Cancer Network rozmawiał z Rahulem Aggarwalem, docentem medycyny w oddziale hematologii i onkologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco. Dr Aggarwal specjalizuje się w opracowywaniu nowych strategii terapeutycznych i obrazowych dla pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty. On i jego współpracownicy opublikowali niedawno badanie wskazujące, że drobnokomórkowy neuroendokrynny rak prostaty – śmiertelna postać zaawansowanego raka prostaty – występuje częściej niż wcześniej sądzono. Badanie zostało opublikowane w Journal of Clinical Oncology.

-Wywiad przeprowadziła Anna Azvolinsky

Cancer Network: Po pierwsze, przed rozpoczęciem Pana badań, co było wiadomo na temat epidemiologii raka prostaty w odniesieniu do Pana badań? Jak często rozpoznawany jest rak gruczołu krokowego we wczesnym i zaawansowanym stadium, a także drobnokomórkowe neuroendokrynne nowotwory gruczołu krokowego, które badał Pan w swojej pracy?

Dr Aggarwal: Dziękujemy za pytanie i za możliwość omówienia naszego badania. Ogólnie uważamy, że opisana wcześniej postać drobnokomórkowego raka neuroendokrynnego, typ występujący w momencie rozpoznania (określany jako de novo neuroendokrynny rak gruczołu krokowego), jest dość rzadką jednostką. W wielu wcześniejszych publikacjach opisywano częstość występowania tego nowotworu na poziomie mniejszym niż 1%, a więc u niewielkiej liczby chorych na raka gruczołu krokowego.

W naszym badaniu stwierdziliśmy, że gdy badamy pacjentów, u których już rozpoznano gruczolakoraka gruczołu krokowego (najczęstszy rak gruczołu krokowego) i którzy są następnie leczeni serią terapii hormonalnych (standardowe leczenie raka gruczołu krokowego), nowotwór staje się oporny na te terapie hormonalne i rozprzestrzenia się do innych części ciała – najczęściej do kości lub węzłów chłonnych. Kiedy wykonujemy biopsję guzów, które znajdują się w tych nowych lokalizacjach, obserwujemy znacznie większą częstość występowania drobnokomórkowego neuroendokrynnego raka gruczołu krokowego. Tak więc w naszej publikacji w JCO podajemy częstość występowania na poziomie 17%. Kiedy porówna się to z mniej niż 1% przypadków, które obserwuje się w momencie rozpoznania, wyraźnie widać, że związany z leczeniem lub wywołany leczeniem drobnokomórkowy neuroendokrynny rak gruczołu krokowego jest znacznie częstszy niż wcześniej sądzono.

Cancer Network: Co skłoniło Pana i Pańskich kolegów do wstępnego zbadania częstości występowania tego, jak sądzono rzadkiego, drobnokomórkowego neuroendokrynnego raka prostaty wśród osób, u których rozpoznano i leczono raka prostaty?

Dr Aggarwal: To interesujące, ponieważ ten pierwotny wysiłek niekoniecznie był ukierunkowany na badanie tylko drobnokomórkowego neuroendokrynnego raka gruczołu krokowego. Chodziło tak naprawdę o wykonanie biopsji u każdego pacjenta z dostępnym guzem przerzutowym, który był oporny na działanie hormonów i zrozumienie mechanizmów oporności: W jaki sposób rak prostaty staje się oporny na terapię hormonalną i jakie są kolejne cele terapeutyczne, do których możemy dotrzeć dzięki tym informacjom? Był to duży, wieloinstytucjonalny projekt finansowany przez Movember, Stand Up 2 Cancer i Prostate Cancer Foundation.

Tak się złożyło, że wykonując te biopsje i przeprowadzając ich centralną ocenę patologiczną, zauważyliśmy, że widzimy o wiele więcej przypadków drobnokomórkowego neuroendokrynnego raka gruczołu krokowego, niż byśmy się spodziewali. Myślę więc, że w miarę rozwoju projektu stało się to jednym z jego głównych celów, aby scharakteryzować występowanie tego typu nowotworu i oczywiście opisać profile genetyczne i profile ekspresji genów tych nowotworów.

Jedną z zalet naszego badania jest to, że nie mieliśmy żadnych kryteriów wstępnej selekcji; nie byli to pacjenci, u których wcześniej rozpoznano drobnokomórkowego neuroendokrynnego raka prostaty. Naprawdę zapisywaliśmy kolejne serie pacjentów z różnych instytucji, a kryteria były dość szerokie: musiałeś mieć przerzutowego raka prostaty, który stał się hormonooporny na standardową terapię obniżającą poziom testosteronu. Następnie zapisywaliśmy pacjentów i przeprowadzaliśmy centralną ocenę patologiczną, aby naprawdę dokładnie zrozumieć, czy w rzeczywistości guz wyglądał tak, jakby miał cechy neuroendokrynne małych komórek. Tak więc w pewnym sensie było to podejście bezstronne lub mniej stronnicze, ale prawdopodobnie nadal wybieraliśmy pacjentów, którzy mieli guzy dostępne do biopsji. To mogło wzbogacić grupę pacjentów wyższego ryzyka; niemniej jednak, daje to dość prawdziwe wyobrażenie o częstości występowania tego typu guza w warunkach hormonooporności.

Cancer Network: Wspomniał Pan, że było to badanie wieloośrodkowe i opisał typy pacjentów włączonych do badania. Czy jest coś jeszcze na temat projektu badania, o czym warto wspomnieć?

Dr Aggarwal: Projekt badania zakładał wzięcie mężczyzn, którzy byli poddawani terapii hormonalnej w momencie progresji nowotworu. Wykonaliśmy standardowe badania obrazowe, które zazwyczaj obejmują zdjęcie kości, a także tomografię komputerową, aby określić, gdzie doszło do rozsiewu raka prostaty. Następnie radiolog interwencyjny wykonywał biopsję guza przerzutowego i przeglądał wszystkie skany, aby ustalić, czy jest miejsce dostępne do biopsji. To, samo w sobie, wymagało sporego doświadczenia, szczególnie w przypadku nowotworów w kości.

Historycznie, było naprawdę trudno uzyskać dostęp do tych guzów w kości, ponieważ jest to po prostu trudne miejsce do biopsji. Ale dzięki odpowiedniemu przeszkoleniu i doświadczeniu, udało nam się w większości przypadków uzyskać próbki guza z tych przerzutowych biopsji kości. A to naprawdę pozwala nam zrozumieć biologię nowotworu na tym etapie. Tak więc operacyjnie, pacjenci byli poddawani biopsji w momencie, gdy ich rak stawał się hormonooporny. Byli następnie śledzeni i to było ważne.

Mieliśmy co 3-miesięczną obserwację, w tym dla długoterminowych wyników przeżycia. To właśnie pozwoliło nam uchwycić niektóre z tych wyników w artykule, który opublikowaliśmy. Uchwyciliśmy, jaką kolejną terapię otrzymali pacjenci. W tamtym czasie istniała opcja, aby w przyszłości pacjenci poddawani byli drugiej biopsji w momencie, gdy ich rak stawał się oporny na jakąkolwiek zastosowaną terapię. Nie było to przedmiotem publikacji w JCO, ale jest to bieżące źródło badań, aby naprawdę przeanalizować pacjentów, którzy mają te cenne pary biopsji w dwóch różnych punktach w czasie.

Cancer Network: Jakie są niektóre z ważnych szczegółów tego, co ty i twoi koledzy znaleźliście podczas analizy wyników?

Dr Aggarwal: Myślę, że jest kilka wiadomości, które można wziąć do domu. Jedną z nich jest to, o czym właśnie rozmawialiśmy, że częstość występowania drobnokomórkowych neuroendokrynnych nowotworów prostaty jest znacznie wyższa niż sądziliśmy. To samo w sobie jest ważnym odkryciem. Po drugie, nie było żadnych szczególnych cech klinicznych, które wyróżniałyby się, jeśli chodzi o znajdowanie tych drobnokomórkowych neuroendokrynnych raków gruczołu krokowego – co według mnie oznacza, że powinniśmy szeroko myśleć o wykonywaniu biopsji guza, kiedy tylko jest on dostępny, aby naprawdę szukać tego typu nowotworów w przerzutach opornych na hormonoterapię. Wcześniej nasze wytyczne dotyczące leczenia nakazywały poszukiwanie tego typu nowotworu w przypadku występowania cech szczególnych, takich jak plamki nowotworowe w wątrobie i inne elementy, które rzadziej występują w przypadku raka gruczołu krokowego. Nasze wyniki sugerują, że powinniśmy szukać tego typu nowotworu w szerszym zakresie.

Myślę, że innym ważnym przesłaniem jest to, że w raku prostaty pojawia się inny duży temat, a mianowicie, że istnieje podgrupa prawdopodobnie 20% do 30% pacjentów z zaawansowaną chorobą hormonooporną, którzy mają mutacje w genach zaangażowanych w naprawę DNA. Są to geny takie jak BRCA, które klasycznie uważamy za odgrywające rolę w niektórych nowotworach piersi i jajnika, ale które są zmutowane również w raku gruczołu krokowego. Jednym z naszych kluczowych odkryć było to, że znalezienie drobnokomórkowego neuroendokrynnego raka prostaty niemal wykluczało się wzajemnie ze znalezieniem tych mutacji naprawczych DNA. Tak więc sugeruje to, że jeśli myślimy o raku prostaty jako o całym torcie, to mogą to być dwa oddzielne kawałki tego tortu: różne podgrupy raka prostaty.

Gdy myślimy o personalizacji leczenia raka prostaty, im bardziej możemy podzielić ten tort na różne podgrupy i leczyć pacjentów w oparciu o to, do jakiego kawałka tortu się zaliczają, myślę, że prawdopodobnie zobaczymy lepsze wyniki dla pacjentów w tym otoczeniu. I ostatnia uwaga dotyczy niektórych z prac, które wykonaliśmy w zakresie profilu ekspresji genów: jakie geny są włączone lub wyłączone. Niektóre z bardziej zaawansowanych analiz szlaków genowych wskazały drogę do potencjalnych celów leczenia dla tej grupy pacjentów. W ramach kontynuacji badania prowadzone są prace mające na celu opracowanie badań klinicznych i nowych leków, w szczególności w oparciu o dane z tego badania. w celu poprawy wyników i przeprowadzenia badań klinicznych specjalnie dla tej grupy pacjentów, aby sprawdzić, czy możemy wywrzeć wpływ.

Cancer Network: Czy jest coś jeszcze na temat implikacji tej pracy? Co jeszcze Pan i Pańscy koledzy robią teraz, aby śledzić te wyniki?

Dr Aggarwal: Myślę , że kawałek klinicznej próby jest ważny tutaj. A także poszerzenie tych wyników i implikacje wykraczające poza instytucje akademickie, które mają doświadczenie w robieniu tego typu biopsji, aby naprawdę znaleźć nieinwazyjne markery tej choroby. Czy istnieją badania obrazowe lub badania krwi, które mogłyby wykryć ten typ raka prostaty? Ułatwiłoby to znacznie diagnostykę, zamiast wykonywania biopsji guza u każdego pacjenta, ponieważ z pewnością wielu pacjentów nie ma zmian, które moglibyśmy poddać biopsji.

Więc prawdopodobnie brakuje nam pacjentów do badania, gdy polegamy wyłącznie na biopsji. Jest dużo pracy trwającej by naprawdę zrozumieć ten kawałek tego, by rozszerzyć wykrywanie do szerszej populacji pacjenta. Byłoby to niezwykle korzystne dla wykrywania tego, jak również dla myślenia o tym, jak moglibyśmy efektywnie gromadzić pacjentów do badań klinicznych. Im łatwiej możemy znaleźć te guzy, im mniej inwazyjnie możemy je znaleźć, tym lepsze będą tego typu badania i ostatecznie wpłyną na wyniki tej grupy pacjentów.