PHENYTOIN ALS ERSTE OPTION BEI WEIBLICHEN EPILEPSIEPATIENTEN?

PAULO CÉSAR TREVISOL-BITTENCOURT*, VICTOR REIS DA SILVA**, MÁRCIO ALCIDES MOLINARI***, ANDRÉ RIBEIRO TROIANO***

ABSTRACT ¾ Zielsetzung: Phenytoin (PHT) ist eines der Mittel der ersten Wahl bei verschiedenen epileptischen Syndromen, vor allem bei partiellen Epilepsien, bei denen es ebenso wirksam ist wie Carbamazepin und Phenobarbital. Wie bei jedem anderen Antiepileptikum (AED) sind jedoch unangenehme Nebenwirkungen nicht selten. Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung der dermatologischen Probleme im Zusammenhang mit der chronischen Einnahme von PHT bei weiblichen Patienten. Methode: Zwischen 1990 und 1993 wurden 731 neue Patienten in der multidisziplinären Klinik für Epilepsie in unserem Bundesland auf Epilepsie untersucht. In dieser Stichprobe waren 283 zum Zeitpunkt der ersten Untersuchung AED-Anwender. Einundsechzig Patientinnen, die PHT einnahmen, wurden identifiziert. Sie nahmen PHT in einer Dosierung von 100 bis 300 mg täglich in einem Mono- oder Polytherapieschema während der letzten 1-5 Jahre ein. Ergebnisse: Mehr als 50 % der Stichprobe wiesen grobe Gesichtszüge auf, die durch die Kombination verschiedener Aknegrade, Hirsutismus und Gingivahyperplasie entstanden. Schlussfolgerung: Außer in Notfallsituationen sollte PHT nicht als erste Option zur Behandlung von weiblichen Epilepsiepatienten verschrieben werden, da die kosmetischen Nebenwirkungen nicht selten sozialer sind als das epileptische Syndrom selbst.

STICHWÖRTER: Epilepsie, Phenytoin, Gingivahyperplasie, Hirsutismus.

Fenitoína como primeira opção em mulheres com epilepsia ?

RESUMO ¾ Objetivo: Fenitoína (PHT) é uma das principais drogas no tratamento de epilepsias diversas, principalmente as parciais, para a qual ela é tão eficaz quanto carbamazepina e fenobarbital. Wie bei jeder anderen Antiepileptika (DAE) der heutigen Zeit sind Nebenwirkungen nicht selten. Ziel dieser Studie ist es, die dermatologischen Auswirkungen einer längeren Anwendung von PHT bei weiblichen Patienten zu untersuchen. Methode: Zwischen 1990 und 1993 wurden 731 neue Patienten zur Untersuchung in die multidisziplinäre Epilepsieklinik/SUS, Florianópolis/SC, aufgenommen. Von diesen nahmen 238 bereits AEDs ein, und 61 waren Anwenderinnen von Phenytoin in einer Dosierung von 100-300 mg/Tag in Mono- oder Polytherapie über einen Zeitraum von 1-5 Jahren. Ergebnisse: Mehr als 50 % der Patienten wiesen grobe Gesichtsveränderungen auf, die sich aus der Kombination von Akne, Hirsutismus und Zahnfleischhyperplasie in verschiedenen Schweregraden ergaben. Schlussfolgerung: Außer in Notfällen sollte PHT nicht als Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung von Frauen mit Epilepsie eingesetzt werden; seine häufigen dermatologischen Nebenwirkungen verursachen mehr medizinisch-soziale Probleme als die Epilepsie selbst.

STICHWÖRTER: Epilepsie, Phenytoin, Gingivahyperplasie, Hirsutismus.

Allgemein ist Phenytoin (PHT) als wirksam bei der Behandlung verschiedener epileptischer Syndrome bekannt, insbesondere bei partiellen Epilepsien1. Es wird jedoch mit einer Reihe unerwünschter Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, und kosmetisch-dermatologische Probleme sind recht häufig. Seit Kimball (1939) erstmals über die Gingivahiperplasie (GH) als Nebenwirkung der PHT berichtete, wurden viele Anstrengungen unternommen, um diese Erscheinung zu behandeln. Die Pathogenese der GH ist nach wie vor umstritten, und es wurden mehrere Theorien entwickelt, um diese Frage zu klären. Die plausibelsten sind ein IgA-Mangel im Serum und im Speichel, der zu lokalen Immunreaktionen führt2, ein verminderter Serumspiegel an Folsäure, der zu einer Verschlechterung des Epiteliums der Zahnfleischtaschen führt3, und ein niedriger Ca+-Gehalt in den Zahnfleischfibroblasten4.

Darüber hinaus kann PHT eine ganze Reihe unangenehmer Nebenwirkungen hervorrufen, wie Teratogenität, kognitive Beeinträchtigung, Hautsyndrome, metabolische und hämatologische Störungen; die kosmetischen Nebenwirkungen gehören jedoch zu den gesellschaftlich unerwünschten5-7. Hirsutismus zum Beispiel ist eine häufige, nicht zu verheimlichende Begleiterscheinung der Langzeiteinnahme von PHT, und die erste Kritik daran wurde 1975 von Kerr geäußert8. Seitdem haben sich nur sehr wenige Neurologen zu diesem wichtigen negativen Aspekt geäußert, und paradoxerweise wurde er bei der Bewertung der Lebensqualität von Epilepsiepatienten nie berücksichtigt.

Wir hoffen, dass wir in der Ära der modernen Epileptologie ein wenig dazu beitragen können, dass die Idee von sozial stigmatisierenden Folgeerscheinungen als Folge der PHT-Anwendung zugelassen wird.

METHODE

In einer Kohortenstudie mit 3-jährigem Längsschnitt, 1990-93, wurden 731 neue Patienten in der ambulanten multidisziplinären Epilepsieklinik (MCE) des brasilianischen Nationalen Gesundheitsdienstes zur Untersuchung von Anfällen untersucht. Die gesamte Stichprobe wurde von einem multidisziplinären Team aus Neurologie, Psychiatrie, Psychologie, Krankenpflege und Sozialarbeitern untersucht. Alle Patienten, die zuvor Antiepileptika (AEDs) eingenommen hatten, wurden identifiziert. Diejenigen Patientinnen, die eindeutige dermatologische Beschwerden aufwiesen, wurden separiert, und es wurde eine Korrelation mit der vorherigen Behandlung hergestellt. Als wichtigstes Einschlusskriterium wurde das Vorhandensein von PHT als alleiniger Auslöser für die Häufung der dermatologischen Nebenwirkungen identifiziert, zusammen mit einer sorgfältigen Bewertung der klinischen Befunde durch ein multidisziplinäres Team.

ERGEBNISSE

Unter den 283 Patienten, die AEDs einnahmen, waren 61 weibliche PHT-Anwender in Mono- oder Polytherapie, in einer Dosierung von 100 bis 300 mg täglich. Die durchschnittliche Dauer der PHT-Anwendung vor der ersten Untersuchung betrug 3 Jahre und 7 Monate. Das Durchschnittsalter betrug 32 Jahre (14 bis 56 Jahre). Die meisten der Stichprobe, 52,46 % (32 Patienten), wiesen bizarre Gesichtszüge in verschiedenen Schweregraden auf. Im Wesentlichen handelte es sich um eine Kombination aus Akne, Hirsutismus und Zahnfleischhyperplasie (Abb. 1). Halitosis als Folge von Zahnfleischbluten war bei der großen Mehrheit dieser Gruppe bemerkenswert.

DISKUSSION

Einleitend möchten wir betonen, dass wir der Meinung sind, dass PHT ein wichtiges und zugängliches Antiepileptikum ist. In der Tat verschreiben wir vielen Epilepsiepatienten im MCE PHT als Mittel der ersten Wahl. Leider gibt es keine sichere Seite, denn die Liste der Nebenwirkungen von PHT ist, wie bei allen anderen AEDs auch, sehr vielfältig. Die lähmende Kombination von Hirsutismus und Gesichtsvergröberung mit Verdickung des Unterhautgewebes sind als häufige Langzeitkomplikationen der PHT-Behandlung bekannt. Außerdem besteht die Tendenz, dass GH mit hohen Serumspiegeln des Medikaments und der Dauer der Behandlung in Verbindung gebracht wird9. Es ist jedoch bemerkenswert, dass es nur sehr wenige Berichte zu diesem wichtigen Thema gibt. In unserer Studie zum Beispiel zeigten mehr als 50 % der weiblichen Epilepsiepatienten unerwünschte Merkmale als bedauerliche Folge der Behandlung. Im Gegensatz zu den häufig beobachteten Veränderungen bildeten sich diese unangenehmen Nebenwirkungen nicht zurück, so dass die Patientinnen ein Leben lang mit dieser Narbe leben mussten. Und nun müssen diese bereits stigmatisierten Patienten nicht nur mit abnormen Phänomenen ihres Gehirns leben, sondern auch mit diesen iatrogenen und sozial einschränkenden Nebenwirkungen. Viele unglückliche Patienten zeigten ein „hässliches“ Aussehen, das wir als rasputinisches Gesicht definierten. Die meisten von ihnen bemühten sich erfolglos um ein charmantes, weibliches Aussehen, das durch das stark deformierte, behaarte Gesicht mit endlosen Rasuren einherging. Das merkwürdige Aussehen wurde durch vergröberte Gesichtszüge hervorgerufen, bei denen GH eine eindeutige Ursache für mehrere durch Kauen oder Zähneputzen ausgelöste Blutungsepisoden war. So wurde Halitosis zu einem natürlichen Geruch, der bei den meisten dieser Patienten auftrat. Es war auch etwas surreal, dass niemand, einschließlich der Ärzte, diesen Symptomen Beachtung geschenkt hatte. Ein beträchtlicher Teil dieser Stichprobe war chronischen und enorm teuren psychologischen, zahnärztlichen und dermatologischen Behandlungen ausgesetzt, was von einem großen Teil unserer herrschenden Unwissenheit und dem daraus resultierenden Unvermögen, eine so offensichtliche Ätiologie zu erkennen, zeugt. Vielleicht wird Epilepsie auch von vielen Ärzten, Patienten und deren Angehörigen immer noch als eine schreckliche Lebensbedingung angesehen. So werden diese vulgären Nebenwirkungen in der Regel vernachlässigt oder als eine Art natürlicher Tribut fehlinterpretiert, den Epilepsiepatienten zahlen müssen, um anfallsfrei zu werden10.

Der Zusammenhang zwischen diesen kosmetischen Effekten und dem mangelnden Wissen über Epilepsie verschlimmert die psychologische Situation von Epilepsiepatienten und ihre Interaktion in der Gesellschaft. Die medizinische und soziale Bedeutung, die diesen Veränderungen beigemessen wird, ist von Ort zu Ort unterschiedlich, und die Ärzte neigen dazu, diesen Nebenwirkungen Aufmerksamkeit zu schenken oder nicht, je nachdem, in welchem Umfeld sie aufgewachsen sind und ihre medizinischen Kenntnisse erworben haben. Wir können also nicht erwarten, dass Ärzte unterschiedlicher Herkunft in einer solchen Situation die gleiche Einstellung und Meinung haben.

Schließlich sollten unsere Leser bemerken, dass wir Brasilianer zu einem lateinamerikanischen Volk gehören, in dem gutes Aussehen wichtig ist, um ein aktives soziales Leben zu führen. Vielleicht stellt dieser Aspekt die einseitige Seite unserer Studie dar. Wir vermuten jedoch, dass künstliche Hässlichkeit Menschen, die an Epilepsie leiden, nicht zu einer besseren Lebensqualität verhilft, unabhängig davon, in welcher Gesellschaft sie leben. Aus diesen Gründen sind wir der Meinung, dass PHT, außer in Notfällen, nicht als erste Option bei der Behandlung von weiblichen Epilepsiepatienten eingesetzt werden sollte, da die dermatologischen Nebenwirkungen in der Regel sozialer sind als das epileptische Syndrom selbst.

1. Treiman DM. Wirksamkeit und Sicherheit von Antiepileptika: eine Übersicht über kontrollierte Studien. Epilepsia 1987;28(Suppl 3):S1-S8.

2. Fontana A, Sauter R, Grob PJ. IgA-Mangel-Epilepsie und Hydantoin-Medikation. Lancet 1976;2:228-231.

3. Poppell TD, Kelling SD, Collins JF, Hassel TM. Wirkung von Folsäure auf das Wiederauftreten von Phenytoin-induzierter Zahnfleischüberwucherung nach Genivektomie. J Clin Periodontol 1991;18:134-139.

4. Modeer T, Brunius G, Mendez C, Juntti Berggren L, Berggren PO. Einfluss von Phenytoin auf den zytoplasmatischen freien Ca+-Spiegel in menschlichen Zahnfleischfibroblasten. Scand J Dent Res 1991;99:310-315.

5. Dahllöf G, Preber H, Eliasson S, et al. Parodontaler Zustand von epileptischen Erwachsenen, die langfristig mit Phenytoin oder Carbamazepin behandelt werden. Epilepsia 1993;34:960-964.

6. Reynolds EH. Chronische antiepileptische Toxizität: ein Überblick. Epilepsia 1975;16:319-352.

7. Trevisol-Bittencourt PC, Pozzi CM, Becker N, Sander JWAS. Epilepsia em uma instituição psiquiátrica. Arq Neuropsiquiatr 1990;48:261-269.

8. Kerr WC: Phenytoin: Reevaluation necessary (letter). Med J Aust 1975;13:2:918.

9. Perlik F, Kolinova M, Zvarova J, Patzelova V. Phenytoin as a risk factor in gingival hyperplasia. Ther Drug Mon 1995;17:445-448.

10. Trevisol-Bittencourt PC, Silva VR. Alternative Medizin bei Patienten mit Epilepsie in Santa Catarina, Südbrasilien. Epicadec News 1998;12:12-16.