INTRODUCTION

Venous thromboembolism (VTE) refers to disease states that include both deep venous thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE).

Many clinical societies have made official guidelines for diagnosis of DVT and for diagnosis of PE. Ponadto, CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) posiada wytyczne dotyczące wykluczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Wszystkie wytyczne zgadzają się, że diagnostyka VTE może być oparta na prawdopodobieństwie wstępnym i badaniu D-dimerów u pacjentów z odpowiednio niskim prawdopodobieństwem VTE:

• Negatywny wynik oznaczenia D-dimerów – Wykluczyć pacjenta
• Dodatni wynik oznaczenia D-dimerów – Wykonać badania obrazowe w celu potwierdzenia rozpoznania

Mimo że wszystkie międzynarodowe i lokalne wytyczne dotyczące diagnostyki VTE są zgodne, że u pacjentów z wystarczająco małym prawdopodobieństwem pretestowym, D-dimer może być użyty do wykluczenia VTE i że pacjenci z wysokim prawdopodobieństwem pretestu powinni natychmiast otrzymać potwierdzające badania obrazowe, a jeśli nie jest to możliwe, powinni być natychmiast leczeni, to w tych wytycznych nie wyjaśniono jednoznacznie, dlaczego D-dimer nie może być użyty do wykluczenia VTE u pacjentów z wysokim prawdopodobieństwem pretestu.

W niniejszym artykule zostanie wyjaśnione i graficznie zilustrowane, dlaczego D-dimer nie może być stosowany do wykluczenia VTE u pacjentów o wysokim prawdopodobieństwie pre-testu.

Prawdopodobieństwo pre-testu, zwane również wynikiem prawdopodobieństwa klinicznego, to prawdopodobieństwo, że dana osoba ma określoną chorobę/stan przed uzyskaniem jakichkolwiek wyników badań. Prawdopodobieństwo pretestu dla dużych grup ludzi (takich jak populacja danego kraju) jest takie samo jak częstość występowania choroby w tej grupie.

Schemat blokowy protokołu diagnostycznego może wyglądać jak na ryc. 1.

FIG. 1: Schemat postępowania diagnostycznego w przypadku zakrzepicy żył głębokich (DVT) lub zatorowości płucnej (PE)

Określenie przed badaniem opiera się na informacjach klinicznych i algorytmach. Istnieje kilka dostępnych szablonów punktacji, takich jak Wells score i Geneva score. Oryginalna punktacja obejmowała trzy poziomy: „niskie”, „umiarkowane” lub „wysokie” prawdopodobieństwo. Obecnie punktacja została uproszczona do dwóch poziomów: „mało prawdopodobne” lub „prawdopodobne”.

Pacjenci z „wysokim”, „DVT prawdopodobne” lub „PE prawdopodobne” prawdopodobieństwem pretestu powinni albo od razu otrzymać potwierdzające badania obrazowe, a jeśli nie jest to możliwe, powinni być od razu leczeni.

Pacjenci z „niskim”, „umiarkowanym”, „DVT mało prawdopodobne” lub „PE mało prawdopodobne” prawdopodobieństwem są badani za pomocą D-dimerów. Ujemny wynik badania D-dimerów oznacza, że można wykluczyć DVT lub PE. Dodatni wynik badania D-dimerów oznacza, że pacjent musi zostać poddany dalszym badaniom obrazowym w celu zdiagnozowania, czy ma DVT lub PE czy też nie. W związku z tym głównym celem testu D-dimer jest wykluczenie. Test stosowany do wykluczania musi mieć wysoką ujemną wartość predykcyjną, abyśmy mieli pewność, że pacjenci, których wykluczamy, nie są chorzy.

INFLUENCE OF PREVALENCE ON THE NEGATIVE PREDICTIVE VALUE

Wartość predykcyjna testu jest miarą wyrażoną w procentach przypadków, w których wartość (dodatnia lub ujemna) jest wartością prawdziwą, tj.tj. procent wszystkich z pozytywnym testem, którzy są rzeczywiście chorzy jest pozytywną wartością predykcyjną (PPV), a procent wszystkich z negatywnym testem, którzy nie są chorzy jest negatywną wartością predykcyjną (NPV).

Wartości predykcyjne zależą od czułości i specyficzności testu. Jednakże prewalencja, tj. frakcja osób chorych w badanej populacji, ma również silny wpływ na wartości predykcyjne.

RYS. 2: Wartości predykcyjne jako funkcja częstości występowania. Czułość testu = 90%, swoistość = 90%.

Jak widać na Rys. 2, NPV maleje wraz ze wzrostem częstości występowania choroby, a PPV rośnie wraz ze wzrostem częstości występowania choroby. Aby zrozumieć dlaczego tak jest, rozważmy dwie populacje:

• Nikt w populacji nie jest chory (częstość występowania = 0 %). Kiedy w populacji są tylko osoby zdrowe, każdy wynik ujemny jest wynikiem prawdziwie ujemnym, a NPV wynosi 100 %.
  Każdy wynik dodatni jest wynikiem fałszywie dodatnim, a PPV wynosi 0 %.

• Każdy w populacji jest chory (częstość występowania = 100 %). Kiedy w populacji są tylko osoby chore, każdy wynik ujemny jest wynikiem fałszywie ujemnym, a NPV wynosi 0 %.
  Każdy wynik dodatni jest wynikiem prawdziwie dodatnim, a PPV wynosi 100 %.

Więc możemy zobaczyć, że rozpowszechnienie choroby wpływa na PPV poprzez wpływ na prawdziwie-dodatnie i fałszywie-dodatnie wskaźniki i NPV poprzez wpływ na prawdziwie-ujemne i fałszywie-ujemne wskaźniki.

Ponieważ ujemna wartość predykcyjna jest głównym problemem testu na obecność D-dimerów, skupię się na niej w dalszej części artykułu.

WHY D-DIMER TESTS SHOULD ONLY BE USED FOR PATIENTS WITH LOW/MODERATE/UNLIKELY PRETEST PROBABILITY

Czułość testu ma silny wpływ na ujemną wartość predykcyjną. Wynika to z faktu, że obniżenie czułości oznacza głównie zwiększenie liczby wyników fałszywie ujemnych; patrz ryc. 3.

FIG. 3: Wpływ czułości na ujemną wartość predykcyjną. Swoistość testu = 50 %.

Wpływ swoistości na ujemną wartość predykcyjną jest minimalny, ponieważ obniżenie swoistości oznacza głównie zwiększenie liczby wyników fałszywie dodatnich; patrz Rys. 4.

RYS. 4: Wpływ specyficzności na ujemną wartość predykcyjną. Czułość oznaczenia = 95 %.

W wytycznych dotyczących diagnostyki DVT i PE oznaczenia D-dimerów, które mogą być stosowane w diagnostyce, zostały pogrupowane na :

• Oznaczenia o wysokiej czułości. Czułość diagnostyczna ≥ 95 %.
  Mogą być stosowane w celu wykluczenia DVT lub PE u pacjentów z „niskim”, „umiarkowanym”, „DVT mało prawdopodobne” lub „PE mało prawdopodobne” prawdopodobieństwem badania wstępnego.

• Oznaczenia umiarkowanie czułe. Czułość diagnostyczna Może być stosowana do wykluczenia DVT lub PE u pacjentów z „niskim”, „DVT mało prawdopodobne” lub „PE mało prawdopodobne” prawdopodobieństwem badania wstępnego.

Całokrwiste aglutynacyjne testy D-dimerów w punktach opieki zdrowotnej mają czułość ~85%, podczas gdy testy ELISA mają czułość ~95%. Swoistości różnią się znacznie między poszczególnymi analizami D-dimerów, ale zazwyczaj mieszczą się w zakresie 30-70 % . Dlatego poniższe rozważania oparte są na porównaniu NPV jako funkcji częstości występowania dla dwóch hipotetycznych testów, które będziemy nazywać Assay95 i Assay85:

• Assay95
  • Czułość 95 % (dolna granica czułości w grupie testów o wysokiej czułości na dimery D-dimer assays)
  • Specificity 50 %
• Assay85
  • Czułość 85 % (typowa czułość w grupie umiarkowanie czułych testów D-dimerów)
  • Specificity 50 %.

Teraz, dlaczego testy D-dimerów nie powinny być używane do wykluczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z „wysokim” prawdopodobieństwem pretestu? Aby to zrozumieć, musimy zdać sobie sprawę, co mówi nam ujemna wartość predykcyjna.

Jeśli NPV wynosi 95 %, wiemy, że w 95 % przypadków, gdy mamy wynik ujemny, pacjent nie jest chory. Wiemy również, że w 5 % przypadków, kiedy mamy wynik negatywny, pacjent jest rzeczywiście chory.

Jeśli odrzucimy wszystkich z wynikiem negatywnym, a NPV wynosi 95 %, to 5 % wszystkich, których odrzucimy na podstawie wyniku negatywnego, będzie chorych. W naszym przypadku, gdy mówimy o pacjentach podejrzanych o żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, konsekwencje błędnej diagnozy mogą być poważne i obejmować śmiertelną zatorowość płucną.

Jaka jest akceptowalna NPV? Najlepiej, gdyby wynosiła 100%, ale nie zawsze jest to możliwe. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wymaga różnych poziomów dopuszczenia do obrotu dla oznaczeń stężenia D-dimerów w zależności od tego, czy oświadczenie jest przeznaczone do „pomocy w diagnostyce VTE” czy do „wykluczenia VTE”.

Jednakże w odniesieniu do NPV wymóg FDA jest taki sam dla obu twierdzeń: NPV ≥ 97 %. Kiedy ten wymóg zostanie osiągnięty, 3 % lub mniej osób, które zostaną zwolnione na podstawie ujemnego wyniku oznaczenia stężenia dimerów D, będzie chorych.

Wytyczne American College of Chest Physicians dotyczące diagnozowania DVT szacują, że częstość występowania DVT w grupie o „niskim” prawdopodobieństwie interpretacji wynosi ~5,0 %, w grupie o „umiarkowanym” prawdopodobieństwie interpretacji ~17 %, a w grupie o „wysokim” prawdopodobieństwie interpretacji ~53 %.

W hiszpańskim krajowym dokumencie konsensusu w sprawie diagnostyki, stratyfikacji ryzyka i leczenia pacjentów z zatorowością płucną oszacowano, że częstość występowania ZP w grupie o „niskim” prawdopodobieństwie interpretacyjnym wynosi ~10 %, w grupie o „umiarkowanym” prawdopodobieństwie interpretacyjnym ~25 %, a w grupie o „wysokim” prawdopodobieństwie interpretacyjnym >60 %.

Powszechność dla prawdopodobieństwa pretestu „DVT mało prawdopodobne” wynosi ~6 %, a rozpowszechnienie dla prawdopodobieństwa pretestu „PE mało prawdopodobne” wynosi ~12 % .

To oznacza, że NPV dla grup „mało prawdopodobnych”-prawdopodobieństwa interpretacyjnego będą dość podobne do NPV dla odpowiadających im grup „niskiego”-prawdopodobieństwa interpretacyjnego (rozpowszechnienie odpowiednio ~5% i ~10%) i dlatego nie są one rozpatrywane oddzielnie.

Gdy szacowana częstość występowania jest używana do obliczania NPV dla naszych dwóch hipotetycznych oznaczeń dimerów, otrzymujemy NPV wymienione w Tabeli I.

Jeśli porównamy te wartości z wymogiem FDA dotyczącym NPV ≥ 97%, możemy zauważyć, że wymóg ten jest spełniony tylko dla testu95 dla grup o „niskiej” i „umiarkowanej” skłonności do interpretacji. W przypadku testu 85 wymóg ten jest spełniony tylko dla grup o „niskim” prawdopodobieństwie interpretacji.

Żaden z testów nie ma wystarczająco wysokiego NPV, aby mógł być użyty do wykluczenia w grupach o „wysokim” prawdopodobieństwie interpretacji. Jeśli zostałyby one użyte w grupach o „wysokim” prawdopodobieństwie interpretacji, najgorszym przypadkiem byłoby użycie testu85 do wykluczenia pacjentów z PE o „wysokim” prawdopodobieństwie interpretacji. W takim przypadku 31% odrzuconych pacjentów byłoby rzeczywiście chorych i obarczonych wysokim ryzykiem śmiertelnej zatorowości płucnej. Dzieje się tak, ponieważ wartość NPV wynosi 69%.

Oznacza to, że gdy zwolnimy pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia D-dimerów, 69% z nich nie będzie chorych, ale pozostałe 31% BĘDZIE chorych.

.

.

			Prawdopodobieństwo wstępne
Stan choroby	Test	. Czułość*	„Niska”	„Umiarkowana”	„Wysoka”
			Negatywna wartość predykcyjna, %
DVT	Assay95	95 %	100	98	90
	Assay85	85 %	98	94	75
PE	Assay95	95 %	99	97	87
	Assay85	85 %	97	91	69

TABELA I: Negatywne wartości predykcyjne dla różnych grup predyspozycji oraz dla DVT i PE
*specyficzność = 50%

Dane z tabeli I zilustrowano graficznie na ryc. 5 i ryc. 6; patrz poniżej.

RYS. 5: Negatywne wartości predykcyjne jako funkcja chorobowości. Przedstawiono częstość występowania DVT w grupach o „niskim”, „umiarkowanym” i „wysokim” prawdopodobieństwie predykcji.

RYS. 6: Ujemne wartości predykcyjne w funkcji częstości występowania. Przedstawiono częstość występowania PE dla grup o „niskim”, „umiarkowanym” i „wysokim” prawdopodobieństwie interpretacyjnym.

Z Rys. 5 i Rys. 6 wynika, że test Assay nie jest w stanie wykryć obecności PE w grupach o „niskim”, „umiarkowanym” i „wysokim” prawdopodobieństwie interpretacyjnym. 6 można zauważyć, że test Assay85 o najniższej czułości może być stosowany jedynie w populacjach o bardzo niskiej częstości występowania DVT lub PE, co odpowiada częstości występowania w grupach o „niskiej”-prawdopodobieństwie interpretacji, podczas gdy test Assay95 o wysokiej czułości może być stosowany w szerszym zakresie częstości występowania, co odpowiada częstości występowania w grupach o „niskiej”- i „umiarkowanej”-prawdopodobieństwie interpretacji.