Erbitux
SIDE EFFECTS
Następujące działania niepożądane są omówione bardziej szczegółowo w innych częściach etykiety:
- Reakcje po infuzji .
- Zatrzymanie akcji serca i płuc .
- Toksyczność płucna .
- Toksyczność dermatologiczna .
- Hypomagnezemia i zaburzenia elektrolitowe .
Doświadczenia z badań klinicznych
Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstości działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie można bezpośrednio porównać z częstościami w badaniach klinicznych innego leku i mogą one nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.
Dane opisane w Ostrzeżeniach i środkach ostrożności odzwierciedlają ekspozycję na ERBITUX u 1373 pacjentów z SCCHN lub CRC włączonych do badań klinicznych i leczonych zalecanymi dawkami przez medianę 7 do 14 tygodni .
Najczęściej występujące działania niepożądane w badaniach klinicznych ERBITUX (częstość występowania ≥25%) obejmują skórne działania niepożądane (w tym wysypkę, świąd i zmiany paznokci), ból głowy, biegunkę i zakażenia.
Squamous Cell Carcinoma Of The Head And Neck (SCCHN)
In Combination With Radiation Therapy
Bezpieczeństwo stosowania produktu ERBITUX w skojarzeniu z radioterapią w porównaniu z samą radioterapią oceniano w badaniu BONNER. Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na ERBITUX u 420 pacjentów z miejscowo lub regionalnie zaawansowanym SCCHN. ERBITUX podawano w zalecanej dawce (400 mg/m² dawka początkowa, a następnie 250 mg/m² co tydzień). Pacjenci otrzymali medianę 8 infuzji (zakres od 1 do 11) .
Tabela 2 przedstawia częstość i nasilenie działań niepożądanych w badaniu BONNER.
Tabela 2: Selected Adverse Reactions in ≥10% of Patients with Locoregionally Advanced SCCHN (BONNER)a
| Adverse Reaction | ERBITUX with Radiation (n=208) |
Radiation Therapy Alone (n=212) |
||||
| Grades 1- 4b | ||||||
| Grades 1- 4b | ||||||
| Grades.4b | Grady 3 i 4 | Grady 1-4 | Grady 3 i 4 | |||
| Ogólne | ||||||
| Astenia | 56 | 4 | 49 | 5 | ||
| Gorączka | 29 | 1 | 13 | 1 | ||
| Ból głowy | 19 | <1 | 8 | <1 | ||
| Chillc | 16 | 0 | 5 | 0 | 0 | 0 |
| Reakcja na infuzję | 15 | 3 | 2 | 0 | ||
| Infekcja | 13 | 1 | 9 | 1 | ||
| Żołądkowo-jelitowe | ||||||
| Nudności | 49 | 2 | 2 | 37 | 2 | |
| Emesis | 29 | 2 | 23 | 4 | ||
| Biegunka | 19 | 2 | 13 | 1 | ||
| Dyspepsja | 14 | 0 | 9 | 1 | ||
| Metabolizm i odżywianie | ||||||
| Utrata masy ciała | 84 | 11 | 72 | 7 | ||
| Dehydracja | 25 | 6 | 19 | 8 | ||
| Zwiększona transaminazy alaninowej | 43 | 2 | 21 | 1 | ||
| Zwiększona Transaminaza Asparaginianowa | 38 | 1 | 24 | 1 | ||
| Zwiększona fosfataza alkaliczna | 33 | <1 | 24 | 0 | ||
| Oddechowy | ||||||
| Zapalenie gardła | 26 | 3 | 19 | 4 | ||
| Dermatologiczna | ||||||
| Rzęsistek trądzikowy | 87 | 17 | 10 | 1 | ||
| Promieniotwórcze zapalenie skóry | 86 | 23 | 90 | 18 | ||
| Reakcja w miejscu aplikacji | 18 | 0 | 12 | 1 | ||
| Pruritus | 16 | 0 | 4 | 0 | ||
| . aDziałania niepożądane występujące u ≥10% pacjentów w ramieniu leczenia skojarzonego z produktem leczniczym ERBITUX i z większą częstością (≥5%) w porównaniu z ramieniem leczenia wyłącznie napromienianiem. bDziałania niepożądane oceniono przy użyciu NCI CTC, wersja 2.0. cZawiera przypadki zgłoszone również jako reakcja na infuzję. dReakcja po podaniu zdefiniowana jako dowolne zdarzenie opisane w dowolnym momencie podczas badania klinicznego jako „reakcja alergiczna” lub „reakcja anafilaktoidalna”, lub dowolne zdarzenie występujące w pierwszym dniu podawania opisane jako „reakcja alergiczna”, „reakcja anafilaktoidalna”, „gorączka”, „dreszcze”, „dreszcze i gorączka” lub „duszność”. eNa podstawie pomiarów laboratoryjnych, a nie zgłaszanych działań niepożądanych, liczba uczestników z badanymi próbkami wahała się od 205-206 w przypadku ramienia ERBITUX z napromienianiem; 209-210 w przypadku samego napromieniania. fWysypka trądzikowa zdefiniowana jako dowolne zdarzenie opisane jako „trądzik”, „wysypka”, „wysypka plamisto-grudkowa”, „wysypka krostkowa”, „sucha skóra” lub „złuszczające zapalenie skóry”. |
||||||
Ogólna częstość występowania późnych toksyczności popromiennych (dowolnego stopnia) była większa u pacjentów otrzymujących ERBITUX w skojarzeniu z radioterapią w porównaniu z samą radioterapią. Dotyczyły one następujących miejsc: ślinianki (65% w porównaniu do 56%), krtań (52% w porównaniu do 36%), tkanka podskórna (49% w porównaniu do 45%), błona śluzowa (48% w porównaniu do 39%), przełyk (44% w porównaniu do 35%), skóra (42% w porównaniu do 33%). Częstość występowania późnych toksyczności popromiennych stopnia 3 lub 4 była podobna pomiędzy grupami stosującymi samą radioterapię i ERBITUX z radioterapią.
In Combination With Platinum-based Therapy And Fluorouracil
Bezpieczeństwo stosowania produktu cetuximab w skojarzeniu z terapią opartą na platynie i fluorouracylem lub samą terapią opartą na platynie i fluorouracylem oceniano w badaniu EXTREME. Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na produkt cetuksymabu u 434 pacjentów z nawracającą chorobą lokoregionalną lub SCCHN z przerzutami. Ponieważ produkt ERBITUX zapewnia o około 22% większą ekspozycję w porównaniu z produktem zawierającym cetuximab, dane przedstawione poniżej mogą zaniżać częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych spodziewanych po zastosowaniu produktu ERBITUX w tym wskazaniu; jednakże tolerancja zalecanej dawki jest poparta danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z dodatkowych badań produktu ERBITUX. Cetuximab podawano dożylnie w dawce 400 mg/m² w dawce początkowej, a następnie 250 mg/m² co tydzień. Pacjenci otrzymali medianę 17 infuzji (zakres od 1 do 89) .
Tabela 3 przedstawia częstość i nasilenie działań niepożądanych w badaniu EXTREME.
Tabela 3: Selected Adverse Reactions in ≥10% of Patients with Recurrent Locoregional Disease or Metastatic SCCHN (EXTREME)a
| Adverse Reaction | Cetuximab with Platinum-i fluorouracylem (n=219) |
Platinum-based Therapy and fluorouracil Alone (n=215) |
|||
| Grades 1-4b | Grady 3 i 4 | Grady 1-4 | Grady 3 i 4 | ||
| Oczy | |||||
| Zapalenie spojówek | 10 | 0 | 0 | 0 | |
| Przewód pokarmowy | |||||
| Nudności | 54 | 4 | 4 | 47 | 4 |
| Biegunka | 26 | 5 | 16 | 1 | |
| Strona ogólna i administracyjna | |||||
| Piureksja | 22 | 22 | 0 | 13 | 1 |
| Reakcja na infuzję | 10 | 2 | <1 | 0 | |
| Zakażenia | |||||
| Zakażenia | 44 | 11 | 27 | 8 | |
| Metabolizm i odżywianie | |||||
| Anoreksja | 25 | 5 | 14 | 1 | |
| hipokalcemia | 12 | 4 | 5 | 1 | |
| Hypokaliemia | 12 | 7 | 7 | 7 | 5 |
| Hypomagnezemia | 11 | 5 | 5 | 1 | |
| Dermatologiczna | |||||
| Rasica trądzikowa | 70 | 9 | 2 | 0 | 0 |
| Wysypka | 28 | 5 | 2 | 0 | |
| Trądzik | 22 | 2 | 0 | 0 | |
| Dermitis Acneiform | 15 | 2 | 2 | 0 | 0 |
| Sucha skóra | 14 | 0 | <1 | 0 | |
| Łysienie | 12 | 0 | 7 | 0 | |
| aDziałania niepożądane występujące u ≥10% pacjentów w ramieniu leczenia skojarzonego cetuksymabem i z większą częstością (≥5%) w porównaniu z leczeniem opartym na platynie i fluorouracylem.i samego fluorouracylu. bDziałania niepożądane oceniano przy użyciu NCI CTC, wersja 2.0. cReakcja poprzetoczeniowa zdefiniowana jako „reakcja anafilaktyczna”, „nadwrażliwość”, „gorączka i (lub) dreszcze”, „duszność” lub „gorączka gorączkowa” w pierwszym dniu podawania dawki. dZakażenia nie obejmują zdarzeń związanych z sepsą, które przedstawiono oddzielnie. eWysypka trądzikowa zdefiniowana jako „trądzik”, „trądzikowe zapalenie skóry”, „sucha skóra”, „wysypka złuszczająca”, „wysypka”, „wysypka rumieniowa”, „wysypka plamista”, „wysypka grudkowa” lub „wysypka krostkowa”. Chemoterapia = cisplatyna i fluorouracyl lub karboplatyna i fluorouracyl |
|||||
W odniesieniu do zaburzeń serca, u około 9% pacjentów w obu ramionach leczenia w badaniu EXTREME wystąpiło zdarzenie sercowe. Większość tych zdarzeń wystąpiła u pacjentów, którzy otrzymywali cisplatynę i fluorouracyl z lub bez cetuximabu. Zaburzenia serca obserwowano u 11% i 12% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio cisplatynę i fluorouracyl z cetuximabem lub bez cetuximabu, oraz u 6% i 4% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio karboplatynę i fluorouracyl z cetuximabem lub bez cetuximabu. W obu ramionach częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych była większa w podgrupie zawierającej cisplatynę i fluorouracyl. Zgon przypisywany zdarzeniom sercowo-naczyniowym lub nagły zgon odnotowano u 3% pacjentów w ramieniu cetuximabu z terapią opartą na platynie i fluorouracylem oraz u 2% pacjentów w ramieniu samej terapii opartej na platynie i fluorouracylu.
K-Ras Wild-Type, EGFR-expressing, Metastatic Colorectal Cancer (mCRC)
In Combination With FOLFIRI
Bezpieczeństwo stosowania produktu cetuximab w skojarzeniu z FOLFIRI lub samym FOLFIRI oceniano w badaniu CRYSTAL. Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na produkt cetuximabu u 667 pacjentów z mCRC typu dzikiego K-Ras, z ekspresją EGFR. ERBITUX zapewnia o około 22% większą ekspozycję w porównaniu z tym produktem; jednakże dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane z badania CRYSTAL są zgodne pod względem częstości występowania i ciężkości działań niepożądanych z tymi obserwowanymi dla produktu ERBITUX w tym wskazaniu. Cetuximab podawano dożylnie w dawce początkowej 400 mg/m², a następnie co tydzień 250 mg/m². Pacjenci otrzymali medianę 24 infuzji (zakres od 1 do 224) .
Poważne działania niepożądane obejmowały zatorowość płucną, którą zgłoszono u 4,4% pacjentów leczonych cetuksymabem z FOLFIRI w porównaniu z 3,4% pacjentów leczonych samym FOLFIRI.
W tabeli 4 przedstawiono częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych w badaniu CRYSTAL.
Tabela 4: Wybrane działania niepożądane u ≥10% pacjentów z K-Ras Wild-type i EGFR-expressing, Metastatic Colorectal Cancer (CRYSTAL)a
| Działanie niepożądane | Cetuximab with FOLFIRI (n=317) |
FOLFIRI Alone (n=350) |
|||
| Grady 1->4b | Grady 14b | Grades 3 and 4 | Grades 1-4 | Grades 3 and 4 | |
| Hematologic | |||||
| Neutropenia | 49 | 31 | 42 | 24 | |
| Oko | |||||
| Zapalenie spojówek | 18 | <1 | 3 | 0 | |
| Przewód pokarmowy | |||||
| Biegunka | 66 | 16 | 60 | 10 | |
| Zapalenie jamy ustnej | 31 | 3 | 19 | 1 | |
| Dyspepsja | 16 | 0 | 9 | 0 | |
| Ogólne i Strona administracyjna | |||||
| Pyreksja | 26 | 1 | 14 | 1 | |
| Zmniejszenie masy ciała | 15 | 1 | 9 | 1 | |
| Reakcja na infuzję | 14 | 2 | <1 | 0 | |
| Infekcje | |||||
| Paronychia | 20 | 4 | <1 | 0 | |
| Metabolizm i Nutrition | |||||
| Anoreksja | 30 | 3 | 23 | 2 | |
| Dermatologic | |||||
| Acne-…jak Rashd | 86 | 18 | 13 | <1 | |
| Rash | 44 | 9 | 4 | 0 | |
| Dermatitis Acneiform | 26 | 5 | <1 | 0 | |
| Sucha skóra | 22 | 0 | 4 | 0 | |
| Trądzik | 14 | 2 | 2 | 0 | 0 |
| Pruritus | 14 | 0 | 3 | 0 | |
| Palmar- | 0 | ||||
| aDziałania niepożądane występujące u ≥10% pacjentów w ramieniu leczenia skojarzonego z cetuximabem i z większą częstością (≥5%) w porównaniu z ramieniem leczenia samym FOLFIRI. bDziałania niepożądane oceniano przy użyciu NCI CTC, wersja 2.0. cReakcja infuzyjna zdefiniowana jako każde zdarzenie spełniające medyczne pojęcia alergii/anafilaksji w dowolnym momencie trwania badania klinicznego lub każde zdarzenie występujące w pierwszym dniu dawkowania i spełniające medyczne pojęcia duszności i gorączki lub przez następujące zdarzenia: „ostry zawał mięśnia sercowego”, „dusznica bolesna”, „obrzęk naczynioruchowy”, „napad autonomiczny”, „nieprawidłowe ciśnienie krwi”, „spadek ciśnienia krwi”, „wzrost ciśnienia krwi”, „niewydolność serca”, „niewydolność krążenia”, „klonus”, „drgawki”, „zjawisko przepływu wieńcowego”, „padaczka”, „nadciśnienie”, „kryzys nadciśnieniowy”, „nagły stan nadciśnieniowy”, „niedociśnienie”, „reakcja związana z infuzją”, „utrata przytomności”, „zawał mięśnia sercowego”, „niedokrwienie mięśnia sercowego”, „dławica piersiowa”, „wstrząs”, „nagła śmierć”, „omdlenie” lub „nadciśnienie skurczowe”. dTrądzikopodobna wysypka zdefiniowana przez następujące zdarzenia: „trądzik”, „trądzik krostkowy”, „wysypka motylkowa”, „dermatitis acneiform”, „wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi”, „sucha skóra”, „rumień”, „wysypka złuszczająca”, „zapalenie mieszków włosowych”, „wysypka narządów płciowych”, „wysypka śluzówkowo-skórna”, „świąd”, „wysypka”, „wysypka rumieniowata”, „wysypka mieszkowa”, „wysypka uogólniona”, „wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka morbilliform, wysypka grudkowa, wysypka grudkowo-krostkowa, wysypka świądowa, wysypka krostkowa, „wysypka rubelinowa”, „wysypka bliznowata”, „wysypka pęcherzykowa”, „złuszczanie skóry”, „hiperpigmentacja skóry”, „płytka skórna”, „teleangiektazja” lub „kseroza”. |
|||||
Jako monoterapia
Bezpieczeństwo stosowania produktu ERBITUX z najlepszą opieką wspomagającą (BSC) lub samym BSC oceniano w badaniu CA225-025. Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na ERBITUX u 242 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC) typu dzikiego K-Ras, z ekspresją EGFR. Produkt ERBITUX podawano dożylnie w zalecanej dawce (400 mg/m² dawka początkowa, a następnie 250 mg/m² co tydzień). Pacjenci otrzymali medianę 17 infuzji (zakres od 1 do 51) .
Tabela 5 przedstawia częstość i nasilenie działań niepożądanych w badaniu CA225-025.
Tabela 5: Wybrane działania niepożądane u ≥10% pacjentów z K-Ras Wild-type, EGFR-expressing, Metastatic Colorectal Cancer Treated with ERBITUX Monotherapy (Study CA225-025)a
| Działanie niepożądane | ERBITUX z BSC (n=118) |
Samodzielnie z BSC (n=124) |
|||
| Stopnie 1->4b | |||||
| Stopnie 14b | Podstawy 3 i 4 | Podstawy 1- | Podstawy 2 i 34 | Przedziały 3 i 4 | |
| Dermatologiczne | |||||
| Wysypka/Podrażnienia | 95 | 16 | 21 | 1 | |
| Skóra sucha | Sucha skóra | 0 | 15 | 0 | |
| Pruritus | 47 | 2 | 11 | 0 | |
| Pozostałe-.Dermatologia | 35 | 0 | 7 | 2 | |
| Zmiany paznokci | 31 | 0 | 4 | 0 | |
| Ogólne | |||||
| Zmęczenie | 91 | 1 | 31 | 79 | 29 |
| Gorączka | 25 | 3 | 16 | 0 | |
| Reakcja na infuzję | 18 | 3 | 0 | 0 | |
| Rigors, Dreszcze | 16 | 1 | 3 | 0 | |
| Ból | |||||
| Ból-.Inne | 59 | 18 | 37 | 10 | |
| Ból głowy | 38 | 2 | 11 | 0 | |
| Ból kości | 15 | 15 | 4 | 8 | 2 |
| Płucne | |||||
| Dyspnea | 49 | 16 | 44 | 13 | |
| Kaszel | 30 | 2 | 19 | 2 | |
| Żołądkowo-jelitowy | |||||
| Nudności | 64 | 6 | 50 | 6 | |
| Zaparcia | 53 | 3 | 38 | 3 | |
| Biegunka | 42 | 2 | 23 | 2 | |
| Wymioty | 40 | 5 | 26 | 5 | |
| Zapalenie jamy ustnej | 32 | 1 | 10 | 10 | 0 |
| Inne | 22 | 12 | 16 | 5 | |
| Odwodnienie | 13 | 5 | 3 | 0 | |
| Suchość w ustach | 12 | 0 | 6 | 0 | |
| Zaburzenia smaku Zaburzenia | 10 | 0 | 5 | 0 | |
| Zakażenie | |||||
| Zakażenie bez neutropenii | 38 | 11 | 19 | 19 | 5 |
| Mięśniowo-szkieletowe | |||||
| Ból stawów | 14 | 14 | 3 | 6 | 0 |
| Neurological | |||||
| Neuropatia-. | 0 | ||||
| Dezorientacja | 18 | 6 | 10 | 2 | |
| Lęk | 14 | 1 | 5 | 1 | |
| Depresja | 14 | 0 | 5 | 0 | |
| aDziałania niepożądane występujące u ≥10% pacjentów w ramieniu ERBITUX z BSC i z większą częstością (≥5%) w porównaniu z ramieniem z samym BSC. bDziałania niepożądane oceniano przy użyciu NCI CTC, wersja 2.0. c Reakcja po infuzji zdefiniowana jako jakiekolwiek zdarzenie (dreszcze, sztywność, duszność, tachykardia, skurcz oskrzeli, ucisk w klatce piersiowej, obrzęk, pokrzywka, niedociśnienie, zaczerwienienie, wysypka, nadciśnienie, nudności, obrzęk naczynioruchowy, ból, pocenie się, drżenie, wstrząs, gorączka polekowa lub inna reakcja nadwrażliwości) zarejestrowane przez badacza jako związane z infuzją. |
|||||
W skojarzeniu z irinotecanem
ERBITUX w zalecanej dawce był podawany w skojarzeniu z irinotecanem u 354 pacjentów z nawracającym mCRC z ekspresją EGFR w badaniach CP02-9923 i BOND.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: wysypka trądzikowa (88%), osłabienie/złe samopoczucie (73%), biegunka (72%) i nudności (55%). Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 obejmowały biegunkę (22%), leukopenię (17%), astenię/złe samopoczucie (16%) i wysypkę trądzikową (14%).
Immunogenność
Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności. Wykrywanie powstawania przeciwciał jest w dużym stopniu uzależnione od czułości i swoistości testu. Dodatkowo, na obserwowaną częstość występowania pozytywnych wyników przeciwciał (w tym przeciwciał neutralizujących) w badaniu może wpływać kilka czynników, w tym metodologia badania, postępowanie z próbkami, czas zbierania próbek, jednocześnie stosowane leki i choroba podstawowa. Z tych powodów porównanie częstości występowania przeciwciał dla cetuksymabu w poniższych badaniach z częstością występowania przeciwciał dla cetuksymabu w innych badaniach lub dla innych produktów może być mylące.
Do scharakteryzowania częstości występowania przeciwciał przeciwko cetuksymabowi zastosowano metodologię ELISA. Częstość występowania przeciwciał wiążących antycetuximab u 105 pacjentów (z badań I4E-MC-JXBA, I4E-MC-JXBB i I4E-MC-JXBD) z co najmniej jedną próbką krwi po linii podstawowej (≥4 tygodnie po pierwszym podaniu produktu ERBITUX) wynosiła <5%.
Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu
W trakcie stosowania produktu ERBITUX po zatwierdzeniu zidentyfikowano następujące działania niepożądane. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej liczebności, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.
- Neurologiczne: Aseptyczne zapalenie opon mózgowych
- Gastrointestinal: Zapalenie błony śluzowej
- Dermatologiczne: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, zagrażająca życiu i śmiertelna pęcherzowa choroba skórna
Przeczytaj całą informację prasową FDA dotyczącą produktu Erbitux (Cetuximab)
.