widzenia całego ciała. Wreszcie, nasze ustalenia dotyczące wyższej możliwości izolowanych UM, ale nadal niskiej ogólnej przeżywalności mogą również wyjaśnić to, co badanie Türkyilmaz i wsp. wykazało, że obecne techniki inscenizacji same nie wykrywają rozsianych komórek nowotworowych w EC, ponieważ przeżywalność była podobna u pacjentów z hematogennymi przerzutami w różnych narządach, niezależnie od tego, czy otrzymywali chemioterapię, czy nie.
Chociaż ten przegląd jest pierwszym z taką liczbą danych, ma wiele ograniczeń dotyczących jednorodności danych. Ale to podkreśla krytyczny punkt w WE. Podsumowując, nasza obecna praca nad nieoczekiwanym ECM w głównych miejscach anatomicznych silnie wspiera inne podstawowe i kliniczne badania w zrozumieniu możliwych ścieżek progresji przerzutów, które mają ogromny wpływ na skuteczne strategie kontroli raka. Badania wieloośrodkowe, badania eksperymentalne in vivo i badania anatomiczne są wymagane w celu wyjaśnienia tego nieoczekiwanego ECM.
5. Conclusion
Since esophageal cancer-unexpected metastases can occur following any cancer stage, careful physical examination (skin, eye, and muscles) and full body scan (integrated CT-PET) are required in different stages of esophageal cancer. Będąc odpowiedzialnym za około większość zgonów związanych z EC, zrozumienie wzorów rozprzestrzeniania się przerzutów EC wymaga szerszych badań, a te krytyczne dane są kamieniem węgielnym optymalnego podejścia do raka i leczenia.
Konflikty interesów
Autorzy deklarują, że nie mają konfliktów interesów.
Autorzy deklarują, że nie mają konfliktów interesów.