Co każdy lekarz powinien wiedzieć:

Ciężka neutropenia wrodzona (SCN) jest rzadkim heterogennym zaburzeniem charakteryzującym się przewlekłą ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów poniżej 500/uL) i zatrzymaniem dojrzewania neutrofilów na etapie promielocytów/mielocytów, spowodowanym konstytucjonalnym defektem genetycznym.

Pacjenci z SCN są zwykle diagnozowani w pierwszym roku życia i występują u nich częste i/lub zagrażające życiu infekcje. Istnieją formy autosomalne recesywne, autosomalne dominujące i sporadyczne. Autosomalna recesywna postać SCN, znana jako zespół Kostmanna, została opisana w 1956 roku i obecnie wiadomo, że jest spowodowana mutacjami białka X-1 związanego z HCLS1 (HAX1). Pięćdziesiąt procent autosomalnych dominujących postaci SCN przypisuje się mutacjom ELANE (dawniej ELA2).

Podstawą leczenia jest leczenie wspomagające z zastosowaniem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) miareczkowanego w celu utrzymania ANC (bezwzględnej liczby neutrofilów) na poziomie 1000 do 2000/uL. Przeszczep szpiku kostnego jest jedyną opcją leczniczą. Wymagane jest coroczne pobieranie szpiku kostnego ze względu na ryzyko transformacji do zespołu mielodysplastycznego (MDS)/ostrej białaczki szpikowej (AML) w niesyndromowej SCN.

Czy jesteś pewien, że twój pacjent ma ciężką wrodzoną neutropenię? Czego powinieneś się spodziewać?

Pacjenci z ciężką wrodzoną neutropenią zwykle występują w pierwszym roku życia z:

• Ciężką, uporczywą neutropenią, ANC poniżej 500/uL

• Częstymi, zagrażającymi życiu zakażeniami. Częste są nawracające gorączki, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie dziąseł, zapalenie ucha środkowego, zapalenie płuc, ropnie wątroby i zakażenia skóry

• Zatrzymanie dojrzewania prekursorów neutrofilów w szpiku kostnym na etapie promyelocytów/mielocytów

Uwaga na inne stany, które mogą imitować ciężką neutropenię wrodzoną:

Cykliczna neutropenia

Charakteryzuje się regularnymi oscylacjami liczby neutrofili ze średnią 21-dniowych cykli i okresem nadiru wynoszącym od 3 do 6 dni, związanymi z wzajemną monocytozą spowodowaną mutacjami w genie ELANE. U pacjentów występują nawracające gorączki i owrzodzenia jamy ustnej, a także inne infekcje. Przebieg kliniczny jest na ogół łagodniejszy niż u pacjentów z SCN, chociaż często stosuje się G-CSF. Diagnoza jest potwierdzana przez ocenę pełnej morfologii krwi z różnicowaniem (CBCPD) wykonywaną dwa razy w tygodniu przez 6 tygodni.

Autoimmunologiczna neutropenia dziecięca

Immunologiczna destrukcja neutrofili spowodowana nabytymi autoprzeciwciałami swoistymi dla neutrofili. Często rozpoznawana przypadkowo, ponieważ pacjenci mają na ogół łagodny przebieg kliniczny, bez istotnie zwiększonego ryzyka infekcji. Ani antybiotyki profilaktyczne, ani rekombinowany ludzki G-CSF nie są zwykle potrzebne. Oczekuje się, że ustąpi samoistnie w ciągu kilku miesięcy do kilku lat.

Neonatalna neutropenia alloimmunologiczna

Immunologiczne zniszczenie neutrofili, spowodowane matczyną odpowiedzią immunologiczną na alloantygen płodu z neutrofilów płodu noszących antygeny, które są różne od neutrofilów matki, podobne do choroby Rh noworodka. Neutropenia może być ciężka i trwać do 3 miesięcy.

Neonatalna neutropenia izoimmunologiczna

Immunologiczne zniszczenie neutrofili spowodowane biernym przeniesieniem matczynych autoprzeciwciał immunoglobuliny G (IgG) do antygenów swoistych dla neutrofili, u niemowląt matek z neutropenią autoimmunologiczną. Często obserwowana u matek, które mają toczeń rumieniowaty układowy. Neutropenia może być ciężka, ale na ogół trwa krócej niż 6 tygodni.

• Białaczka chromyelocytowa (AML-M3)

• Neutropenia wywołana lekami

Które osoby są najbardziej narażone na ryzyko rozwoju ciężkiej wrodzonej neutropenii:

Pacjenci ze znanym wywiadem rodzinnym w kierunku SCN są najbardziej narażeni na ryzyko wystąpienia choroby. Obie płcie są dotknięte chorobą w równym stopniu. Afroamerykanie chorują rzadziej.

Jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby ułatwić postawienie rozpoznania i jak interpretować ich wyniki?

• Kompletna morfologia krwi z płytkami krwi i różnicowaniem

• Przeciwciała przeciwprzeciwciała przeciwko neutrofilom

• Apirat szpiku kostnego z cytometrią przepływową i cytogenetyką w celu wykluczenia białaczki

• Ilościowe oznaczenie immunoglobulin w celu wykluczenia dysgammaglobulinemii

• Testowanie genu ELANE i w rodzinach spokrewnionych, Badanie genu HAX-1

Jakie badania obrazowe (jeśli w ogóle) będą pomocne w postawieniu lub wykluczeniu rozpoznania ciężkiej wrodzonej neutropenii?

Badania obrazowe nie odgrywają istotnej roli w rozpoznaniu SCN, chociaż ukierunkowane badania obrazowe mogą służyć do potwierdzenia/scharakteryzowania zakażeń.

Jeśli zdecydujesz, że pacjent ma ciężką wrodzoną neutropenię, jakie terapie powinieneś natychmiast rozpocząć?

G-CSF w początkowej dawce 5mcg/kg/dobę podskórnie należy rozpocząć niezwłocznie po rozpoznaniu. Jeśli ANC nie ulegnie poprawie w ciągu 14 dni, należy zwiększyć dawkę G-CSF do 5 mcg/kg/dawkę podskórnie, dwa razy na dobę. Dawkę G-CSF można podwajać co 14 dni, jeśli ANC pacjenta nie wzrasta do 1000/uL, aż do osiągnięcia dawki 80 mcg/kg.

Jeśli pacjent nie reaguje na leczenie, jedyną możliwością jest przeszczepienie szpiku kostnego. W przypadku pacjentów, którzy reagują na G-CSF, dawka powinna być miareczkowana w celu osiągnięcia ANC 1000-2000/uL. Dodatkowo należy rozpocząć stosowanie odpowiednich antybiotyków ukierunkowanych na wszelkie aktywne infekcje.

More definitive therapies?

Po rozpoznaniu SCN i rozpoczęciu podawania G-CSF, pacjent powinien zostać poddany ocenie pod kątem przeszczepu komórek macierzystych (SCT), ponieważ SCT jest jedynym ostatecznym leczeniem. U pacjentów, u których uzyskano zgodność z rodzeństwem, należy rozważyć allogeniczny przeszczep szpiku kostnego (BMT) jako terapię pierwszego rzutu.

Dopasowany allogeniczny przeszczep szpiku od niespokrewnionego dawcy należy również rozważyć u pacjentów, którzy nie odpowiadają na G-CSF w dawce 80 mcg/kg, ponieważ u tych pacjentów istnieje zwiększone ryzyko powikłań infekcyjnych i transformacji do MDS/AML.

Jakie inne terapie są pomocne w zmniejszaniu powikłań?

Profilaktyczne antybiotyki nie są rutynowo wymagane u pacjentów, którzy są w stanie utrzymać ANC 1,000 do 2,000/uL podczas przyjmowania G-CSF.

Co należy powiedzieć pacjentowi i jego rodzinie na temat rokowania?

Przed pojawieniem się G-CSF w późnych latach 80-tych, pacjenci z SCN byli leczeni za pomocą obserwacji i powtarzanych kursów antybiotyków, ponieważ nie istniało żadne skuteczne leczenie podstawowe. Pacjenci na ogół ulegali infekcji w pierwszej lub drugiej dekadzie życia. Jednak obecnie, gdy G-CSF jest rutynowo stosowany w leczeniu SCN, a 90% pacjentów odpowiada na leczenie, wyniki leczenia są znacznie lepsze w odniesieniu do powikłań infekcyjnych. Jednakże skumulowane ryzyko wystąpienia mielodysplazji lub ostrej białaczki w ciągu 10 lat obserwacji po leczeniu G-CSF wynosi 21%.

Obecne cele terapii obejmują szybkie rozpoczęcie leczenia G-CSF w celu zminimalizowania powikłań infekcyjnych, rozważenie SCT u pacjentów z dopasowanym dawcą rodzeństwa lub u pacjentów opornych na leczenie oraz coroczne monitorowanie pacjentów pod kątem transformacji do MDS/AML za pomocą aspiratu szpiku kostnego z oceną cytogenetyczną.

Co jeśli scenariusze.

Co jeśli u pacjenta wystąpi gorączka?

W przypadku temperatury wyższej niż 38,3°C, pacjenci z ANC poniżej 1000/uL powinni być pilnie zbadani przez lekarza. Należy wykonać posiewy krwi i moczu, podać antybiotyki o szerokim spektrum działania i przyjąć pacjenta na obserwację przez co najmniej 48 godzin w celu potwierdzenia ujemnych posiewów. Dodatkowe badania powinny być podyktowane objawami występującymi u pacjenta.

Patofizjologia

SCN jest heterogenną chorobą, która wynika z różnych mutacji genów, z których każda prowadzi do zatrzymania rozwoju neutrofilów na etapie promyelocytów/mielocytów i niedoboru krążących neutrofilów, co prowadzi do zwiększonego ryzyka infekcji.

Najczęstszą zmianą jest mutacja w genie ELAINE, który koduje elastazę neutrofilów i odpowiada za 50% autosomalnie dominujących przypadków SCN. Elastaza neutrofilowa jest proteazą serynową syntetyzowaną we wczesnych etapach tworzenia ziarnistości pierwotnych w promyelocytach. Co ciekawe, mutacje ELANE powodują neutropenię niekoniecznie poprzez utratę funkcji proteazy wtórnie do mutacji, ale zamiast tego poprzez uruchomienie odpowiedzi na rozłożone białko w komórce, co skutkuje wczesną apoptozą komórek.

W oryginalnym pokrewieństwie opisanym przez Kostmanna z autosomalną recesywną SCN, mutacja powodująca jest w genie HAX1. HAX1 jest sugerowany jako zaangażowany w stabilizację potencjału błony mitochondrialnej w neutrofilach. Uważa się, że zaburzenie HAX1 prowadzi do braku utrzymania prawidłowej funkcji mitochondriów i przyspieszenia apoptozy.

Jakie inne objawy kliniczne mogą pomóc w rozpoznaniu ciężkiej wrodzonej neutropenii?

Pacjenci z SCN często mają owrzodzenia jamy ustnej, krwawiące dziąsła lub zapalenie dziąseł podczas badania jamy ustnej, jak również częste infekcje skóry.

Jako że większość SCN jest dziedziczna, ważne jest, aby zapytać o innych dotkniętych nią członków rodziny. Pomocne może być zapytanie o wczesną utratę zębów, częste infekcje i/lub nagły zgon z powodu przytłaczającej infekcji. Dodatkowo potwierdzenie, czy pacjent ma rodzeństwo w celu potencjalnego oznaczenia ludzkiego antygenu leukocytów (HLA) jest przydatne w rozważaniach na temat SCT jako opcji leczenia.

Jakie inne dodatkowe badania laboratoryjne mogą być zlecone?

Powtarzanie pełnej morfologii krwi z różnicowaniem powinno być rutynowo wykonywane co 3 miesiące, w celu miareczkowania dawki G-CSF. Dodatkowo, co roku należy pobierać aspirat szpiku kostnego z cytogenetyką w celu monitorowania transformacji do MDS/AML.

Jeśli szpik kostny ujawni zatrzymanie neutrofilów na etapie promyelocytowym/melocytowym, a badanie genu ELANE jest negatywne, należy zachować kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) od pacjenta do przyszłej analizy genetycznej, aby ułatwić wykrycie nowych zaburzeń.

Jeśli wynik badania genu ELANE jest ujemny, należy rozważyć dalsze badania genetyczne w kierunku innych rzadszych zespołów związanych z neutropenią, takich jak: zespół Shwachmana-Diamonda, podjednostka katalityczna glukozo-6-fosforanu 3 i dyskeratoza congenita, zespół Chediaka-Higashiego, białko palca cynkowego Gfi-1 (GFI-1), zespół Wiskotta-Aldricha, zespół Hermansky’ego Pudlaka typu II, choroba spichrzeniowa glikogenu typu IB, zespół WHIM. Zespoły te mogą być obecnie oceniane za pomocą badań genetycznych i mają cechy kliniczne wykraczające poza wyniki badań hematologicznych.

Jakie są dowody?

Kostmann, R. „Infantile genetic agranulocytosis. A new recessive lethal disease in man”. Acta Paediatr. vol. 105. 1956. pp. 1-78.

Klein, C, Grudzien, M, Appaswamy, G. „HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease)”. Nat Genetics. vol. 30. 2007. pp. 86-92.

Dale, DC, Person, RE, Bolyard, AA. „Mutations in the gene encoding neutrophil elastase in congenital and cyclic neutropenia”. Blood. vol. 96. 2000. pp. 2317-2322.

Dale, DC, Bolyard, AA, Schwinzer, BG. „The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10- Year Follow-Up Report”. Supp Cancer Ther. vol. 3. 2006. pp. 223-234.

Rosenberg, PS, Zeilder, C, Bolyard, AA. „Stable long-term risk of leukemia in patients with severe congenital neutropenia maintained on G-CSF”. Brit J Haem. vol. 150. 2010. pp. 196-199.

Choi, SW, Boxer, LA, Pulsipher, MA. „Stem cell transplantation in patients with severe congenital neutropenia with evidence of leukemic transformation”. Bone Mar Trans. vol. 35. 2005. pp. 473-477.

Bouma, G, Ancliff, PJ, Thrasher, AJ, Burns, SO. „Recent advances in the understanding of genetic defects of neutrophil number and function”. Brit J Haem. vol. 151. 2010. pp. 312-32.