Dlaczego i w jaki sposób mężczyźni i kobiety różnią się od siebie? Moje zainteresowanie tym tematem jest podsycane przez moje badania nad neurorozwojowymi zaburzeniami języka i umiejętności czytania i pisania, które zazwyczaj znacznie częściej występują u mężczyzn niż u kobiet. W tym poście odchodzę daleko od mojej strefy komfortu w psychologii, aby omówić to, co wiemy z perspektywy genetycznej. Moją inspiracją był przegląd w Trends in Genetics autorstwa Wijchersa i Festensteina zatytułowany „Epigenetyczna regulacja ekspresji genów autosomalnych przez chromosomy płci”. Pomimo wspaniałych wysiłków autorów, aby wyjaśnić temat jasno, podejrzewam, że ich papier będzie niezrozumiały dla tych, którzy nie mają tła w genetyce, więc podsumuję główne punkty – z przeprosinami dla autorów, jeśli nadmiernie upraszczam lub wprowadzam w błąd.
Więc, na początek, kilka podstawowych faktów o chromosomach u ludzi:
– Mamy 23 pary chromosomów, jeden członek każdej pary dziedziczony jest od ojca, a drugi od matki.
– Dla par chromosomów 1-22, autosomów, nie ma różnicy między samcami i samicami.
– Para chromosomów 23 jest radykalnie różna dla samców i samic: samice mają dwa chromosomy X, podczas gdy samce mają chromosom X sparowany z dużo mniejszym chromosomem Y
– Chromosom Y przenosi gen SRY, determinujący płeć męską, który powoduje rozwój jąder. Jądra produkują męskie hormony, które wpływają na rozwój ciała w celu wytworzenia mężczyzny.
– Chromosom X zawiera ponad 1000 genów, w porównaniu do 78 genów na chromosomie Y.
– U samic tylko jeden chromosom X jest aktywny. Drugi jest inaktywowany na wczesnym etapie rozwoju przez proces zwany metylacją. Prowadzi to do uformowania DNA w ciasny pakiet (heterochromatynę), przez co geny z tego chromosomu nie ulegają ekspresji. Inaktywacja chromosomu X dotyka losowo jednego z członków pary chromosomów X we wczesnym okresie rozwoju embrionalnego, a wszystkie komórki powstałe w wyniku podziału pierwotnej komórki będą miały ten sam status aktywacji. Łaty pomarańczowego i czarnego futra u kota calico powstają, gdy samica ma różne wersje genu dla koloru sierści na dwóch chromosomach X, więc łaty pomarańczowego i czarnego futra pojawiają się losowo.
– Zarówno w chromosomach X, jak i Y, na końcu chromosomu znajduje się region zwany regionem pseudoautosomalnym, który zachowuje się jak autosom, tzn, zawiera on homologiczne geny na chromosomach X i Y, które nie ulegają inaktywacji i które rekombinują podczas tworzenia plemników i jajeczek.
– Ponadto część genów na chromosomie X (szacunkowo około 20%) wymyka się inaktywacji X, mimo że znajduje się poza regionem pseudoautosomalnym.

Te podstawowe fakty podsumowano na rycinie 1. Geny są symbolizowane przez czerwone kropki, szare cieniowanie oznacza region inaktywowany, a żółte to region pseudoautosomalny.

Rysunek 1

Zauważ, że ponieważ (a) męski chromosom Y ma na sobie niewiele genów i (b) jeden chromosom X jest w dużym stopniu inaktywowany u samic, normalne samce (XY) i samice (XX) są dość podobne pod względem funkcji chromosomu płciowego: tzn, większość genów ulegających ekspresji pochodzi z jednego aktywnego chromosomu X.
Badania na myszach i innych gatunkach wykazały jednak różnice w ekspresji genów między samcami i samicami, które dotyczą tkanek innych niż narządy płciowe, w tym mózgu. Większość z tych różnic płciowych jest niewielka i zwykle zakłada się, że są one wynikiem wpływów hormonalnych. Tak więc łańcuch przyczynowy byłby taki, że SRY powoduje rozwój jąder, jądra generują męskie hormony, a te hormony wpływają na ekspresję genów w całym organizmie.
Możesz robić różne rzeczy myszom, których nie chciałbyś robić ludziom. Na początek możesz je wykastrować. Następnie można oddzielić wpływ genotypu XY od wpływu krążących hormonów. Kiedy to się robi, wiele z różnic płciowych w ekspresji genów znika, potwierdzając znaczenie hormonów.
Jest jednak kilka dowodów na to, że nie jest to cała historia. Na początek możliwe jest znalezienie genów, które ulegają różnej ekspresji u samców i samic na bardzo wczesnym etapie rozwoju, zanim jeszcze uformują się narządy płciowe. Różnice te nie mogą być spowodowane krążącymi hormonami. Można pójść dalej i stworzyć genetycznie zmodyfikowane myszy, u których status chromosomowy i płeć biologiczna są rozdzielone. Na przykład, jeśli Sry (mysia wersja SRY) zostanie usunięta z chromosomu Y, otrzymamy biologicznie żeńską mysz o budowie chromosomu XY. Albo autosomalny transgen Sry może być dodany do samicy, aby otrzymać samca myszy o budowie XX. Ostatnie badania z wykorzystaniem tego podejścia wykazały, że istnieją setki genów myszy, które są inaczej wyrażone u normalnych samic XX i samic XY, lub u normalnych samców XY i samców XX. W przypadku tych genów wydaje się, że istnieje bezpośredni wpływ chromosomu X lub Y na ekspresję genów, który nie wynika z różnic hormonalnych u samców i samic.
Wijchers i Festenstein rozważają cztery możliwe mechanizmy takich efektów.
1. Od dawna wiadomo, że SRY jest ważny dla rozwoju jąder, ale to nie wyklucza bezpośredniej roli tego genu w oddziaływaniu na rozwój innych narządów. U myszy rzeczywiście istnieją pewne dowody na bezpośredni wpływ SRY na rozwój neuronów.

2. Imprinting genów na chromosomie X. W tym miejscu zaczyna się robić naprawdę skomplikowanie. Zauważyliśmy już, jak geny na chromosomie X mogą być inaktywowane. Powiedziałem wam, że inaktywacja chromosomu X zachodzi w sposób losowy, co ilustruje przykład kota calico. Istnieje jednak mechanizm znany jako imprinting, dzięki któremu ekspresja genu zależy od tego, czy gen ten został odziedziczony po ojcu czy po matce. Imprinting został pierwotnie opisany dla genów na autosomach, ale istnieje duże zainteresowanie pomysłem imprintingu wpływającego na geny na chromosomie X, ponieważ może to prowadzić do różnic płciowych. Najłatwiej wyjaśnić to na przykładzie eksperymentu na myszach. Możliwe jest stworzenie genetycznie zmodyfikowanej myszy z pojedynczym chromosomem X. Interesuje nas wtedy, czy ten pojedynczy chromosom X pochodzi od matki czy od ojca. I rzeczywiście, istnieje coraz więcej dowodów na różnice w rozwoju mózgu i funkcji poznawczych pomiędzy genetycznie zmodyfikowanymi myszami z jednym matczynym lub ojcowskim chromosomem X: tj. dowody na imprinting. Teraz ma to implikacje dla różnic płci u normalnych, niezmodyfikowanych myszy. Samce myszy XY mają tylko jeden chromosom X, który zawsze pochodzi od matki i zawsze będzie wyrażony. Ale samice myszy XX mają mieszankę aktywnych matczynych i ojcowskich chromosomów X. Każdy efekt, który jest specyficzny dla ojcowsko pochodzącego chromosomu X będzie zatem widoczne tylko w females.
Co z ludźmi? Tutaj możemy badać dziewczęta z zespołem Turnera, stanem, w którym występuje jeden, a nie dwa chromosomy X. Skuse i współpracownicy znaleźli różnice w poznaniu, zwłaszcza funkcjonowania społecznego między dziewczętami z jednym matczynym X vs. tych z jednym ojcowskim X. Istnieje niewiele badań tego rodzaju, ponieważ trudno jest rekrutować wystarczająco duże próbki, więc wyniki wymagają replikacji. Ale potencjalnie to odkrycie ma ogromne implikacje, nie tylko dla znalezienia o zespole Turnera się, ale dla zrozumienia różnic płci w rozwoju i zaburzenia społecznego poznania.
3. Chociaż większość genów chromosomu X ulega ekspresji tylko z jednego chromosomu X, jak zauważono powyżej, niektóre geny wymykają się inaktywacji, a dla tych genów samice mają dwie aktywne kopie. W większości są to geny posiadające homolog na chromosomie Y, ale są wyjątki i w takich przypadkach samice mają dwa razy większą dawkę produktu genu niż samce (patrz Rycina 1). I nawet tam, gdzie istnieje gen homologiczny na chromosomie Y, może on mieć inne efekty niż aktywny gen na chromosomie X.

4. Chromosom Y zawiera dużo nieaktywnego DNA, w którym nie ma genów. Ostatnie badania na muszkach owocowych wykazały, że to nieaktywne DNA może wpływać na ekspresję genów na autosomach, poprzez wpływ na dostępność w jądrze komórkowym czynników, które są ważne dla ekspresji lub represji genów. Nie jest jasne, czy odnosi się to do ludzi.
Moje zainteresowanie tym tematem doprowadziło mnie do badania dzieci, które nie dziedziczą normalnej komplementarności chromosomów płciowych. Należą do nich dziewczynki z pojedynczym chromosomem X (XO, zespół Turnera), dziewczynki z trzema chromosomami X (potrójny X lub zespół XXX), (patrz rysunek 2) oraz chłopcy z dodatkowym chromosomem X (XXY lub zespół Klinefeltera) i chłopcy z dodatkowym chromosomem Y (zespół XYY).(patrz rysunek 3).

Rysunek 2

Rysunek 3

Dzieci dotknięte tą chorobą zazwyczaj nie są niepełnosprawne intelektualnie i uczęszczają do zwykłej szkoły powszechnej. Jak pokazano na rysunkach 2 i 3, ma to sens, ponieważ różnice genetyczne pomiędzy osobami z brakującymi lub dodatkowymi chromosomami płciowymi a tymi z normalnym uzupełnieniem XX lub XY nie są duże. W zespole Turnera występuje tylko jeden chromosom X, podczas gdy u dzieci z zespołem XXX lub XXY wszystkie chromosomy X z wyjątkiem jednego są nieaktywne. Dodatkowy Y u chłopców z XYY zawiera tylko kilka genów.
Niemniej jednak, chociaż dzieci z nietypowymi chromosomami płci nie są poważnie upośledzone, opisano charakterystyczne profile neuropsychologiczne. Dziewczynki z zespołem Turnera często mają słabe funkcje wizualno-przestrzenne i zdolności arytmetyczne, podczas gdy umiejętności językowe są typowo upośledzone u dzieci z dodatkowym chromosomem płciowym. Aby wyjaśnić te efekty, badacze zaproponowali rolę dla genów, które normalnie unikają inaktywacji, które będą niedekspresjonowane w zespole Turnera lub nadekspresjonowane u dzieci z trzema chromosomami płci (trisomia chromosomu płci) – patrz punkt 3 powyżej.
Wijchers i Festenstein zauważają znaczenie osób z anomaliami chromosomów płciowych dla naszego zrozumienia wpływu chromosomów płciowych na rozwój, ale ich konto nie jest zbyt zadowalające, ponieważ stwierdzają, że „samice z potrójnym zespołem X (47,XXX) wydają się normalne w większości przypadków.” Chociaż jest tak, że wiele dziewcząt z XXX pozostaje niewykrytych, badania przypadków zidentyfikowanych prenatalnie lub noworodkowo wskazują, że mają one problemy poznawcze. Deficyty językowe są stwierdzane na wysokim poziomie we wszystkich trzech przypadkach trisomii, XXX, XXY i XYY, z tendencją do niższego ogólnego IQ u dziewczynek z XXX niż u chłopców z XXY lub XYY. Przeprowadziliśmy badania w oparciu o raporty rodziców i stwierdziliśmy, że diagnoza zaburzeń ze spektrum autyzmu była częstsza u chłopców z XXY i XYY niż u chłopców z normalnym statusem chromosomu XY. Istniało jednak znaczne zróżnicowanie w zależności od dziecka, niektóre nie wykazywały żadnych trudności edukacyjnych lub społecznych, a inne miały poważniejsze trudności w nauce lub autyzm. Obecnie brakuje nam danych, które pozwoliłyby nam powiązać profil poznawczy u takich dzieci z ich szczegółowym makijażem genetycznym, ale jest to obszar, który naukowcy zaczynają badać. Jesteśmy optymistami, że takie badania będą nie tylko pomocne w przewidywaniu, które dzieci prawdopodobnie będą potrzebowały dodatkowej pomocy, ale także mogą rzucić światło na bardziej globalne pytania dotyczące genetycznych podstaw różnic płciowych w zdolnościach poznawczych i niepełnosprawności.
Jakie są implikacje tych badań dla debaty na temat różnic płciowych w codziennym zachowaniu człowieka? Było o tym głośno w 2010 roku, kiedy ukazała się książka Cordelii Fine Delusions of Gender (Urojenia płci), która została zrecenzowana w The Psychologist i opatrzona odpowiedzią Simona Barona-Cohena. Fine skupiła się na dwóch kluczowych kwestiach: po pierwsze zakwestionowała standardy dowodowe stosowane przez tych, którzy twierdzą, że różnice między płciami w zachowaniu mają podłoże biologiczne, a po drugie zauważyła, że istnieją potężne czynniki kulturowe, które wpływają na zachowania związane z płcią i które są zbyt często lekceważone przez osoby promujące coś, co nazwała „neuroseksizmem”. Nie znam literatury na tyle dobrze, by ocenić pierwszy punkt, ale co do drugiego zgodziłbym się z Fine, że czynniki biologiczne nie występują w próżni. Dowody, które przejrzałem na temat genów, wskazują jednoznacznie, że istnieją różnice płciowe w ekspresji genów, ale nie wykluczają roli doświadczenia i kultury. Jest to ładnie zilustrowane przez badania Michaela Meaney i jego kolegów wykazując, że ekspresja genów u szczurów i myszy może być pod wpływem matczynych lizanie ich potomstwa, i że to z kolei może się różnić dla męskich i żeńskich szczeniąt! Geny są złożone i fascynujące w swoich efektach, ale nie są one destiny.
Dalsza lektura
Davies, W., & Wilkinson, L. S. (2006). To nie wszystko hormony: Alternatywne wyjaśnienia dla seksualnego zróżnicowania mózgu. Brain Research, 1126, 36-45. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.105.
Gould, L. (1996). Koty to nie groch: kalifornijska historia genetyki: Copernicus.
Lemos, B., Branco, A. T., & Hartl, D. L. (2010). Epigenetyczne efekty polimorficznych chromosomów Y modulują składniki chromatyny, odpowiedź immunologiczną i konflikt seksualny. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(36), 15826-15831.doi/10.1073/pnas.1010383107.
Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, P. J., Cordum, H. S., Hillier, L., Brown, L. G., et al. (2003). The male-specific region of the human Y chromosome is a mosaic of discrete sequence classes. Nature, 423(6942), 825-837.doi: 10.1038/nature01722
Wijchers PJ, & Festenstein RJ (2011). Epigenetyczna regulacja ekspresji genów autosomalnych przez chromosomy płciowe. Trends in genetics : TIG, 27 (4), 132-40 PMID: 21334089

.