BACKGROUND PAPER

June 2016

Click here for a PDF of this backgrounder complete with references

SUMMARY

Zmiany w strukturze mózgu są spowodowane zarówno przez proces chorobowy schizofrenii i zaburzenia dwubiegunowego, jak i przez leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu tych chorób. Różne leki przeciwpsychotyczne mogą mieć różne efekty.

Zmiany strukturalne mózgu spowodowane przez leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu schizofrenii i zaburzenia dwubiegunowego są podobne w rodzaju do zmian strukturalnych mózgu spowodowanych przez leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona, padaczki i innych chorób mózgu, i błędem jest charakteryzowanie ich jako wskazanie, że te leki są niebezpieczne. Wiele leków powszechnie uważanych za korzystne jest skutecznych właśnie ze względu na ich strukturalny wpływ na część ciała, którą leczą.

Ważne jest również badanie zmian w mózgu wywołanych przez leki przeciwpsychotyczne, ponieważ mogą one rzucić światło na to, jak te leki działają i/lub przewidzieć ryzyko działań niepożądanych. Zalety stosowania leków przeciwpsychotycznych należy dodatkowo rozważyć w kontekście znaczących skutków ich niestosowania, które obejmują przedwczesną śmiertelność i zwiększone ryzyko aresztowania, uwięzienia, bezdomności, wiktymizacji i przemocy, w tym samobójstwa.

BACKGROUND

Wskazania, że leki przeciwpsychotyczne powodują strukturalne zmiany w mózgu, nie powinny nas dziwić. Schizofrenia i choroba dwubiegunowa są znane z wytwarzania strukturalnych zmian w mózgu jako części procesu chorobowego; rozsądnie jest oczekiwać, że leki, które skutecznie leczą te choroby, robią to samo.

Niektórzy przeciwnicy leków przeciwpsychotycznych źle rozumieją takie badania, twierdząc, że zmiany w mózgu dowodzą, że leki przeciwpsychotyczne są niebezpieczne i nie powinny być stosowane. Wręcz przeciwnie, strukturalne zmiany w mózgu wynikają z leków na wiele zaburzeń mózgu i są związane z ich skutecznością. Wykazano, że lewodopa, będąca podstawą leczenia choroby Parkinsona w celu kontrolowania drżenia, powoduje pewne zmiany w mitochondriach komórkowych i degenerację neuronów. Fenobarbital, szeroko stosowany od wielu lat w celu zmniejszenia liczby napadów w niektórych formach padaczki, okazał się wytwarzać „trwałe skutki w drobnej strukturze komórek” w móżdżku. A difenylohydantoina, również powszechnie stosowana w celu zmniejszenia liczby napadów w padaczce, okazała się wytwarzać „wyraźne zmiany dystroficzne w aksonach komórek Purkinjego” i zakłócać tworzenie procesów neuronalnych. Leki stosowane w leczeniu chorób innych części ciała również mogą powodować zmiany strukturalne tych części. Niektóre leki stosowane w leczeniu chorób serca, na przykład, zmieniają strukturę serca.

STRUKTURALNE ZMIANY MÓZGU

Obecnie prowadzone są znaczne badania nad wpływem leków przeciwpsychotycznych na strukturę mózgu, przede wszystkim leków pierwszej generacji, takich jak haloperidol. Większość dotychczasowych prac została przeprowadzona na szczurach i wymaga powtórzenia u ludzi, ponieważ istnieją znaczne różnice gatunkowe w strukturze i funkcji mózgu.

Następujące zmiany strukturalne mózgu wydają się być spowodowane przez leki przeciwpsychotyczne.

• Zmniejszona objętość mózgu z towarzyszącym zwiększeniem objętości komór.
  Zmiany te wydają się być spowodowane zarówno przez proces chorobowy, jak i przez leki przeciwpsychotyczne, co utrudnia rozróżnienie ich wpływu. Dodatkowo, badania nad działaniem leków przeciwpsychotycznych są niespójne, większość badań wykazuje działanie, a mniejszość nie wykazuje żadnego. Najdokładniejsze z dotychczasowych badań, przeprowadzone przez Ho i współpracowników, polegało na wielokrotnym wykonywaniu skanów mózgu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) u 211 osób ze schizofrenią przez średnio siedem lat. Osoby, które przyjmowały więcej leków przeciwpsychotycznych, miały większe spadki objętości istoty szarej mózgu.
• Wzrost wielkości striatum.
  W badaniach MRI u ludzi, u osób przyjmujących wybrane leki przeciwpsychotyczne z wyłączeniem klozapiny, stwierdzono zwiększenie rozmiarów prążkowia (składającego się z ogona kulszowego i prącia oraz części zwojów podstawy). Uważa się, że zwiększony rozmiar jest spowodowany zarówno zwiększonym przepływem krwi, jak i zmianami strukturalnymi neuronów. Nie wiadomo, czy ten zwiększony przepływ krwi ma jakikolwiek związek albo ze skutecznością leku, albo z jego działaniami niepożądanymi.
• Zwiększona gęstość komórek glejowych w korze przedczołowej.
  Proliferacja i przerost komórek glejowych w korze przedczołowej jest „powszechną odpowiedzią na leki przeciwpsychotyczne” i może „odgrywać rolę regulacyjną w dostosowywaniu poziomu neuroprzekaźników lub procesów metabolicznych.”
• Zwiększona liczba synaps (połączeń między neuronami) oraz zmiany w proporcjach i właściwościach synaps.
  Zwiększona liczba obejmuje zmiany w rozmieszczeniu i podtypach synaps. Zmiany zostały znalezione przede wszystkim w jądrze ogoniastym striatum; istnieją pewne dowody, że mogą one również wystąpić w warstwie szóstej kory przedczołowej, ale nie gdzie indziej. Zmiany te mogą być wtórne do wpływu leku przeciwpsychotycznego na neuroprzekaźniki dopaminowe lub glutaminianowe, ale nie jest jeszcze jasne, na co wskazują. Nie wiadomo jeszcze, czy są one związane ze skutecznością leku, czy też stanowią marker działań niepożądanych. Jeśli to drugie, opracowanie narzędzia do identyfikacji takich zmian u żywych osób mogłoby stanowić wczesny marker dyskinezy tardywnej, a tym samym wskazać, które osoby nie powinny przyjmować tych leków. Większość takich badań przeprowadzono na szczurach; nie wiadomo jeszcze, w jakim stopniu wyniki te można odnieść do ludzi.
• Zmniejszenie istoty szarej w płacie ciemieniowym związane ze zmniejszeniem liczby komórek glejowych, ale bez zmniejszenia liczby neuronów.
  Badania te przeprowadzono na małpach, podając im leki przeciwpsychotyczne, a następnie oceniając ich wpływ na mózg.
• Wiele z tych badań oceniało wpływ haloperidolu (Haldol), leku przeciwpsychotycznego pierwszej generacji.
  Mniej badań przeprowadzono w przypadku leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji niż w przypadku leków pierwszej generacji. Te, które zostały przeprowadzone, sugerują, że wpływ na strukturę mózgu może być nieco inny. Na przykład w badaniu z Holandii (van Haren i wsp.) stwierdzono, że leki przeciwpsychotyczne pierwszej i drugiej generacji wywierały bardzo różny wpływ na strukturę mózgu.
• Zmiany w istocie białej.
  W kilku badaniach odnotowano subtelne zmiany w istocie białej w związku ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych.

Podsumowanie

Znaczenie zmian w mózgu związanych z lekami nie jest jeszcze znane. Osoby ze schizofrenią, u których objawy są bardziej nasilone, zwykle przyjmują większe dawki leków przeciwpsychotycznych, a także mają więcej zmian strukturalnych mózgu. Czy zmiany w mózgu wynikają z nasilenia objawów, czy z wyższej dawki leków przeciwpsychotycznych i czy – jeśli to drugie – zmiany w mózgu są ostatecznie pomocne czy szkodliwe, pozostaje do ustalenia.

David Lewis, MD, wiodący badacz schizofrenii, podsumował sytuację komentując badanie Ho i kolegów:

Czy redukcje objętości mózgu związane z lekami przeciwpsychotycznymi upośledzają funkcjonowanie, czy też są związane z korzyściami terapeutycznymi tych leków…. . . ? (The) findings of Ho and colleagues should not be construed as an indication for discontinuing the use of antipsychotic medications as a treatment for schizophrenia. Podkreślają one jednak potrzebę ścisłego monitorowania korzyści i działań niepożądanych tych leków u poszczególnych pacjentów, przepisywania minimalnej dawki potrzebnej do osiągnięcia celu terapeutycznego, rozważenia dodania niefarmakologicznych metod, które mogą poprawić wyniki leczenia, oraz kontynuowania poszukiwań nowych leków przeciwpsychotycznych o innych mechanizmach działania i korzystniejszym stosunku korzyści do szkód.

.