Discussion

Nasze wyniki wskazują na istotny związek między leczeniem przeciwdepresyjnym u pacjentów z depresją jednobiegunową a zwiększoną częstością występowania manii. Związek ten pozostał istotny po skorygowaniu o wiek i płeć.

Całkowita częstość występowania manii, niezależnie od leczenia, wynosiła 10,9 na 1000 osobo-lat. W badaniu Benvenuti i wsp.22 stwierdzono częstość występowania manii na poziomie 3,0% u pacjentów z depresją jednobiegunową leczonych SSRI i 0,9% u pacjentów leczonych psychoterapią interpersonalną w okresie obserwacji wynoszącym 9 miesięcy, a w badaniu dzieci i młodych dorosłych Martin i wsp.23 stwierdzono częstość 5,4% w okresie obserwacji wynoszącym 41 tygodni. W niedawnej metaanalizie oszacowano jeszcze większy odsetek manii, wynoszący 12,5% u osób leczonych lekami przeciwdepresyjnymi.1 Te szacunkowe dane z poprzednich badań są większe niż odsetek stwierdzony w obecnym badaniu. W innym retrospektywnym badaniu u pacjentów z depresją jednobiegunową częstość występowania manii wynosiła 13,1% w ciągu 6-letniego okresu obserwacji, przy czym w grupie, u której wystąpiła mania, wywiad rodzinny w kierunku zaburzeń dwubiegunowych był częstszy niż u osób, u których mania nie wystąpiła.24 W obecnym badaniu HR manii/zaburzeń dwubiegunowych związany z leczeniem przeciwdepresyjnym wynosił od 1,11 do 1,47. W porównaniu z HR manii związanej z leczeniem przeciwdepresyjnym wynoszącym od 2,1 do 3,9 w badaniu Martina i wsp.23 W innym badaniu, w którym pacjenci z chorobą dwubiegunową byli leczeni monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym bez stabilizatora nastroju, HR wynosił 2,83 vs 0,79 u pacjentów leczonych jednocześnie stabilizatorem nastroju.25 Wenlafaksyna i SSRI były konsekwentnie związane z manią/zaburzeniem dwubiegunowym w naszym badaniu. Wyniki te są zgodne z wcześniej ustalonymi związkami manii z wenlafaksyną,1,26-29 jak również z SSRI.1,30-32 Możliwe, że częstość występowania manii i HR związanych z leczeniem przeciwdepresyjnym w naszym badaniu była niższa niż w poprzednich badaniach, ponieważ próba została wyselekcjonowana spośród pacjentów zgłaszających się do placówek psychiatrycznej opieki zdrowotnej drugiego stopnia. Pacjenci zgłaszający się do psychiatrycznej opieki zdrowotnej z depresją jednobiegunową mogli już wcześniej otrzymywać leczenie przeciwdepresyjne w ramach podstawowej opieki zdrowotnej. Ponadto u pacjentów, u których objawy manii mogły wystąpić wcześniej, podczas leczenia lekami przeciwdepresyjnymi w podstawowej opiece zdrowotnej, i którzy zgłaszali się do placówek opieki wtórnej już z ustalonym rozpoznaniem choroby dwubiegunowej.

Manię wywołaną lekami przeciwdepresyjnymi zgłaszano częściej u osób z ustalonym rozpoznaniem choroby dwubiegunowej niż u osób z depresją jednobiegunową.30 Ogólnie zaleca się, aby pacjenci, u których wcześniej rozpoznano zaburzenia depresyjne, a którzy doświadczają epizodów maniakalnych lub hipomaniakalnych w trakcie leczenia przeciwdepresyjnego, byli oceniani pod kątem zaburzeń dwubiegunowych. Odmienne podejście terapeutyczne do depresji jednobiegunowej w porównaniu z zaburzeniem dwubiegunowym zainicjowało dyskusję na temat błędnego rozpoznania w przypadku pacjentów z depresją jednobiegunową, którzy następnie doświadczają epizodów hipomanii lub manii. Około połowa początkowych epizodów choroby dwubiegunowej przebiega początkowo z depresją,4 a objawy depresyjne zwykle dominują w przebiegu choroby.5,6 W przypadkach, w których wcześniej ustalono rozpoznanie choroby dwubiegunowej, epizody manii były szczególnie związane ze stosowaniem TCAs i wenlafaksyny.3 Możliwe jest jednak, że skojarzenie hipomanii lub manii z leczeniem przeciwdepresyjnym u osób z rozpoznaniem depresji jednobiegunowej odzwierciedla raczej ukrytą depresję dwubiegunową, a nie niepożądane działanie leków przeciwdepresyjnych. Trwa dyskusja dotycząca rozróżnienia między depresją jednobiegunową a dwubiegunową7,8 oraz stopnia, w jakim te dwa zaburzenia można rozróżnić przy braku wcześniejszego epizodu manii lub hipomanii.8

Jednakże, niezależnie od rozpoznania lub etiologii, związek leczenia przeciwdepresyjnego z manią, wykazany w obecnym i poprzednich badaniach, podkreśla znaczenie rozważenia, czy osoba z depresją może być zagrożona wystąpieniem epizodów manii w przyszłości.33 ,34 Poza leczeniem przeciwdepresyjnym do innych czynników ryzyka wystąpienia manii lub hipomanii u osób leczonych z powodu depresji należą: wywiad rodzinny w kierunku choroby dwubiegunowej, epizod depresji z objawami psychotycznymi, młody wiek w momencie wystąpienia depresji i oporność na leki przeciwdepresyjne.35 Mimo że w naszym badaniu nie udało się uzyskać danych dotyczących wywiadu rodzinnego w kierunku choroby dwubiegunowej, obecności objawów psychotycznych lub oporności na leki przeciwdepresyjne, stwierdzono większą częstość występowania manii/zaburzeń dwubiegunowych u pacjentów w wieku od 26 do 35 lat, co jest zgodne z wcześniejszymi ustaleniami.23 Przyszłe badania powinny koncentrować się nie tylko na tym, które klasy leków przeciwdepresyjnych są najbardziej związane z manią, ale także na innych związanych z nią czynnikach, aby wskazać klinicystom ryzyko wystąpienia manii u osób z depresją przed przepisaniem leczenia przeciwdepresyjnego.

Istnieją pewne ograniczenia, które należy wziąć pod uwagę przy interpretacji wyników przedstawionych w naszym badaniu. Nasze wyniki są oparte na danych obserwacyjnych, dlatego nie można wnioskować o etiologicznym związku między ekspozycją na lek przeciwdepresyjny a późniejszym występowaniem manii/zaburzenia dwubiegunowego. Wykorzystanie rutynowo rejestrowanych danych klinicznych oznaczało również, że nie byliśmy w stanie uzyskać danych na temat potencjalnie ważnych czynników, takich jak historia rodzinna choroby dwubiegunowej, obecność objawów psychotycznych lub oporność na leczenie przeciwdepresyjne. Nasze ustalenia opierały się na danych zarejestrowanych u osób dorosłych korzystających z usług drugorzędowej opieki psychiatrycznej. Jest prawdopodobne, że pacjenci włączeni do naszego badania otrzymali rozpoznanie depresji i wstępne leczenie w podstawowej opiece zdrowotnej. Możliwe jest również, że pacjenci, którzy otrzymali leczenie w ośrodkach opieki wtórnej, mogli zostać wypisani z powrotem do ośrodków opieki podstawowej, gdzie ich leczenie mogło zostać zmodyfikowane. W naszym badaniu nie uwzględniono pacjentów, u których epizod manii wystąpił przed otrzymaniem wstępnego leczenia w placówkach wtórnej opieki psychiatrycznej lub przed ukończeniem 16 roku życia. Pacjenci ci byliby wykluczeni z naszego badania, co prowadziłoby do niedoszacowania częstości występowania manii/choroby dwubiegunowej. Uzasadnione są dalsze badania w celu zbadania danych klinicznych zarejestrowanych u pacjentów poniżej 16 roku życia i połączenia danych z podstawowej opieki zdrowotnej z danymi z opieki wtórnej w celu ustalenia związku terapii przeciwdepresyjnej z występowaniem manii w obu środowiskach klinicznych. Kolejnym ograniczeniem był brak dostępnych danych na temat czasu lub dawki terapii przeciwdepresyjnej. Jest możliwe, że jakikolwiek związek między leczeniem przeciwdepresyjnym a późniejszą manią/zaburzeniem dwubiegunowym zależałby od dawki i czasu trwania leczenia, a u pacjentów, u których wystąpiła mania, od tego, jak szybko dany lek przeciwdepresyjny był podawany przed wystąpieniem objawów manii. Ponadto, u niektórych pacjentów przed wystąpieniem manii mogło dojść do zmiany leku przeciwdepresyjnego na inny (z powodu braku skuteczności w leczeniu depresji). Ponieważ ekspozycja na leki przeciwdepresyjne w naszym badaniu została określona przed wystąpieniem manii, nie jest możliwe określenie, które leki przeciwdepresyjne (jeśli w ogóle) pacjent przyjmował w momencie wystąpienia manii.

Znaleźliśmy związek wenlafaksyny z późniejszym wystąpieniem manii/zaburzenia dwubiegunowego. W Wielkiej Brytanii wenlafaksyna jest zalecana jako lek drugiego rzutu w leczeniu depresji jednobiegunowej.20 Jest zatem możliwe, że to skojarzenie jest zmącone przez oporność na leczenie przeciwdepresyjne. Ponadto analiza rutynowych zapisów klinicznych stwarza możliwość konfundacji przez wskazania, w przypadku gdy na wybór farmakoterapii stosowanej przez klinicystów wpływa ich postrzeganie prawdopodobnego korzystnego lub niekorzystnego efektu. Jest możliwe, że inne czynniki związane z manią mogły wpłynąć na wybór terapii przeciwdepresyjnej, a tym samym na nasze wyniki w odniesieniu do obserwowanego związku terapii przeciwdepresyjnej z manią / zaburzeniem dwubiegunowym. Może to wyjaśniać, dlaczego w naszym badaniu nie stwierdzono związku TCA z występowaniem kolejnych manii, mimo że wcześniejsze badania sugerowały taką możliwość.1 Innym możliwym wyjaśnieniem braku związku TCA z manią w naszym badaniu jest ich stosowanie w innych wskazaniach klinicznych, takich jak ból neuropatyczny (często w niższych dawkach niż stosowane w leczeniu depresji), co mogło zmniejszyć ich związek z manią.36

W naszym badaniu analizowaliśmy jedynie związek terapii przeciwdepresyjnej z występowaniem kolejnych manii lub zaburzeń dwubiegunowych. Wytyczne dotyczące leczenia zalecają, aby pacjenci, którzy nie odpowiadają na monoterapię lekiem przeciwdepresyjnym, mogli odnieść korzyści z rozszerzenia terapii o lek przeciwpsychotyczny lub stabilizator nastroju.20 W naszym badaniu nie byliśmy w stanie wiarygodnie uzyskać danych dotyczących rozszerzenia terapii lekiem przeciwdepresyjnym. Jednak możliwe jest, że rozszerzenie o takie środki mogło wpłynąć na jakikolwiek obserwowany związek terapii przeciwdepresyjnej z rozwojem manii/zaburzenia dwubiegunowego, ponieważ wykazano, że leki przeciwpsychotyczne i stabilizatory nastroju zmniejszają ryzyko rozwoju manii37 i uzasadnione są dalsze badania w celu zbadania związku rozszerzenia leku przeciwdepresyjnego z ryzykiem wystąpienia manii.

Pomimo tych ograniczeń, wykazaliśmy związek między leczeniem przeciwdepresyjnym a późniejszą manią / zaburzeniem dwubiegunowym, wykorzystując duży zestaw danych klinicznych, który jest prospektywnie rejestrowany i reprezentatywny dla codziennej praktyki klinicznej we wtórnej opiece zdrowotnej w zakresie zdrowia psychicznego. Nasze wyniki można zatem uogólnić na osoby otrzymujące standardowe leczenie przeciwdepresyjne depresji i są one zgodne z wcześniejszymi badaniami opartymi na badaniach obserwacyjnych i interwencyjnych. Chociaż nasze wyniki nie wykazują związku przyczynowego między terapią przeciwdepresyjną a chorobą dwubiegunową, związek terapii przeciwdepresyjnej z manią u osób leczonych z powodu depresji wzmacnia znaczenie rozważenia czynników ryzyka manii lub hipomanii u osób z epizodem depresji. Nasze wyniki podkreślają również potrzebę opracowania lepszych sposobów przewidywania przyszłego ryzyka wystąpienia manii u osób bez wcześniejszego wywiadu w kierunku choroby dwubiegunowej, u których wystąpił epizod depresji.

.