CMV Retinitis
przez Marissa Larochelle, MD w dniu 22 października 2020 r.
Cytomegalowirusowe (CMV) zapalenie siatkówki jest związanym z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) zakażeniem oportunistycznym, które może prowadzić do ślepoty. Wirusowe zapalenie siatkówki CMV występowało z większą częstotliwością przed wprowadzeniem terapii antyretrowirusowej, ale od tego czasu zmniejsza się w krajach dobrze rozwiniętych, chociaż nadal pozostaje częstym schorzeniem w krajach rozwijających się. Jest to wirusowe zapalenie siatkówki, które może być również obserwowane u pacjentów, którzy są w immunosupresji z innych powodów poza AIDS.
Choroba
Cytomegalowirusowe (CMV) zapalenie siatkówki jest ważną chorobą oczną związaną z AIDS. Jest to zakażenie siatkówki o pełnej grubości, które może prowadzić do martwicy oraz pęknięć i odwarstwień siatkówki.
Etiologia
CMV zapalenie siatkówki jest wywoływane przez cytomegalowirusa, wirusa o podwójnej nici DNA z rodziny herpesviridae. Jest ono często związane z HIV/AIDS i było niezwykle rzadkie przed epidemią AIDS. Wiąże się również z ciężką immunosupresją spowodowaną chemioterapią i schorzeniami autoimmunologicznymi wymagającymi stosowania immunomodulatorów.
Faktory ryzyka
Faktory ryzyka obejmują HIV, liczbę CD4 mniejszą niż 50 lub ciężką ogólnoustrojową immunosupresję. Ostatnie doniesienia wykazały również, że miejscowa immunosupresja oczna może być czynnikiem ryzyka wystąpienia CMV Retinitis. Istnieją również opisy przypadków zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV przy braku immunosupresji.
Patologia ogólna
Zakażone komórki wykazują patognomoniczne cytomegaliczne wtręty z dużymi eozynofilowymi ciałami wewnątrzkomórkowymi. Mikroskopia elektronowa może wykazać typowe cząstki wirusa w zakażonych komórkach. Badanie histopatologiczne wykazuje martwicę siatkówki na całej grubości, która ostatecznie zostaje zastąpiona przez zanikową tkankę bliznowatą, koagulacyjne zapalenie naczyń i zapalenie naczyniówki.
Patofizjologia
CMV dociera do siatkówki hematogennie i zakaża śródbłonek naczyniowy, który następnie rozprzestrzenia się na komórki siatkówki. Upośledzona funkcja komórek CD4 umożliwia niekontrolowaną replikację CMV.
Pierwotna profilaktyka
Zapalenie siatkówki wywołane przez CMV zmniejszyło się pod względem częstości występowania i rozpowszechnienia od czasu wprowadzenia HAART. Częstość występowania spadła o 55-99%, a prawdopodobieństwo progresji zmniejszyło się o 50% dzięki HAART. Przeżywalność wzrosła z 0,65 roku do ponad 1 roku.
Pacjenci z liczbą komórek CD4 mniejszą niż 50 komórek/mm3 powinni być badani co najmniej co 3 miesiące w celu wykrycia wirusowego zapalenia siatkówki, ponieważ aktywne zapalenie siatkówki jest zwykle bezobjawowe.
Diagnostyka
Diagnostyka jest w dużej mierze kliniczna, oparta na klasycznych wynikach badań siatkówki i stanie immunosupresyjnym, takim jak HIV; jednak analiza reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) ciała szklistego lub cieczy wodnistej może dodatkowo potwierdzić rozpoznanie. Różnicowanie z ostrą martwicą siatkówki/ARN jest istotne, ponieważ leczenie jest inne.
Historia
Pacjenci zgłaszają się z obniżoną ostrością wzroku i łzawieniem. Niektórzy mogą występować z migającymi światłami (fotopsje) lub ślepymi punktami (scotomata). Jedno z badań wykazało, że 54% z nich było bezobjawowych.
Badanie fizykalne
Badanie fizykalne wykazuje żółto-białe zmiany siatkówki, które często zaczynają się na peryferiach i podążają za naczyniami centripetalnie. Mogą one jednak rozpoczynać się w tylnym odcinku. Klasycznym objawem są krwotoki siatkówkowe z białawym, ziarnistym wyglądem siatkówki. Każda zmiana wykazuje największą aktywność na obrzeżach. Szklistkowe oznaki zapalenia mogą być minimalne, ponieważ większość pacjentów jest w stanie ciężkiej immunosupresji. Bardzo wczesne CMV może przypominać plamki waty, ale przy zmianach większych niż 750 µm należy brać pod uwagę CMV. Opisano trzy typowe wzorce: ziarnisty, piorunujący/krwotoczny lub „oszronione gałęzie” zapalenia naczyń.
Rhegmatogenne odwarstwienie siatkówki występuje u około jednej trzeciej pacjentów, gdy dotyczy więcej niż 25% siatkówki. Obecność współistniejących keratycznych wytrąceń w sposób gwiaździsty może również sugerować CMV uveitis.
Objawy
CMV retinitis może występować jako: 1. Pełnoobjawowe – martwica krwotoczna na białych/żółtych, mętnych zmianach siatkówki. Mogą być skupione wokół naczyń krwionośnych. 2. Ziarniste – częściej spotykane na obrzeżach siatkówki, z niewielką lub żadną martwicą i krwotokiem. 3. Okołonaczyniowe – klasyczne zapalenie naczyniówki typu „oszronionej gałązki” z białymi zmianami otaczającymi naczynia siatkówki.
Objawy
Większość pacjentów jest bezobjawowa, ale mogą u nich występować łopatki, błyski (fotopsje), martwe pola (scotomata). Ból i fotofobia są rzadkie.
Diagnoza kliniczna
Diagnoza kliniczna jest stawiana na podstawie wywiadu i klasycznych wyników badań siatkówki.
Strefy siatkówki w CMV retinitis
- Strefa 1- 1 średnicy tarczy wokół tarczy i 2 średnicy tarczy wokół fovea: natychmiastowe zagrożenie wzroku
- Strefa 2- Przednia do strefy 1 i tylna do ampułek żyły wirowej
- Strefa 3- Peryferyjna do strefy 2
Procedury diagnostyczne
Procedury diagnostyczne mogą obejmować kranik wodnisty lub szklisty w celu zbadania na obecność CMV i innych wirusów opryszczki.
Badanie laboratoryjne
W przypadkach nieznanego zapalenia siatkówki, można wykonać kranik wodnisty lub szklistkowy i analizę PCR dla CMV. Serologiczne oznaczanie przeciwciał dla CMV nie okazało się pomocne w diagnostyce zapalenia siatkówki CMV – dodatnie miano przeciwciał CMV odzwierciedla wcześniejszą ekspozycję, ale nie diagnozuje zapalenia siatkówki, a ujemne miano przeciwciał CMV nie eliminuje całkowicie możliwości wystąpienia zapalenia siatkówki CMV, ponieważ pacjenci z immunosupresją mogą nie uzyskać odpowiednich mian.
Diagnostyka różnicowa
Wczesne stadium CMV może przypominać plamy waty. Może być mylona z retinopatią HIV, która w rzeczywistości jest bardziej powszechna niż zapalenie siatkówki CMV. Retinopatia HIV występuje u 50-70% pacjentów i charakteryzuje się krwotokami śródsiatkówkowymi, plamami waty i mikrotętniakami. W przypadku małych zmian, trudnych do odróżnienia od plamek waty, należy wykonywać seryjne badania, które wykażą powiększenie zmian CMV. Immunosupresja powinna być traktowana jak spektrum; niektórzy pacjenci są bardziej podatni na immunosupresję niż inni. W przypadku niewielkiej immunosupresji zapalenie siatkówki CMV może przebiegać jako zespół ostrej martwicy siatkówki (ARN), ale ma przebieg przewlekły, podobny do zapalenia siatkówki CMV, co może być przyczyną błędnej diagnozy.
Zarządzanie
Zarządzanie jest w dużej mierze oparte na leczeniu dożylnym, doustnym i dożylnym lekami przeciwwirusowymi. Miejscowe kortykosteroidy mogą być stosowane w leczeniu zapalenia komory przedniej. Leczenie zależy również od HAART u pacjentów zakażonych HIV.
Pacjenci powinni rozpocząć terapię indukcyjną dużymi dawkami, po której następuje ciągła terapia podtrzymująca do czasu wzrostu liczby CD4, zakończenia HAART i braku progresji zapalenia siatkówki CMV.
Leczenie ogólne
Istnieje co najmniej 8 opcji leczenia CMV zapalenia siatkówki.
- Doustny walgancyklowir
- Dożylny gancyklowir
- Dożylny foskarnet
- Dożylny cydofowir
- Wewnątrzgałkowe urządzenie do podawania gancyklowiru
- . Dożylny ganciclovir
- Doustny leflunomid
- Doustny letermovir
Mielosupresja -. Jednoczesne stosowanie czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów i monocytów (GM-CSF) może pomóc w zmniejszeniu tego ryzyka. Trombocytopenia występuje u 5-10% pacjentów. Potencjalnie embriotoksyczny (przerwać karmienie piersią).
Zaburzenia czynności nerek z zaburzeniami elektrolitowymi. Zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek. Niedokrwistość.
Aż u 50% pacjentów przyjmujących cydofowir może wystąpić hipotonia oka i zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej oka. Zaburzenia czynności nerek.
Terapia medyczna
Terapią pierwszego rzutu jest na ogół doustny walgancyklowir, który jest prolekiem gancyklowiru. Dawka indukcyjna wynosi 900 mg dwa razy na dobę przez 21 dni, a następnie dawka podtrzymująca 900 mg na dobę. Valganciclovir ma większą biodostępność niż doustny ganciclovir i nie wymaga podawania dożylnego, co czyni go ulubieńcem zarówno pacjentów, jak i lekarzy. Koszt terapii jest jednak wysoki, a przestrzeganie zaleceń przez pacjentów może być problemem, zwłaszcza w krajach rozwijających się. Należy unikać stosowania leku, jeśli stężenie hemoglobiny wynosi <8 gm%, bezwzględna liczba neutrofilów jest mniejsza niż 500 komórek/µL, a liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/µL.
IV gancyklowir jest podawany w dawce 5 mg/kg dwa razy dziennie przez dwa do trzech tygodni jako terapia indukcyjna, po której następują codzienne wlewy 5 mg/kg. Może to być dość uciążliwe dla pacjentów.
Foscarnet jest podawany w dawce 90 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie w terapii podtrzymującej 90-120 mg/kg mc. na dobę we wlewie dożylnym.
Cydofowir ma dłuższy okres półtrwania i może być podawany co tydzień podczas indukcji, a następnie co dwa tygodnie w ramach terapii podtrzymującej. Dawka wynosi 5 mg/kg tygodniowo w czasie indukcji i 5 mg/kg co drugi tydzień w czasie leczenia podtrzymującego. Cydofowir może powodować ciężką nefrotoksyczność, dlatego jest zwykle podawany z nawadnianiem solą fizjologiczną i terapią probenecydem w dużej dawce.
Oralny gancyklowir może być brany pod uwagę w terapii podtrzymującej, ale regresja i zajęcie oka drugiego jest częstsze.
Intravitreal ganciclovir, foscarnet, lub cidofovir mogą być rozważane do krótkoterminowego leczenia.
Inne opcje terapeutyczne to doustny leflunomid i doustny letermovir. Terapie te są stosowane znacznie rzadziej, ale okazały się skuteczne u pacjentów, u których występują działania niepożądane innych leków.
| Lek | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca | Główna toksyczność |
|---|---|---|---|
| Valganciclovir | 900 mg PO BID przez 21 dni | 900 mg na dobę | . Mielosupresja |
| Ganciclovir | 5 mg/kg IV BID przez 14 do 21 dni | 5 mg/kg IV dziennie | Mielosupresja |
| Foscarnet | 90 mg/kg IV BID przez 14 dni | 90-120 mg/kg IV dziennie | Zaburzenia czynności nerek, zaburzenia elektrolitowe, drgawki |
| Cydofowir | 5 mg/kg IV tygodniowo przez 14 dni | 5 mg/kg IV co drugi tydzień | Hipotonia, przednie zapalenie błony naczyniowej oka, nefrotoksyczność (podawać jednocześnie nawadnianie solą fizjologiczną i probenecyd) |
W przypadku pacjentów ze zmianami bezpośrednio zagrażającymi wzrokowi (zmiany w pobliżu plamki żółtej lub głowy nerwu wzrokowego), należy zastosować dożylne wstrzyknięcie gancyklowiru (2mg/wstrzyknięcie) lub foskarnetu (2.4 mg lub 1,2 mg /wstrzyknięcie) lub fomvirsen 330 mikrogramów, lub cidofovir 20 mikrogramów z równoczesnym leczeniem systemowym może być wykonane.
CMV retinitis może stać się lekooporne im dłużej trwa leczenie. Oporność może być spowodowana immunosupresją po przeszczepieniu narządów lub krwiotwórczych komórek macierzystych, gdzie szczególnie zgłaszano oporność na gancyklowir i walgancyklowir.
Kontynuacja leczenia
Zależnie od stosowanych leków, konieczne będzie wykonanie pełnej morfologii krwi, badań chemicznych i kontroli ciśnienia wewnątrzgałkowego. Rozszerzone badanie oczu powinno być wykonywane początkowo co najmniej raz w tygodniu, następnie 2 tygodnie po terapii indukcyjnej, a następnie co miesiąc, podczas gdy pacjent jest leczony anty-CMV. Zdjęcia dna oka mogą być pomocne w wykrywaniu wczesnego nawrotu choroby.
Pacjenci powinni być obserwowani w odpowiedniej klinice HIV z liczeniem CD4 i badaniem wiremii.
Chirurgia
Jedynym początkowym postępowaniem chirurgicznym jest wewnątrzgałkowe wszczepienie urządzeń do podawania gancyklowiru. Mają one stosunkowo niski profil ryzyka i mogą działać przez 6-8 miesięcy. Nie dają one jednak żadnej ochrony drugiemu oku. Ponadto implanty te nie są łatwo dostępne.
Operacje mogą być również wykonywane w przypadku powikłań zapalenia siatkówki, które obejmują rehematogenne odwarstwienia siatkówki.
Postępowanie chirurgiczne
Szukaj powikłań oleju silikonowego, zwłaszcza zaćmy i jaskry. Wielu pacjentów jest jednoocznych i może być konieczne pozostawienie oleju silikonowego na długi czas.
Powikłania
Najpoważniejszym powikłaniem terapii CMV zapalenia siatkówki, oprócz tych wymienionych powyżej, spowodowanym lekami, jest immunologiczne zapalenie błony naczyniowej oka (IRU). Ponieważ liczba CD4 wzrasta wraz z HAART, przypuszcza się, że reakcje na antygeny CMV powodują przednie lub pośrednie zapalenie błony naczyniowej oka. Torbielowaty obrzęk plamki i błona nadtwardówkowa są również potencjalnymi powikłaniami IRU. Możliwe jest również wystąpienie zaćmy tylnej, witreoretinopatii proliferacyjnej i neowaskularyzacji nerwu wzrokowego. Terapia HAART może również zdemaskować zapalenie siatkówki CMV u pacjenta bez wcześniejszej choroby CMV (zdemaskowanie CMV-immune recovery retinitis (IRR)) lub może spowodować pogorszenie znanego zapalenia siatkówki CMV (paradoksalne CMV-IRR).
CMV zapalenie siatkówki, które obejmuje > 25% siatkówki może prowadzić do rehematogennych odwarstwień siatkówki z pęknięć, które występują w pobliżu cienkiej, martwiczej siatkówki. Peryferyjne przednie zmiany siatkówki są związane ze zwiększonym ryzykiem odwarstwienia siatkówki, ze względu na przednie przyleganie podstawy ciała szklistego.
Rokowanie
Przed pojawieniem się HAART rokowanie było niemal jednolicie śmiertelne. Obecnie rokowanie jest znacznie lepsze, ale nawet przy zastosowaniu HAART i terapii anty-CMV śmiertelność po rozpoznaniu CMV retinitis jest nadal zwiększona.
Rokowanie dla pacjentów z lub bez zakażenia HIV, immunosupresji kortykosteroidowej i innych czynników ryzyka jest podobne. Najsilniejszym czynnikiem związanym z gorszymi wynikami wizualnymi dla wszystkich pacjentów jest odwarstwienie siatkówki.
Dodatkowe źródła
- Turbert D, Janigian RH. Cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Zdrowie oczu. https://www.aao.org/eye-health/diseases/cytomegalovirus-retinitis-list. Accessed March 07, 2019.
- Ho M, Invernizzi A, Zagora S, et al. Presenting Features, Treatment and Clinical Outcomes of Cytomegalovirus Retinitis: Non-HIV Patients Vs HIV Patients. OcularImmunology and Inflammation. 2019;29:535-542.
- Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronic retinal necrosis: cytomegalovirus necrotizing retinitis associated with panretinal vasculopathy in non-HIV patients. Retina. 2013;33(9):1791–1799.
- John, G.T., Manivannan, J., Chandy, S., Peter, S., and Jacob, C.K. Leflunomide therapy for cytomegalovirus disease in renal allograft recepients. Transplantation. 77:1460-1461, 2004.
- Levi, M.E., Mandava, N., Chan, L.K., Weinberg, A., and Olson, J.L. Treatment of multidrug-resistant cytomegalo- virus retinitis with systemically administered leflunomide. Transpl. Infect. Dis. 8:38-43, 2006.
- Rifkin, L.M., Minkus, C.L., Pursell, K., Jumroendarar- asame, C., and Goldstein, D.A. Utility of leflunomide in the treatment of drug-resistant cytomegalovirus retinitis. Ocul. Immunol. Inflamm. 11:1-4, 2015.
- Avery, R.K. Update in management of ganciclovir- resistant cytomegalovirus infection. Curr. Opin. Infect. Dis. 21:433-437, 2008.
- Avery, R.K., et al. Utility of leflunomide in the treatment of complex cytomegalovirus syndromes. Transplantation. 90:419-426, 2010.
- Turner N, Strand A, Grewal DS, Cox G, Arif S, Baker AW, Maziarz EK, Saullo JH, Wolfe CR. Use of Letermovir as Salvage Therapy for Drug-Resistant Cytomegalovirus Retinitis. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Feb 26;63(3). pii: e02337-18. doi: 10.1128/AAC.02337-18. Print 2019 Mar. PubMed PMID: 30642941; PubMed Central PMCID: PMC6395918.
- Jabs, D.A., et al. Cytomegalovirus resistance to ganciclovir and clinical outcomes of patients with cytomegalovirus retinitis. Am. J. Ophthalmol. 2003;135:26-34.
- Jabs, D.A., Martin, B.K., Ricks, M.O., Forman, M.S., and Cytomegalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Detection of ganciclovir resistance in patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis: correlation of geno- typic methods with viral phenotype and clinical outcome. J. Infect. Dis. 2006;193:1728-1737.
- Jabs, D.A., Enger, C., Forman, M., and Dunn, J.P. Incidence of foscarnet resistance and cidofovir resistance in patients treated for cytomegalovirus retinitis. The Cyto- megalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Antimicrob. Agents Chemother. 1998;42:2240-2244.
- Jabs, D.A., Enger, C., Dunn, J.P., and Forman, M. Cyto- megalovirus retinitis and viral resistance: ganciclovir re- sistance. CMV Retinitis and Viral Resistance Study Group. J. Infect. Dis. 1998;177:770-773.
- Myhre, H.-A., et al. Incidence and outcomes of ganciclovir-resistant cytomegalovirus infections in 1244 kidney transplant recipients. Transplantation.2011;92:217– 223.
- Vertes D, Snyers B, DePotter. Cytomegalovirus retinitis after low-dose intravitreous triamcinolone acetone in an immunocompetent patient: a warning fotr the widespread use of intravitreal corticosteroids. Int Ophthalmol 2010; 30 (5): 595-7.
- Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronic Retinal Necrosis: Cytomegalovirus necrotizing retinitis associated with panretinal vasculopathy in non-HIV patients. Retina 2013; 33 (9): 1791-9.
- Print: Wills Eye Manual. Sixth Edition. Section 12.9: Cytomegalovirus Retinitis. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
- Kurs nauk podstawowych i klinicznych. Sekcja 9: Wewnątrzgałkowe zapalenie i zapalenie błony naczyniowej oka. Ocular Involvement in AIDS. 2010: AAO.
- Basic and Clinical Science Course. Sekcja 12: Siatkówka i szklistka. 2010: AAO.
- Goldberg DE, et al. HIV-Associated Retinopathy in the HAART Era. Retina: The Journal of Retinal and Vitreous Diseases. 2005: 25;5. 634-49.
- Jacobson MA. Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of AIDS-related cytomegalovirus retinitis. In: UpToDate, Bartlett JG and Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (dostęp: 16 maja 2015 r.).
- Jacobson MA. Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki związanego z AIDS. In: UpToDate, Bartlett JG and Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (dostęp: 16 maja 2015 r.).
.