(Version 6.1; last updated January 22, 2021)

Wprowadzenie: Beth Shaz, MD; Cindy Dunbar, MD; Chris Hillyer, MD; Parameswaran Hari, MD; Terry Gernsheimer, MD; Richard Davey, MD; and Evan Bloch.

Uwaga: Proszę zapoznać się z zastrzeżeniem ASH dotyczącym wykorzystania następujących informacji.

Jakie są dowody, że osocze rekonwalescentów może być korzystne w COVID-19?

Użycie osocza rekonwalescentów (CP) zebranego od wcześniej zakażonych osób w celu biernego transferu przeciwciał w celu ochrony lub leczenia ludzi sięga prawie 100 lat wstecz. Wyniki z małych serii przypadków podczas poprzednich epidemii koronawirusów MERS i SARS sugerowały, że CP jest bezpieczne i może przynosić korzyści kliniczne, w tym szybsze usuwanie wirusa, szczególnie gdy jest podawane we wczesnym okresie choroby1. Zdecydowana większość pacjentów, którzy wracają do zdrowia po chorobie COVID-19, rozwija krążące przeciwciała przeciwko różnym białkom SARS-CoV-2 2-3 tygodnie po zakażeniu, które są wykrywalne przez ELISA lub inne testy ilościowe i często korelują z obecnością przeciwciał neutralizujących. Odporność wydaje się być ochronna, w oparciu o badania na naczelnych wykazujące, że zwierzęta nie mogą być eksperymentalnie ponownie zakażone SARS-CoV-2 tygodnie do miesięcy później, wykrywanie komórek B pamięci zdolnych do wytwarzania przeciwciał neutralizujących u pacjentów po zakażeniu i bardzo rzadkie występowanie nawracającego COVID-19 u pacjentów, którzy wyzdrowieli.

Wielokrotne badania donoszą obecnie o stosowaniu osocza rekonwalescentów COVID-19 (CCP) w leczeniu pacjentów COVID-19, bez nieoczekiwanych lub poważnych zdarzeń niepożądanych (patrz poniżej). Wiele z wczesnych badań było obserwacyjnych i nierandomizowanych, u pacjentów z ciężką lub krytyczną chorobą, skomplikowanych przez ewolucję dodatkowych interwencji terapeutycznych w czasie, takich jak steroidy, leki przeciwwirusowe i inne leki; heterogeniczność pacjentów; i brak szczegółowych analiz zawartości przeciwciał neutralizujących we wlewanych jednostkach. Ponad 100 000 zostało zapisanych do sponsorowanego przez amerykańską FDA programu rozszerzonego dostępu koordynowanego przez Mayo Clinic. Podczas gdy u wielu pacjentów nastąpiła poprawa kliniczna, specyficzna rola CCP była niejasna, biorąc pod uwagę leczenie innymi terapiami, w tym lekami przeciwwirusowymi i/lub kortykosteroidami. W retrospektywnym badaniu podzbioru tych pacjentów (n=3082) z danymi dostępnymi na mianie neutralizujących przeciwciał w podawanym CCP, względne ryzyko śmiertelności było niższe w hospitalizowanych ale niewentylowanych pacjentach otrzymujących wysokie miano kontra niskie miano CCP.2

Dane gromadzą się od randomizowanych kontrolowanych prób (RCT) przeprowadzonych na całym świecie, różniących się w odniesieniu do populacji docelowej, ciężkości choroby, środków wyniku i charakterystyki statusu przeciwciał i miana w dawcach i biorcach. Kilka z wczesnych badań nie wykazało istotności (np. Chiny, Holandia, Hiszpania), częściowo z powodu niemożności osiągnięcia celów rekrutacyjnych. Wiele badań koncentrowało się na ciężko chorych pacjentach hospitalizowanych, pomimo spójnych wyników i rozważań teoretycznych, które przemawiają za podawaniem CCP wcześnie w stosunku do początku objawów. Badanie RCT w Argentynie nie wykazało korzyści z CCP u ciężko chorych pacjentów, a indyjskie badanie RCT nie wykazało znaczącej różnicy w wynikach u średnio chorych pacjentów z COVID-193,4. Jednakże, wysoki odsetek indyjskich dawców CCP miał niski poziom przeciwciał lub nie miał ich wcale. Inne badanie w Argentynie objęło starszych pacjentów z łagodną postacią COVID-19 w ciągu 3 dni od wystąpienia objawów i podawało tylko CCP o wysokim mianie, a w ramieniu CCP odnotowano mniejszą progresję do ciężkiej choroby układu oddechowego5. Aktualne wytyczne NIH dotyczące leczenia nie zalecają stosowania CCP.

Jakie jest potencjalne ryzyko stosowania osocza rekonwalescencyjnego w leczeniu COVID-19?

Ponad 100 000 osób otrzymało CCP w USA i wiele więcej na całym świecie: w USA opublikowano dane dotyczące bezpieczeństwa dla 20 000 pacjentów, którzy otrzymali CCP w ramach programu rozszerzonego dostępu.6 Zaobserwowano, że osocze rekonwalescencyjne wiąże się z porównywalnym ryzykiem jak osocze nieimmunologiczne. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była mniejsza niż 1%, a większość z nich uznano za niezwiązane z CCP. Znane ogólne zagrożenia związane z transfuzją osocza obejmują reakcje alergiczne, przeciążenie układu krążenia związane z transfuzją (TACO) i ostre uszkodzenie płuc związane z transfuzją (TRALI). Szczególne dodatkowe obawy dotyczące CCP zostały podniesione przed rozmieszczeniem, włączając w to pogorszenie uszkodzenia tkanek spowodowanego czynnikami immunologicznymi poprzez wzmocnienie zależne od przeciwciał (ADE), stępienie odporności endogennej i transfuzję przenoszenia SARS-CoV-2. Te specyficzne zdarzenia nie zostały wykazane w przypadku CCP.

Jakie mechanizmy istnieją dla świadczeniodawców, aby uzyskać dostęp do badań klinicznych terapii osoczem rekonwalescentów COVID-19 lub innych mechanizmów dostarczania tego leczenia pacjentom? Co to jest zezwolenie na zastosowanie w nagłych wypadkach?

W dniu 23 sierpnia 2020 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) wydała zezwolenie na zastosowanie w nagłych wypadkach (EUA) dla CCP u hospitalizowanych osób z COVID-19. Język EUA sugeruje leczenie we wczesnym okresie pobytu w szpitalu i stosowanie jednostek CCP o „wysokim mianie”, mierzonym na podstawie specyficznych testów przeciwwirusowych Ig i kryteriów progu miana. Te jednostki CCP (włączając te zebrane przed EUA), które nie zostały poddane takim testom, lub nie spełniają progu miana, będą uważane za „niskie miano”, ale nadal mogą być podawane w ramach EUA zgodnie z oceną klinicysty prowadzącego leczenie, przynajmniej do 28 lutego 2021 roku.

Dodatkowo nadal prowadzone są badania kliniczne, w tym dotyczące wskazań nieobjętych EUA. Obejmują one badania RCT dotyczące profilaktyki po narażeniu na wysokie ryzyko, wczesnego leczenia przed hospitalizacją oraz badania z udziałem pacjentów pediatrycznych. Wczesne podawanie jakiejkolwiek pasywnej terapii przeciwciałami pacjentom niehospitalizowanym, w tym CCP, globuliny hiperimmunologicznej i przeciwciał monoklonalnych, ma sens, biorąc pod uwagę możliwość ograniczenia replikacji wirusa i uszkodzenia tkanek, zapobiegając w ten sposób progresji do ciężkiej choroby. Ponieważ u wielu pacjentów poprawa następuje samoistnie, do wykazania korzyści z CCP potrzebna będzie duża liczba uczestników. Do tej pory, nabór do tych RCTs był głównym wyzwaniem.

• AABB: Informacje o oddawaniu osocza dla rekonwalescentów oraz funkcja, która pomaga potencjalnym dawcom zlokalizować akredytowane przez AABB miejsca oddawania krwi. Dawcy następnie kontaktują się z tymi ośrodkami, aby uzyskać więcej informacji na temat kwalifikowalności.
• FDA Donate COVID-19 Plasma: Lista miejsc, w których można oddać osocze rekonwalescentów do transfuzji lub do produkcji globuliny hiperimmunologicznej.
• National COVID-19 Convalescent Plasma Project

Jakie inne terapie odporności biernej są dostępne lub opracowywane dla COVID-19?

Dostępne stają się bardziej ukierunkowane lub oczyszczone terapie przeciwciałami biernymi dla COVID-19, w tym globulina hiperimmunologiczna (koncentrująca aktywność przeciwciał neutralizujących nawet dziesięciokrotnie) i przeciwciała monoklonalne. W listopadzie 2020 r. dwa opracowane preparaty monoklonalnych przeciwciał neutralizujących SARS-CoV-2 otrzymały EUA w Stanach Zjednoczonych do leczenia łagodnego do umiarkowanego COVID-19 u pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko progresji do ciężkiej choroby, w oparciu o analizy śródokresowe badań klinicznych wczesnej fazy7 (i niepublikowane), zgłaszające zmniejszone wydalanie wirusa, objawy i hospitalizacje w przypadku leczenia przeciwciałami. Jeden preparat, bamlanivimab, składa się z pojedynczego przeciwciała, a drugi preparat jest połączeniem dwóch przeciwciał, kasirivimabu i imdevimabu, z których wszystkie są skierowane przeciwko białku spike SARS-CoV2. Jednakże badania kliniczne obejmujące hospitalizowanych pacjentów zostały wstrzymane lub przerwane z powodu zdarzeń związanych z bezpieczeństwem i/lub braku skuteczności w analizach okresowych dla obu preparatów przeciwciał. Dodatkowe badania kliniczne tych i innych oczyszczonych lub zaprojektowanych terapii przeciwciałami są w toku, w większości koncentrując się na leczeniu osób narażonych na bardzo wysokie ryzyko, ale jeszcze nie pozytywnych pod względem PCR, lub pacjentów wysokiego ryzyka we wczesnym stadium po potwierdzonym zakażeniu, ustawieniach, które najprawdopodobniej będą korzystne dla każdej pasywnej terapii przeciwciałami.

Panel NIH COVID-19 Treatment Guidelines stwierdził, że nie ma wystarczających danych, aby zalecić za lub przeciw stosowaniu przeciwciał monoklonalnych w leczeniu pacjentów ambulatoryjnych z łagodnym do umiarkowanego COVID-19. Wskazano również, że lek ten nie powinien być stosowany u pacjentów hospitalizowanych poza badaniami klinicznymi. Biorąc pod uwagę dystrybucję i trudności w podawaniu tych dożylnych przeciwciał pacjentom ambulatoryjnym zakażonym SARS-CoV-2, leki te nie są szeroko stosowane, pomimo EUA, nawet u pacjentów bardzo wysokiego ryzyka w momencie rozpoznania lub wystąpienia pierwszych objawów. Pacjenci z upośledzoną odpornością, u których prawdopodobieństwo ochrony przez szczepienie jest mniejsze i u których istnieje większe ryzyko progresji do ciężkiej choroby, teoretycznie stanowiliby populację docelową dla wczesnego podawania pasywnych terapii przeciwciałami lub CCP.

1. Casadevall A, Pirofski L. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest, 10.1172/JCI138003.
2. Convalescent plasma antibody levels and the risk of death from COVID-19, New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2031893.
3. Agarwal A, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID trial), Brit Med J, 2020 371:m3939 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939.
4. Simonovich VA et al. A randomized trial of convalescent plasma in severe COVID-19 pneumonia. New Eng J Med, 2020. 10.1056/NEJMoa2031304.
5. Libster R, et al. Wczesna terapia osoczem o wysokim mianie w celu zapobiegania ciężkiemu COVID-19 u starszych dorosłych. New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2033700.
6. Joyner MJ, et al. Wczesne wskaźniki bezpieczeństwa osocza rekonwalescencyjnego COVID-19 u 5000 pacjentów. J Clin Invest, 10.1172/JCI140200.
7. Chen et al. Przeciwciało neutralizujące SARS-CoV-2 LY-CoV555 u pacjentów ambulatoryjnych z Covid-19. N Engl J Med, 2020: 10.1056/NEJMoa2029849.

Dodatkowe informacje, zobacz:

• FDA: Trzy opcje podawania osocza rekonwalescentów, biorąc pod uwagę Emergency Use Authorization, oraz 90-dniowy okres swobody egzekwowania w celu wykorzystania już zebranego osocza, które w przeciwnym razie nie spełniałoby EUA
• The Fight Is In Us: Łączenie osób, które przeżyły, z licencjonowanymi centrami krwiodawstwa i osocza
• Podsumowanie działań związanych z osoczem rekonwalescentów i dodatkową terapią przeciwciałami na całym świecie
• Internetowe seminariumASH na temat wykorzystania osocza rekonwalescentów podczas COVID-19

Zobacz wszystkie najczęściej zadawane pytania dotyczące COVID-19

.