12-4. Genetic factors contribute to the development of IgE-mediated allergy, butenvironmental factors may also be important

As many as 40% of people in Western populations show an exaggerated tendency tomount IgE responses to a wide variety of common environmental allergens. Stan ten nazywany jest atopią i wydaje się być uwarunkowany kilkoma czynnikami genetycznymi. Osoby atopowe mają wyższe całkowite poziomy IgE w krążeniu i wyższe poziomy eozynofilów niż ich normalni odpowiednicy. Są bardziej podatne na choroby alergiczne, takie jak katar sienny i astma (Allergic Asthma, wCase Studies in Immunology, patrz Przedmowa dla szczegółów).Badania rodzin atopowych zidentyfikowały regiony na chromosomach 11q i 5q, które wydają się być ważne w określaniu atopii; geny kandydujące, które mogłyby wpływać na reakcje IgE są obecne w tych regionach. Gen kandydujący na chromosomie 11 koduje podjednostkę β receptora IgE o wysokim powinowactwie, podczas gdy na chromosomie 5 znajduje się klaster ściśle powiązanych genów, który obejmuje geny dla IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 oraz czynnik stymulujący granulocyty-makrofagi (GM-CSF). Cytokiny te odgrywają ważną rolę w zmianie izotypu IgE, przeżyciu eozynofilów i proliferacji mastocytów. Na szczególną uwagę zasługuje dziedziczna zmiana genetyczna w regionie promotora genu IL-4, która wiąże się z podwyższonym poziomem IgE u osób z atopią; wariant promotora powoduje zwiększoną ekspresję genu reporterowego w systemach doświadczalnych. Atopia wiąże się również z mutacją typu gain-of-function podjednostki α receptora IL-4, która wiąże się ze zwiększoną sygnalizacją po aktywacji receptora. Jest zbyt wcześnie, aby stwierdzić, jak ważne są te różne polimorfizmy w złożonej genetyce atopii.

Drugi rodzaj dziedziczonej zmienności odpowiedzi IgE jest związany z regionem MHC klasy II i wpływa na odpowiedzi na specyficzne alergeny. Wiele badań wykazało, że produkcja IgE w odpowiedzi na poszczególne alergeny jest związana z pewnymi allelami HLA klasy II, co sugeruje, że określone kombinacje MHC:peptyd mogą sprzyjać silnej odpowiedzi TH2. Na przykład, odpowiedzi IgE na kilka alergenów pyłku ambrozji są związane z haplotypami zawierającymi allel MHC klasy II DRB1*1501. Wiele osób jest zatem predysponowanych genetycznie do wytwarzania odpowiedzi TH2 i specyficznie do reagowania na niektóre alergeny bardziej niż na inne. However, allergies tocommon drugs such as penicillin show no association with MHC class II or thepresence or absence of atopy.

There is evidence that a state of atopy, and the associated susceptibility toasthma, rhinitis, and eczema, can be determined by different genes in differentpopulations. Asocjacje genetyczne stwierdzone w jednej grupie pacjentów często nie były potwierdzane u pacjentów o innym pochodzeniu etnicznym. Istnieje również prawdopodobieństwo, że istnieją geny, które wpływają tylko na poszczególne aspekty choroby alergicznej. Na przykład, w astmie istnieją dowody na istnienie różnych genów wpływających na co najmniej trzy aspekty fenotypu choroby – produkcję IgE, reakcję zapalną i odpowiedzi kliniczne na poszczególne rodzaje leczenia. Niektóre z najlepiej scharakteryzowanych polimorfizmów genetycznych genów kandydujących związanych z astmą przedstawiono na rycinie 12.8, wraz z możliwymi sposobami, w jakie zmienność genetyczna może wpływać na szczególny rodzaj choroby, która się rozwija i jej odpowiedź na leki.

Ryc. 12.8

Kandydackie geny podatności na astmę. Mogą również wpływać na odpowiedź na leczenie bronchodylatacyjne agonistamiβ2-adrenergicznymi. †Pacjenci z allelami związanymi ze zmniejszoną produkcją enzymu nie wykazali korzystnej odpowiedzi na lek (więcej…)

Częstość występowania alergii atopowej, a w szczególności astmy, wzrasta w rozwiniętych gospodarczo regionach świata, co najlepiej wyjaśniają czynniki środowiskowe. Cztery główne kandydujące czynniki środowiskowe to zmiany w narażeniu na choroby zakaźne we wczesnym dzieciństwie, zanieczyszczenie środowiska, poziomy alergenów i zmiany w diecie. Zmiany w narażeniu na patogeny mikrobiologiczne są obecnie najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem wzrostu zachorowań na alergię atopową. Atopia jest negatywnie związana z historią zakażenia odrą lub wirusem zapalenia wątroby typu A oraz z dodatnimi testami tuberkulinowymi (sugerującymi wcześniejszą ekspozycję i odpowiedź immunologiczną na Mycobacteriumtuberculosis). W przeciwieństwie do tego, istnieją dowody, że dzieci, które miały ataki zapalenia oskrzeli związane z zakażeniem wirusem syncytialnym dróg oddechowych (RSV) są bardziej podatne na późniejszy rozwój astmy. Dzieci hospitalizowane z tą chorobą mają zaburzony stosunek produkcji cytokin – od IFN-γ w kierunku IL-4, cytokiny indukującej odpowiedź TH2. Jest możliwe, że zakażenie organizmem, który wywołuje odpowiedź immunologiczną TH1 we wczesnym okresie życia, może zmniejszać prawdopodobieństwo wystąpienia odpowiedzi TH2 w późniejszym okresie życia i odwrotnie. Można by się spodziewać, że ekspozycja na zanieczyszczenia środowiska pogorszy ekspresję atopii i astmy. Najciekawsze dowody wskazują jednak na odwrotny efekt. Dzieci z miasta Halle w byłych Niemczech Wschodnich, które ma poważne zanieczyszczenie powietrza, miały niższą częstość występowania atopii i astmy niż etnicznie dopasowana populacja z Monachium, narażona na znacznie czystsze powietrze. Nie oznacza to jednak, że zanieczyszczone powietrze nie jest złe dla płuc. Dzieci z Halle miały wyższą ogólną częstość występowania chorób układu oddechowego niż ich odpowiedniki z Monachium, ale to byłopredominantly nie alergiczne w pochodzeniu.

While jest jasne, że alergia jest związana z narażeniem na alergeny, nie ma dowodów, że rosnąca częstość występowania alergii jest ze względu na wszelkie systematyczne zmiany w narażeniu na alergeny. Nie ma też żadnych dowodów, że zmiany w diecie może explainthe wzrost alergii w ekonomicznie zaawansowanych populacjach.

.