Promujący czuwanie modafinil jest skutecznym i dobrze tolerowanym lekiem poprawiającym czuwanie u pacjentów doświadczających nadmiernej senności związanej z narkolepsją.1,2,3 Chociaż dokładny mechanizm działania modafinilu nie został ustalony, wyniki badań przedklinicznych sugerują, że modafinil może promować czuwanie poprzez jego selektywne działanie na obszary mózgu odpowiedzialne za utrzymanie normalnego stanu czuwania.4,5,6

W dwóch 9-tygodniowych, zakrojonych na szeroką skalę, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wykazano, że podawanie modafinilu raz dziennie w dawkach 200 mg i 400 mg znacząco poprawia czuwanie do połowy popołudnia.1,2 Stosunkowo długi okres półtrwania modafinilu w fazie eliminacji (12 do 14 godzin)7 dodatkowo przemawia za stosowaniem schematu dawkowania raz na dobę.

Pomimo tych obserwacji klinicznych i farmakokinetycznych, u niektórych pacjentów z narkolepsją, u których uzyskano zadowalającą odpowiedź na modafinil we wczesnej części dnia, może wystąpić senność późnym popołudniem lub wieczorem. Znaczącą poprawę w zakresie czuwania wykazano w przypadku stosowania modafinilu w dawkach podzielonych w trzech wcześniej przeprowadzonych badaniach,3,8,9 ale nie ustalono skuteczności porównawczej w porównaniu ze schematami podawanymi raz na dobę. Niedawno zakończyliśmy dwa podobne randomizowane, podwójnie zaślepione, równoległe badania porównujące względny wpływ różnych dawek modafinilu i schematów dawkowania na czuwanie w ciągu całego dnia czuwania u pacjentów z narkolepsją doświadczających resztkowej senności późnym popołudniem/wieczorem po zadowalających reakcjach wcześniej w ciągu dnia. Tutaj przedstawiamy połączoną analizę danych z tych dwóch badań.

METODY

PROJEKT BADANIA

Dane zostały zebrane z dwóch badań (jedno w jednym ośrodku, drugie w trzech ośrodkach), z zastosowaniem podobnych 3-tygodniowych randomizowanych, podwójnie ślepych, równoległych projektów badań. Instytucjonalne komisje rewizyjne w odpowiednich ośrodkach zatwierdziły protokół, a wszyscy pacjenci wyrazili świadomą zgodę. Po 1-tygodniowym okresie przesiewowym pacjenci, którzy spełniali kryteria włączenia do badania, byli randomizowani do jednego z 4 schematów dawkowania modafinilu przez 3 tygodnie: 200 mg raz na dobę (godzina 0700), 400 mg raz na dobę (godzina 0700), 400 mg w dawce podzielonej (200 mg, godzina 0700; 200 mg, godzina 1200) i 600 mg w dawce podzielonej (400 mg, godzina 0700; 200 mg, godzina 1200). Dawki poranne (godzina 0700) podawano ze śniadaniem, natomiast dawki południowe (godzina 1200) podawano z obiadem. U pacjentów otrzymujących dawkę 400 mg raz na dobę, 400 mg w dawce podzielonej i 600 mg w dawce podzielonej, podawanie modafinilu rozpoczynano od dawki 200 mg i miareczkowano w górę (Tabela 1). Każdy okres leczenia był poprzedzony 1- lub 2-tygodniowym, pojedynczo zaślepionym okresem eliminacji placebo, podczas którego pacjenci otrzymywali dopasowane placebo rano (godzina 0700) i w południe. Pacjenci odwiedzali swoje ośrodki po zakończeniu okresu wypłukiwania (linia podstawowa) i pod koniec 3 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby.

Pacjenci

Do badania przystąpiło 55 pacjentów w wieku od 18 do 70 lat i jeden pacjent w wieku 14 lat z aktualnym rozpoznaniem narkolepsji zgodnie z definicją Amerykańskiego Stowarzyszenia Zaburzeń Snu10. Wszyscy pacjenci mieli historyczne dane z nocnej polisomnografii i testu latencji snu (Multiple Sleep Latency Test, MSLT) (tj. w ciągu 5 lat od badania przesiewowego), pozytywną odpowiedź terapeutyczną na modafinil, ale pozostałą senność późno popołudniową lub wieczorną oraz ocenę Clinical Global Impression of Severity (CGI-S)11 ≥4 (co najmniej umiarkowanie chory) w odniesieniu do senności późno popołudniowej/wieczornej podczas wizyty przesiewowej. Bardziej szczegółowy opis kryteriów doboru pacjentów został opublikowany wcześniej.12 Większość pacjentów (N=46; 82%) przyjmowała modafinil w dawce 400 mg/dobę; siedmiu pacjentów (13%) w dawce 200 mg/dobę; dwóch pacjentów (4%) w dawce 300 mg/dobę; i jeden pacjent (2%) w dawce 600 mg/dobę podczas badania przesiewowego.

SKUTKI

Skuteczność

Skuteczność oceniano za pomocą rozszerzonego testu podtrzymywania czuwania (MWT),13 klinicznego globalnego wrażenia zmiany (CGI-C),11 i skali senności Epworth (ESS).14 Metodologia związana z zastosowaniem tych ocen została opisana wcześniej.12 MWT jest obiektywną oceną senności, która mierzy zdolność pacjenta do zachowania przytomności. MWT była wielokrotnie modyfikowana w poprzednich badaniach. W obecnych badaniach poszczególne sesje testowe trwały 30 minut, a okres testowy był rozciągnięty na cały dzień, w tym sesje przeprowadzane rano (godz. 0900 i godz. 1100), po południu (godz. 1300 i godz. 1500) i wieczorem (godz. 1700 i godz. 1900). CGI może być stosowany do oceny odpowiedzi na leczenie poprzez pomiar początkowego poziomu nasilenia stanu klinicznego pacjenta na poziomie wyjściowym lub zmiany w stosunku do poziomu wyjściowego, a także pomaga lekarzom zrozumieć znaczenie klinicznych efektów zwiększonej czujności. ESS jest zwalidowanym kwestionariuszem dla pacjentów, który mierzy stopień, w jakim nadmierna senność (ES) przeszkadza pacjentom w codziennym życiu. W celu dokonania tej oceny pacjent odpowiada na pytania dotyczące prawdopodobieństwa zaśnięcia podczas wykonywania ośmiu typowych, niestymulujących czynności. Po sesji trwającej 1500 godzin przeprowadzono krótkie badanie fizykalne i pomiary parametrów życiowych.

Bezpieczeństwo

Zdarzenia niepożądane i ich nasilenie (łagodne, umiarkowane lub ciężkie) oraz związek z badanym lekiem były rejestrowane przez cały czas trwania badania. Standardowe kliniczne badania laboratoryjne, pełne badanie fizykalne i 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) wykonywano podczas wizyty przesiewowej i końcowej.

Analiza statystyczna

Model analizy kowariancji (ANCOVA) wykorzystujący dane przekształcone metodą rank-transformed,15 z leczeniem jako czynnikiem i wartością wyjściową jako kowariancją, wykonano dla porównań między grupami leczenia dla każdej zmiennej ciągłej (tj, średnia zmiana od linii podstawowej w czasie latencji snu MWT dla sześciu sesji od godziny 0900 do godziny 1900; średnia zmiana od linii podstawowej w porannych, popołudniowych i wieczornych sesjach MWT; oraz średnia zmiana od linii podstawowej w całkowitym wyniku ESS). Porównania wewnątrzgrupowe między wartościami linii podstawowej i punktu końcowego przeprowadzono za pomocą sparowanego testu t na danych przekształconych rangowo. Obliczono odsetek pacjentów, którzy pozostali przytomni przez pierwsze 20 minut każdej sesji MWT, a porównania między grupami przeprowadzono za pomocą analizy regresji logistycznej z leczeniem jako czynnikiem i wartością wyjściową jako kowariantą. Wyniki CGI-C analizowano przy użyciu modelu proporcjonalnych szans z leczeniem jako czynnikiem i wartością wyjściową jako zmienną. Wszystkie testy statystyczne były dwustronne i wykonywane na poziomie istotności 5%. Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali lek badany, zostali włączeni do analizy bezpieczeństwa.

WYNIKI

Pacjenci

Z 56 pacjentów randomizowanych do leczenia, 11 otrzymywało modafinil 200 mg raz na dobę, 23 otrzymywało modafinil 400 mg raz na dobę, 10 otrzymywało schemat dawki podzielonej modafinilu 400 mg, a 12 otrzymywało schemat dawki podzielonej modafinilu 600 mg. Charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów w czterech grupach leczenia była porównywalna (Tabela 2). Wiek pacjentów wahał się od 14 do 71 lat (średnia ∼ 43 lata). Większość (N=52; 93%) badanych pacjentów była rasy białej, a nieco więcej niż połowę stanowili mężczyźni (N=29; 52%). Większość pacjentów (77%; N=43) była wyraźnie, ciężko lub bardzo ciężko chora. Wszyscy 56 pacjenci ukończyli 3-tygodniowy okres badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby.

Ocena skuteczności

Wszystkie dawki modafinilu i schematy dawkowania znacząco poprawiły zdolność pacjentów do utrzymania czuwania w oparciu o całkowite średnie dzienne czasy latencji snu MWT w 3. tygodniu w porównaniu z wartością wyjściową (p<0,01) (ryc. 1). Zaobserwowano efekt odpowiedzi na dawkę (p<0,05). W odniesieniu do senności późnym popołudniem/wieczorem (godzina 1700 do 1900), każdy z dwóch schematów dawkowania modafinilu w dawkach podzielonych spowodował znacząco większą średnią poprawę od linii podstawowej w opóźnieniu snu MWT (p<0,05) niż schemat 200 mg podawany raz na dobę (rysunek 2, panel A).

Na linii podstawowej, tylko 11% (6 z 56) wszystkich pacjentów było w stanie pozostać przytomnym przez pierwsze 20 minut sesji MWT wieczorem (tabela 3). Po 3 tygodniach leczenia modafinilem, odsetek pacjentów we wszystkich 4 grupach leczenia, którzy byli w stanie utrzymać czuwanie przez pierwsze 20 minut wieczornych sesji MWT, był znacząco zwiększony do 38% (21 z 56, p<0,05). Znacznie większy odsetek pacjentów otrzymujących modafinil w dawce podzielonej 600 mg lub w dawce podzielonej 400 mg był w stanie utrzymać czuwanie przez co najmniej 20 minut podczas obu wieczornych sesji MWT, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi modafinil w dawce 200 mg podawanej raz na dobę (p<0,05) (Rycina 2, panel B).

Przy linii podstawowej placebo, żaden z badanych pacjentów nie był w stanie utrzymać czuwania przez pierwsze 20 minut sesji MWT rano lub po południu. Po 3 tygodniach leczenia grupa otrzymująca 600 mg modafinilu w dawce podzielonej miała największy odsetek pacjentów zdolnych do utrzymania stanu czuwania przez pierwsze 20 minut sesji MWT rano i po południu, a następnie grupy otrzymujące 400 mg modafinilu w dawce podzielonej, 400 mg raz na dobę i 200 mg raz na dobę (Tabela 3).

Po 3 tygodniach leczenia wszystkie schematy dawkowania modafinilu poprawiły stan czuwania, co wykazano poprzez zmniejszenie średnich całkowitych wyników ESS w stosunku do wartości wyjściowej. U pacjentów otrzymujących modafinil w dawce 200 mg (p<0,05) i 400 mg (p<0,0001) raz na dobę oraz 600 mg (p<0,05) w dawce podzielonej zaobserwowano znaczącą poprawę średnich wyników ESS w stosunku do wartości wyjściowych.

Wszystkie cztery schematy dawkowania modafinilu poprawiły ogólny stan kliniczny (CGI-C) po 3 tygodniach leczenia, w stosunku do wartości wyjściowych (Figura 3). Jeśli chodzi o senność późno popołudniową/wieczorną, odsetek pacjentów, u których stwierdzono „znaczną poprawę” lub „bardzo znaczną poprawę” był najwyższy wśród pacjentów otrzymujących modafinil w dawkach 600 mg i 400 mg w schematach dawkowania podzielonego: odpowiednio 92% i 80%, w porównaniu z 70% pacjentów w grupie otrzymującej 400 mg raz na dobę i 27% pacjentów w grupie otrzymującej 200 mg raz na dobę. Odsetek pacjentów ocenionych jako odczuwających co najmniej „poprawę” był znacząco wyższy w grupach otrzymujących modafinil w dawce podzielonej 600 mg (100%), 400 mg w dawce podzielonej (90%) i 400 mg raz na dobę (91%) niż w grupie otrzymującej 200 mg raz na dobę (55%, p<0,01).

Ocena bezpieczeństwa

Wszystkie schematy dawkowania modafinilu były dobrze tolerowane. W sumie 10 pacjentów zgłosiło zdarzenia niepożądane: siedmiu otrzymujących modafinil w dawce 400 mg raz na dobę i po jednym otrzymującym modafinil w dawce 200 mg raz na dobę, modafinil w dawce podzielonej 400 mg i w dawce podzielonej 600 mg. Wszystkie zdarzenia niepożądane miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych, a żaden pacjent nie przerwał badania z powodu zdarzeń niepożądanych. U jednego pacjenta otrzymującego modafinil w dawce 400 mg raz na dobę wystąpiły zdarzenia niepożądane (łagodne lub umiarkowane pobudzenie, drażliwość, nerwowość, niepokój, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i bezsenność), które doprowadziły do tymczasowego przerwania stosowania modafinilu; jednak pacjent kontynuował stosowanie ustalonego protokołu. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi ocenionymi przez badacza(ów) jako potencjalnie lub prawdopodobnie związane z leczeniem były zdarzenia żołądkowo-jelitowe (nudności i niestrawność), które wystąpiły łącznie u trzech pacjentów (5%) otrzymujących modafinil w dawce 200 mg lub 400 mg raz na dobę. Inne zdarzenia niepożądane potencjalnie związane z modafinilem to ból głowy (N=1) i labilność emocjonalna (N=1), które wystąpiły podczas stosowania dawki 400 mg raz na dobę, oraz niepokój (N=1), który wystąpił podczas stosowania dawki 200 mg raz na dobę (całkowita częstość występowania 2% dla każdego zdarzenia niepożądanego). Wyniki badań laboratoryjnych, badania fizykalnego, pomiarów parametrów życiowych i zapisów EKG nie wykazały żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości związanych z leczeniem.

DISCUSSION

Badania uwzględnione w tej analizie były pierwszymi, które bezpośrednio porównywały skuteczność modafinilu podawanego raz na dobę i w dawkach podzielonych w poprawie czuwania w ciągu całego dnia czuwania u pacjentów z narkolepsją, u których wystąpiła pozytywna odpowiedź na modafinil we wczesnym okresie dnia, ale później wystąpiła senność w późnych godzinach dziennych. Wyniki badania MWT wykazały, że 600 mg modafinilu podawanego w dawce podzielonej i 400 mg podawanego raz na dobę lub w dawce podzielonej były znacząco skuteczniejsze w utrzymywaniu czuwania przez cały dzień niż 200 mg podawane raz na dobę w tej populacji. Znacząca poprawa stanu klinicznego (CGI) w odniesieniu do wieczornej senności dodatkowo wykazała, że większe dawki raz na dobę i schematy dawek podzielonych były znacząco lepsze niż dawka 200 mg raz na dobę w ułatwianiu czuwania przez cały dzień. Wszystkie cztery schematy dawkowania modafinilu (200 mg raz na dobę, 400 mg raz na dobę, 400 mg w dawce podzielonej i 600 mg w dawce podzielonej) znacząco poprawiły czuwanie w ciągu dnia i ogólny stan kliniczny w porównaniu z wartością wyjściową. Modafinil był ogólnie dobrze tolerowany, bez widocznych różnic w częstości lub ciężkości zdarzeń niepożądanych między schematami dawkowania i bez przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych.

Ale schematy dawkowania modafinilu podawane raz na dobę i w dawkach podzielonych nie były bezpośrednio porównywane we wcześniejszych badaniach klinicznych, skuteczność różnych dawek modafinilu i schematów dawkowania była wcześniej oceniana. Wyniki te sugerują, że dawka 400 mg raz na dobę jest lepsza od dawki 200 mg raz na dobę w utrzymywaniu stanu czuwania przez cały dzień. Z kolei w dwóch dużych badaniach klinicznych nie wykazano statystycznej różnicy w skuteczności między modafinilem w dawce 200 mg i 400 mg podawanym raz dziennie.1,2 Te ostatnie badania obejmowały jednak inną populację badaną, nie były przeznaczone do oceny czuwania w późnych godzinach dziennych i stosowano w nich odmienne procedury badawcze. Poprzednie badania obejmowały pacjentów nie przyjmujących modafinilu,1,2 podczas gdy obecne badanie obejmowało pacjentów, którzy byli ustabilizowani na wyższych średnich dawkach modafinilu (około 368 mg/dobę). W tych poprzednich badaniach modafinil podawano na około 1 godzinę przed pierwszą sesją MWT, a ocenę MWT przerywano wczesnym popołudniem. Ponieważ stężenie modafinilu w surowicy osiąga szczyt po 2 do 4 godzinach od podania, harmonogram testów zastosowany w protokole niniejszego badania dawał większą możliwość rozróżnienia efektów dawek 200 mg i 400 mg w dłuższym okresie czasu. Dzięki zastosowaniu rozszerzonego protokołu MWT, byliśmy w stanie uchwycić różnice w odpowiedzi pomiędzy badanymi dawkami i schematami dawkowania w godzinach wieczornych (1700-1900). Wreszcie, w badaniach uwzględnionych w tej analizie stosowano raczej 30-minutowe niż 20-minutowe sesje MWT, minimalizując w ten sposób możliwość wystąpienia efektu pułapowego.16

W obecnym badaniu stwierdziliśmy znaczącą poprawę w zakresie późnopopołudniowej i wieczornej senności zarówno przy stosowaniu modafinilu w dawce 400 mg, jak i 600 mg w schemacie dawki podzielonej. Broughton i wsp. wykazali zależne od dawki różnice w skuteczności między schematem dawki podzielonej 200 mg i 400 mg.3 W ich badaniu, w którym stosowano 40-minutową sesję MWT, dawka podzielona 400 mg znacząco poprawiła latencję snu MWT we wszystkich godzinach badania (tj. 0930, 1130, 1330 i 1530), podczas gdy dawka podzielona 200 mg znacząco poprawiła latencję snu tylko w dwóch sesjach badania następujących po dawce południowej (tj. 1330 i 1530). Schematy podawania modafinilu w dawkach podzielonych były również oceniane w dwóch badaniach z zastosowaniem metody krzyżowej,8,9 ale nie oceniano różnic w odpowiedzi na dawkę. U pacjentów otrzymujących modafinil w schematach dawkowania podzielonego w tych badaniach8,9 (odpowiednio 300 mg/dobę i 300 mg-500 mg) stwierdzono istotną poprawę w zakresie czuwania, ocenianą za pomocą MWT, ESS i dzienniczków pacjentów, bez niekorzystnego wpływu na sen nocny. Podobne do naszych wyników badania Billiard i wsp.9 wykazali, że modafinil w dawce 300 mg jako dawka podzielona zmniejszał nadmierną senność w ciągu dnia, mierzoną latencją snu na MWT, od rana (godzina 1000) do wczesnego wieczora (godzina 1800).

Wyniki obecnego badania mogą mieć ważne implikacje dla optymalnego dawkowania modafinilu, ale należy rozważyć kilka ograniczeń. Chociaż wykazano znaczącą poprawę w stosunku do stanu wyjściowego w zakresie obiektywnych miar czuwania i ogólnego stanu klinicznego dla wszystkich schematów dawkowania modafinilu, mała liczebność próby dla każdej grupy leczenia (N≤23) mogła ograniczyć wykrycie różnic w leczeniu. Dlatego też wyniki te wymagają potwierdzenia w badaniach kontrolowanych z użyciem większych prób. Ponadto, badania obejmowały tylko pacjentów z narkolepsją z udokumentowaną odpowiedzią kliniczną na modafinil. Ponieważ złożony zestaw czynników genetycznych, immunologicznych i środowiskowych może wpływać na reakcję pacjenta na modafinil,17 wielkość odpowiedzi klinicznej obserwowanej w naszym badaniu może być wyolbrzymiona w stosunku do całej populacji pacjentów z narkolepsją. Ponadto, ponieważ badanie obejmowało tylko pacjentów doświadczających późno popołudniowej/wieczornej senności pomimo zadowalającej wcześniejszej odpowiedzi na modafinil w ciągu dnia, obserwowane efekty czasowe mogą nie być powtarzalne u wszystkich pacjentów z narkolepsją. Niemniej jednak, wykazane zalety różnych dawek i schematów dawkowania modafinilu dla przedłużenia czuwania w ciągu dnia mogą mieć zastosowanie u pacjentów wykazujących wzór odpowiedzi na leczenie podobny do tego u pacjentów w badanej próbie. Wreszcie, obecne badania nie obejmowały nocnej polisomnografii ani subiektywnej oceny snu i jakości snu w celu oceny potencjalnego wpływu schematów dawkowania modafinilu na sen. Dlatego na podstawie tych badań nie można zweryfikować, czy schematy dawkowania nie zaburzały snu nocnego. W innych badaniach wykazano jednak, że dawki 200 mg i 400 mg podawane raz na dobę1,2 oraz dawki podzielone 200 mg i 400 mg3 modafinilu nie miały wpływu na obiektywnie zarejestrowany sen.

Biorąc pod uwagę pojawienie się senności w późnych godzinach dziennych u niektórych pacjentów z narkolepsją leczonych zatwierdzoną dawką modafinilu podawaną raz na dobę, oczywiste jest, że farmakokinetyka tego środka nie zawsze koreluje z jego działaniem farmakodynamicznym. U takich pacjentów schemat dawkowania dwa razy na dobę może być bardziej odpowiedni niż tradycyjny schemat dawkowania raz na dobę. Ta zbiorcza analiza wykazała, że dodanie południowej dawki modafinilu 200 mg do porannej dawki 200 mg lub 400 mg jest dobrze tolerowane i skutecznie podtrzymuje czuwanie przez cały dzień czuwania u pacjentów z narkolepsją, u których wystąpiła późnopopołudniowa lub wieczorna senność przy stosowaniu modafinilu w schematach dawkowania raz na dobę.

AKNOWLEDGMENTY

Badanie to było wspierane przez Cephalon, Inc.

Dr Schwartz jest konsultantem Cephalon Inc, a dr Feldman jest członkiem Cephalon Inc. Speakers Bureau.

TABELA 1. Plan dawkowania dla każdego schematu leczenia

TABELA 2. Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa pacjentów objętych badaniem

TABELA 3. Badani pacjenci utrzymujący czuwanie przez pierwsze 20 minut sesji MWT rano, po południu i wieczorem na poziomie podstawowym i po zakończeniu leczenia

Przyjęto 8 października 2003; poprawiono 6 maja 2004; zaakceptowano 7 maja 2004. Z Integris Southwest i Baptist Medical Centers, Oklahoma City, Oklahoma; Palms of Pasadena Hospital, St. Petersburg, Floryda; i Baptist Medical Center, Columbia, Karolina Południowa. Adres korespondencyjny do Dr. Schwartz, Integris Sleep Disorders Center of Oklahoma, Integris Southwest and Baptist Medical Centers, 4200 S. Douglas, Suite 313, Oklahoma City, OK 73109; (E-mail).

1 US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group: Randomized trial of modafinil for the treatment of pathological somnolence in narcolepsy. Ann Neurol 1998; 43:88-97Crossref, Medline, Google Scholar

2 US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group: Randomizowana próba modafinilu jako leczenia nadmiernej senności w ciągu dnia w narkolepsji. Neurology 2000; 54:1166-1175Crossref, Medline, Google Scholar

3 Broughton RJ, Fleming JA, George CF, et al: Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial of modafinil in the treatment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy. Neurol 1997; 49:444-451Crossref, Medline, Google Scholar

4 Scammell TE, Estabrooke IV, McCarthy MT, et al: Hypothalamic arousal regions are activated during modafinil-induced wakefulness. J Neurosci 2000; 20:8620-8628Crossref, Medline, Google Scholar

5 Lin JS, Hou Y, Jouvet M: Potential brain neuronal targets for amphetamine-, methylphenidate-, and modafinil-induced wakefulness, evidenced by c-fos immunocytochemistry in the cat. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:14128-14133Crossref, Medline, Google Scholar

6 Chemelli RM, Willi JT, Sinton CM, et al: Narkolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999; 98:437-451Crossref, Medline, Google Scholar

7 Robertson P, Hellriegel ET: Kliniczny profil farmakokinetyczny modafinilu. Clin Pharmacokinet 2003; 42:123-137Crossref, Medline, Google Scholar

8 Moldofsky H, Broughton RJ, Hill JD: A randomized trial of the long-term, continued efficacy and safety of modafinil in narcolepsy. Sleep Med 2000; 1:109-116Crossref, Medline, Google Scholar

9 Billiard M, Besset A, Montplaisir J, et al: Modafinil: podwójnie ślepe badanie wieloośrodkowe. Sleep 1994; 17:S107-S112Google Scholar

10 American Sleep Disorders Association: The International Classification of Sleep Disorders: Podręcznik diagnostyczny i kodujący. Lawrence, Kan, Allen Press Inc, 1997Google Scholar

11 Guy W: ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Washington, DC, National Institute of Mental Health, US Dept of Health, Education, and Welfare, 1976Google Scholar

12 Schwartz JRL, Feldman NT, Bogan RK, et al: Dosing-regimen effects of modafinil for improving daytime wakefulness in patients with narcolepsy. Clin Neuropharmacol 2003; 26:252-257Crossref, Medline, Google Scholar

13 Mitler MM, Gujavarty KS, Browman CP: Maintenance of Wakefulness Test: a polysomnographic technique for evaluation of treatment efficacy in patients with excessive somnolence. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1982; 53:658-661Crossref, Medline, Google Scholar

14 Johns MW: A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1991; 14:540-545Crossref, Medline, Google Scholar

15 Huitema BE: Analysis of Covariance and Alternatives. New York, NY, John Wiley & Sons, 1980Google Scholar

16 Schecter-Amir D, Wade J, Moldofsky H: Narkolepsja i zdolność do opierania się snu. Sleep Med 2000; 1:101-108Crossref, Medline, Google Scholar

17 Dauvilliers Y, Neidhart E, Billiard M, et al: Sexual dimorphism of the catechol-O-methyltransferase gene in narcolepsy is associated with response to modafinil. Pharmacogenomics J 2002; 2:65-68Crossref, Medline, Google Scholar

.