Odkryty w 2003 roku po przejściu przez jego pierwsze poważne przesłuchanie, Lowell wylądował w roli Jonathana Fieldsa na dramacie nastolatków ABC Life As We Know It. Serial został anulowany po 13 odcinkach.

W 2006 roku Lowell miał główne role w filmie o dojrzewaniu Graduation, a także w małym filmie zatytułowanym You Are Here.

Po zakończeniu Life As We Know It, Lowell został obsadzony jako Stosh „Piz” Piznarski w trzecim sezonie Veronica Mars, naprzeciwko Kristen Bell i Jasona Dohringa.

W 2009 Chris Lowell pojawił się w kilku filmach grupy komedii skeczowej BriTANicK, w tym „Pillow Talk” i „The Morning After.”

Od 2007 do 2010, Lowell pojawił się w dramacie ABC Prywatna praktyka, obok Kate Walsh, Audra McDonald i Tim Daly, grając Dell, recepcjonista dla Oceanside Wellness Group, który jest również wykwalifikowana pielęgniarka, położna w szkoleniu i młody ojciec sześcioletniej córki Betsy. Lowell wyszedł Prywatna praktyka w pokazie finału trzeciego sezonu, kiedy Dell zmarł z powodu niewydolności serca, powikłania podczas operacji mózgu po wypadku samochodowym.

W 2011, Lowell zagrał rolę Stuarta Whitworth w filmie Pomoc, adaptacja powieści Kathryn Stockett 2009 o tej samej nazwie. W następnym roku rozpoczęły się zdjęcia do debiutu reżyserskiego Lowella, Beside Still Waters. Film, osadzony w Michigan’s Upper Peninsula, opowiada historię mężczyzny, który na nowo definiuje swoje spojrzenie na życie po śmierci rodziców.

Lowell zagrał również Derricka w komedii Fox’s 2014, Enlisted.

Lowell jest również wokalistą i harmonijkarzem w indie akustycznym zespole Two Shots for Poe.

Chris wystąpił w off-broadwayowskim hicie, Jacuzzi, w Ars Nova w Nowym Jorku.

.