Catecholamine hypotheses remain important for depression and mania

The norepinephrine-deficiency hypothesis of depression had several roots: one observation concerned the natural alkaloid reserpine. Zabiegi z udziałem rezerpiny były stosowane w Indiach od wieków jako leczenie chorób psychicznych. W latach 50. rezerpinę zaczęto stosować na szerszą skalę w leczeniu nadciśnienia tętniczego i schizofrenii. Zauważono, że u niektórych pacjentów rezerpina powodowała zespół przypominający depresję. U zwierząt, którym podawano rezerpinę, również wystąpił zespół podobny do depresji, obejmujący sedację i opóźnienie ruchowe. Następnie wykazano, że rezerpina powoduje wyczerpanie presynaptycznych zasobów NE, 5-HT i DA. Chociaż obecnie uznaje się, że depresja jest stosunkowo rzadka po podaniu rezerpiny, lek ten odegrał kluczową rolę w rozwoju psychofarmakologii i był potężnym impulsem do badań nad biochemią neuroregulatorów w mózgu.

W przeciwieństwie do rezerpiny, iproniazyd, związek zsyntetyzowany w latach 50. w celu leczenia gruźlicy, został zgłoszony w celu wytworzenia euforii i nadpobudliwego zachowania u niektórych pacjentów. Stwierdzono, że zwiększa on stężenie NE i 5-HT w mózgu poprzez hamowanie enzymu metabolicznego MAO. Iproniazyd, jak również inne inhibitory MAO, okazały się wkrótce skuteczne w łagodzeniu depresji.

Kliniczne i komórkowe działania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, takich jak amitryptylina, uznano za wspierające monoaminową hipotezę zaburzeń nastroju. Leki te, powstałe w wyniku modyfikacji jądra fenotiazyny, okazały się konsekwentnie łagodzić depresję, podobnie jak inhibitory MAO. Ich główne działanie komórkowe polega na blokowaniu wychwytu zwrotnego przez terminale presynaptyczne przekaźników monoaminowych, co przypuszczalnie zwiększa stężenie monoamin dostępnych do interakcji z receptorami synaptycznymi. Tak więc działania rezerpiny, inhibitorów MAO i trójcyklicznych były początkowo uważane za zgodne w popieraniu hipotezy monoaminowej.

Nieścisłości powstały, jednak. Działania farmakologiczne kilku innych związków skutecznych klinicznie są trudne do pogodzenia z hipotezą monoaminową. Kilka środków przeciwdepresyjnych nie hamuje znacząco MAO ani nie blokuje wychwytu zwrotnego monoamin. Środek antymaniakalny lit (omówiony poniżej) również może być stosowany w leczeniu depresji, jednak nie powoduje on przewlekłego wzrostu synaptycznego stężenia monoamin. Z kolei kokaina, silny inhibitor wychwytu zwrotnego monoamin, nie wykazuje działania przeciwdepresyjnego.

Bardziej szczegółowe badanie działań rezerpiny, inhibitorów MAO i leków trójcyklicznych również ujawnia niespójności między ich działaniami. Rezerpina wywołuje depresję tylko u około 6% pacjentów, co jest częstością dość podobną do szacowanej częstości występowania depresji w populacji ogólnej. Co ważniejsze, komórkowe działanie inhibitorów MAO i trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych na aminy katecholowe jest natychmiastowe, jednak ich kliniczne działanie przeciwdepresyjne rozwija się dość powoli, na ogół w ciągu 2 do 6 tygodni.

Próby bezpośredniego pomiaru zmian stężenia monoamin w mózgu w zaburzeniach nastroju dostarczyły intrygujących, ale niespójnych wyników. Początkowo badacze koncentrowali się na pomiarze metabolitu katecholamin, 3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikolu (MHPG), w moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym. Wczesne dowody sugerowały, że stężenie MHPG w moczu było zmniejszone u pacjentów z depresją i zwiększone u pacjentów z manią, ale późniejsze doniesienia nie potwierdziły tego. Nie jest to całkowicie zaskakujące, ponieważ obecnie wiadomo, że MHPG w moczu jest słabym wskaźnikiem obrotu NE w OUN, ponieważ OUN wnosi zaledwie 20% zawartości MHPG w moczu. Ponadto na stężenie MHPG istotny wpływ ma aktywność fizyczna, która często nie była dobrze kontrolowana w badaniach naukowych. Stężenia MHPG w płynie mózgowo-rdzeniowym, które mogą stanowić bardziej bezpośrednią miarę funkcji NE mózgu, na ogół nie ulegają zmianom w zaburzeniach nastroju, chociaż pozostaje to przedmiotem kontrowersji (patrz rozdz. 12).

.