Opportunistische Infektionen

Aufgrund der höheren Raten opportunistischer Infektionen mit P jirovecii und CMV, die in klinischen Studien mit verschiedenen PI3K-Inhibitoren beobachtet wurden, sollten Maßnahmen zur Infektionsüberwachung und -prophylaxe in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die eine PJP-Prophylaxe erhielten, sind keine PJP-bedingten Todesfälle aufgetreten; daher wird jetzt empfohlen, dass alle Patienten während der Behandlung mit PI3K-Hemmern eine PJP-Prophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol erhalten. Wenn ein Patient nicht in der Lage ist, Sulfonamid-Antibiotika einzunehmen, können Dapson oder Atovaquon eingesetzt werden. Die empirische Behandlung von Patienten mit Lungeninfiltraten und Hypoxie, insbesondere von Patienten, die keine Prophylaxe erhalten, sollte eine Behandlung der PJP beinhalten, bis diese Ätiologie durch Bronchoskopie oder bronchoalveoläre Lavage ausgeschlossen ist.

Der CMV-Status sollte monatlich überprüft werden, und Patienten mit symptomatischer CMV-Virämie oder Endorganschäden (z. B. Hepatitis, Colitis, Pneumonitis, Retinitis) sollten die Therapie mit PI3K-Inhibitoren absetzen und eine antivirale Behandlung mit Ganciclovir oder Valganciclovir beginnen. Wenn CMV-Spiegel bei asymptomatischen Patienten ansteigen, kann erwogen werden, Idelalisib abzusetzen und eine empirische Behandlung mit Ganciclovir oder Valganciclovir zu beginnen.

Bluthochdruck

Signifikante Raten von Bluthochdruck des Grades 3 oder höher wurden mit dem α/Α-Isoform-prädominanten PI3K-Inhibitor Copanlisib beobachtet, wie zuvor beschrieben. Die Empfehlungen in der FDA-Packungsbeilage geben Hinweise zur Behandlung von Copanlisib-assoziiertem Bluthochdruck. Insbesondere wird Copanlisib an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus als Infusion verabreicht, im Gegensatz zur zweimal täglichen kontinuierlichen oralen Verabreichung von Idelalisib. Angesichts der Unterschiede in der Überwachung zwischen intermittierender intravenöser und kontinuierlicher oraler Verabreichung ist für die Extrapolation der Leitlinien auf andere Wirkstoffe in der Entwicklung eine gewisse klinische Beurteilung erforderlich. Für Copanlisib wird in den Leitlinien empfohlen, die Verabreichung bei einem Blutdruck vor der Verabreichung von 150/90 mm Hg oder höher so lange zurückzuhalten, bis der Blutdruck bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von mindestens 15 Minuten auf unter 150/90 mm Hg gesunken ist. Bei einem Blutdruck von 150/90 mm Hg oder höher nach der Einnahme, der eine antihypertensive Behandlung erfordert, wird in der Fachinformation empfohlen, eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen und bei lebensbedrohlichen Folgen Copanlisib abzusetzen.

Andere PI3K-Inhibitoren, die sich in der Entwicklung befinden, können täglich durch den Mund verabreicht werden, im Gegensatz zu einer wöchentlichen Infusion. Eine Anpassung der Empfehlungen für andere zielgerichtete Wirkstoffe, wie z. B. für einige Angiogenesehemmer, kann ebenfalls in Betracht gezogen werden. Der Blutdruck sollte vor Beginn der Behandlung kontrolliert werden (< 140/90 mm Hg) und in der ersten Woche der Therapie überwacht werden. Bei einer PI3K-Inhibitor-bedingten Hypertonie des Grades 2 (140-159/90-99 mm Hg) ist die Einleitung einer antihypertensiven Therapie mit einem geeigneten Wirkstoff angezeigt, wobei etwaige andere Komorbiditäten des Patienten zu berücksichtigen sind. Bei Bluthochdruck des Grades 3 (> 160/100 mm Hg, aber keine Anzeichen für eine Schädigung der Endorgane oder lebensbedrohliche Folgen) sollte eine antihypertensive Therapie mit frühzeitiger Nachkontrolle (nicht später als 1 Woche) eingeleitet werden. Bei schwerem Bluthochdruck (> 200/110 mm Hg) oder Anzeichen einer Schädigung der Endorgane sollte die Therapie sofort abgebrochen und die Einweisung in eine stationäre Einrichtung in Betracht gezogen werden, bis eine Blutdruckkontrolle erreicht werden kann. Die Blutdruckziele sollten auch bestehende Begleiterkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Diabetes) und eine schwere Thrombozytopenie berücksichtigen, die eine hypertensive Blutung begünstigen würden.

Andere Behandlungsstrategien, einschließlich der Überwachung auf Proteinurie oder andere Anzeichen einer Endorganschädigung, der Überwachung des Blutdrucks zu Hause und des Ausschlusses anderer Ursachen für den Bluthochdruck (z. B. eine Infusionsreaktion), sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Hyperglykämie

Hyperglykämie wurde bei der Anwendung einiger Wirkstoffe beobachtet, insbesondere des α/Α-Inhibitors Copanlisib (intravenös verabreicht) und des Pan-Inhibitors Buparlisib (oral verabreicht). Sobald die Wirkstoffe von der FDA zugelassen sind, werden wahrscheinlich spezifische Richtlinien auf der Grundlage von Studienerfahrungen zur Verfügung gestellt werden. Die Empfehlungen in der FDA-Verschreibungsinformation enthalten Hinweise zur Hyperglykämie im Zusammenhang mit der Anwendung von Copanlisib. Copanlisib sollte bei Nüchternblutzuckerwerten vor der Einnahme von ≥ 200 mg/dL angewendet werden. Wenn vor oder nach der Einnahme von Copanlisib ein Blutzuckerspiegel von ≥ 500 mg/dL festgestellt wird, sollte Copanlisib beim ersten Auftreten von 60 mg auf 45 mg reduziert werden, beim zweiten Auftreten von 45 mg auf 30 mg reduziert werden und abgesetzt werden, wenn die erhöhten Werte bei einer Dosis von 30 mg fortbestehen.

Zu den weiteren allgemeinen Empfehlungen vor der Einleitung der Behandlung mit PI3K-Inhibitoren, bei denen eine Assoziation mit Hyperglykämie bekannt ist, gehört die Untersuchung der Patienten auf eine Vorgeschichte von Diabetes oder Insulinresistenz. Unserer Erfahrung nach sollte bei Patienten mit diagnostiziertem Diabetes eine gemeinsame Blutzuckerkontrolle mit dem Hausarzt oder Endokrinologen des Patienten eingeleitet werden. Patienten mit unkontrolliertem Diabetes sind in der Regel keine Kandidaten für eine Therapie mit PI3K-Inhibitoren, von denen bekannt ist, dass sie eine Hyperglykämie verursachen. Die Dosisreduzierung von PI3K-Inhibitoren ist medikamentenspezifisch. Ein Wechsel zu einem anderen PI3K-Inhibitor (oder einer anderen Arzneimittelklasse) kann in Betracht gezogen werden, wenn ein geeigneter, von der FDA zugelassener Wirkstoff zur Verfügung steht.

Neuropsychiatrische Wirkungen

Unruhe, Depression und Verwirrtheit sind bei PI3K-Inhibitoren, insbesondere bei Buparlisib, beobachtet worden. Unserer Erfahrung nach handelt es sich bei den meisten Ereignissen um reversible und im Allgemeinen leichte bis mittelschwere Stimmungsschwankungen, und viele der betroffenen Patienten hatten eine Vorgeschichte mit Depressionen und/oder Angstzuständen. Es sollte auf eine psychiatrische Vorgeschichte geachtet werden, insbesondere auf eine bipolare Störung oder Depression. Patienten sollten auch routinemäßig auf Stimmungsschwankungen oder Selbstmord- oder Mordgedanken untersucht werden.

Wenn bei Patienten Stimmungsschwankungen oder neuropsychiatrische Symptome des Grades 2 oder höher auftreten, sollte ihr PI3K-Hemmer abgesetzt und sie sollten von einem Psychiater beurteilt werden, wobei die Einführung eines geeigneten Psychopharmakons in Betracht gezogen werden sollte, z. B. eines selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers oder eines Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmers. Instrumente wie der Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9; für Depressionen) oder die Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale (GAD-7; für Angstzustände) können verwendet werden, um den Grad der neuropsychiatrischen Veränderung zu quantifizieren. Selbstmordgedanken oder Mordgedanken sollten eine sofortige psychiatrische Beurteilung nach sich ziehen.

Schlussfolgerungen

Die PI3K-Hemmung ist zu einer wichtigen Strategie bei der Behandlung von hämatologischen Malignomen geworden, wurde jedoch mit einigen ungewöhnlichen Toxizitäten in Verbindung gebracht, die als Folge der Hemmung des PI3K-Signalwegs in nicht bösartigen Zellen auftreten. Das Wissen über den Signalweg, die Isoformen und die Verteilung der verschiedenen Isoformen in den Geweben kann den Ärzten helfen, Toxizitäten vorherzusehen. Während die PI3KΑ-Inhibitoren Idelalisib und Copanlisib derzeit die einzigen von der FDA zugelassenen PI3K-Inhibitoren sind, befinden sich mehrere andere Inhibitoren verschiedener Isoformen in der Phase III der Prüfung. Die Kenntnis der Toxizitätsprofile der verschiedenen Inhibitoren kann den Ärzten helfen zu bestimmen, welche Wirkstoffe angesichts der Komorbiditäten eines Patienten oder einer früheren Unverträglichkeit eines PI3K-Inhibitors wahrscheinlich am besten vertragen werden. Dies zeigt eine interessante Studie (die derzeit anläuft), in der der Einsatz des PI3KΑ-Inhibitors umbralisib bei Patienten untersucht wird, die eine vorherige Bruton-Tyrosinkinase- oder PI3KΑ-Inhibitor-Therapie nicht vertragen haben. Sobald weitere PI3K-Inhibitoren zur Verfügung stehen, wird es wichtig sein, erwartete und unerwartete Toxizitäten im Zusammenhang mit diesen Wirkstoffen vorherzusehen und zu untersuchen. Solange diese Medikamente jedoch im Rahmen der Verschreibungsrichtlinien eingesetzt werden, haben sie sich im Allgemeinen als eine Kombination aus Verträglichkeit und Wirksamkeit erwiesen, die bei vielen früheren zytotoxischen Therapien nicht zu beobachten war.

Finanzielle Offenlegung:Dr. Cohen hat von Novartis Forschungsmittel für die Untersuchung von Buparlisib erhalten und wurde von der Lymphoma Research Foundation und der American Society of Hematology unterstützt. Dr. Greenwell und Dr. Ip haben keine nennenswerten finanziellen Interessen oder sonstige Beziehungen zu den Herstellern der in diesem Artikel erwähnten Produkte oder Anbietern von Dienstleistungen.

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