In der vorliegenden Studie, konzentrierten wir uns auf die vergleichende Leistung verschiedener 24-Stunden-Kreatinin-Schätzformeln bei hospitalisierten Bluthochdruckpatienten und bestätigten ihre Nützlichkeit in dieser Population, zeigten aber auch signifikante Unterschiede zwischen den Formeln.

Für den Vergleich der geschätzten mit der gemessenen 24-h-UCr für jede Formel berechneten wir mehrere Parameter, darunter den Pearson-Korrelationskoeffizienten, die mittlere Abweichung und die 95 %-Grenzen der Übereinstimmung nach der Bland-Altman-Methode23,24, den Durchschnitt der absoluten Differenzen zwischen gemessener und geschätzter 24-h-UCr sowie den Prozentsatz der geschätzten 24-h-UCr innerhalb von 15 % (P15), 30 % (P30) und 50 % (P50) der gemessenen 24-h-UCr. Von den drei letztgenannten Parametern betrachteten wir P30 als den klinisch sinnvollsten Schwellenwert für die Fehler der individuellen 24-Stunden-UCR-Schätzung unter Verwendung verschiedener Formeln. In früheren Studien war P30 ein häufig verwendetes Kriterium zur Bewertung der Genauigkeit von Gleichungen zur Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR)25,26 und diente somit als Referenz für Vergleiche zwischen verschiedenen Schätzungsgleichungen.

Die Bewertung der Präzision und Verzerrung von Formeln zur Schätzung der 24-Stunden-Urinmenge hängt davon ab, ob die 24-Stunden-Referenzurinprobe korrekt gesammelt wurde. Sowohl eine Unter- als auch eine Übererfassung des 24-Stunden-Urins kann vorkommen1,2,3, und es wurde berichtet, dass eine Untererfassung bis zu 30 % der Sammlungen betrifft27. Um die Verzerrung durch eine mögliche Unter- oder Übererfassung des 24-Stunden-Urins zu verringern, haben wir nur Patienten einbezogen, bei denen der gemessene 24-Stunden-Urin innerhalb der erwarteten Bereiche lag, was auf die Vollständigkeit der 24-Stunden-Urinsammlung hindeutet. In der Literatur wurden jedoch verschiedene Referenzbereiche für die tatsächlich gemessene 24-Stunden-Urinmenge angegeben28,29 , und in den Studien, in denen die bewerteten Formeln entwickelt wurden, wurden auch unterschiedliche Einschluss-/Ausschlusskriterien auf der Grundlage der tatsächlich gemessenen 24-Stunden-Urinmenge verwendet19,20. Daher führten wir zusätzlich zur Hauptanalyse unter Verwendung der Einschlusskriterien der Mayo Clinic28 eine Sensitivitätsanalyse durch, in der wir unseren Formelvergleich bei allen Patienten und bei zwei Untergruppen wiederholten, die unter Verwendung alternativer Einschlusskriterien von Imbembo und Walser29 und von Gerber und Mann19 definiert wurden.

In unserer Hauptanalyse waren die besten Formeln die CKD-EPI-Formel und die Rule-Formel, während die Gerber-Mann-Formel eindeutig unterlegen war, ebenso wie die asiatischen Formeln (Tanaka und Kawasaki). Der größte Nachteil der CKD-EPI- und der Rule-Formel bestand darin, dass beide dazu neigten, die 24-Stunden-UCR bei höheren Ausscheidungswerten zu unterschätzen, wie aus der visuellen Inspektion der Steigung der Regressionslinien im Bland-Altman-Plot hervorgeht. Zwei der älteren Formeln (Cockcroft-Gault und Walser) waren etwas schlechter in Bezug auf die mittlere Abweichung, den Durchschnitt der absoluten Differenzen zwischen gemessener und geschätzter 24-Stunden-UCr, die 95 %-Grenzen der Übereinstimmung und P30, unterschätzten aber die 24-Stunden-UCr bei höheren Ausscheidungswerten nicht. Die Ergebnisse des Formelvergleichs bei allen Patienten und bei der Untergruppe, die durch die alternativen Einschlusskriterien von Imbembo und Walser29 definiert wurde, waren im Allgemeinen mit denen der Hauptanalyse vergleichbar. Unterschiedliche Ergebnisse ergaben sich jedoch, als wir die verschiedenen Formeln bei Patienten verglichen, die nach den alternativen Einschlusskriterien von Gerber und Mann19 ausgewählt wurden, wobei die Studienpopulation auf die Patienten mit der höchsten 24-Stunden-UCr im Verhältnis zum Körpergewicht eingeschränkt wurde. In dieser relativ kleinen Patientengruppe war die beste Formel die Gerber-Mann-Formel, gefolgt von den asiatischen Formeln, während andere Formeln weit weniger präzise waren.

Unsere Ergebnisse scheinen darauf hinzudeuten, dass auf individueller Ebene die Präzision der Schätzung der 24-Stunden-UCR bei Hypertoniepatienten unter Verwendung der besten Formeln zwar nicht ideal ist, da sie bei höheren Ausscheidungswerten unterschätzt wird, aber im Allgemeinen mit der Präzision etablierter klinischer Instrumente wie GFR-Schätzgleichungen20,25 vergleichbar ist, die für den klinischen Einsatz als ausreichend präzise gelten. Darüber hinaus deutet die beobachtete Übereinstimmung zwischen der geschätzten und der gemessenen 24-Stunden-Urinausscheidung darauf hin, dass die Schätzung der 24-Stunden-Urinausscheidung mithilfe von Formeln, die auf demografischen und anthropometrischen Variablen basieren, bei Hypertonikern die Beurteilung der Vollständigkeit von 24-Stunden-Urinsammlungen (die aus beliebigen klinischen Gründen durchgeführt werden) tatsächlich erleichtern kann20.

Die beobachteten Leistungsunterschiede zwischen den verschiedenen Formeln können mit methodischen Unterschieden zwischen diesen Formeln zusammenhängen, einschließlich der Auswahl demografischer und anthropometrischer Variablen, der Größe und ethnischen Zusammensetzung einer zur Ableitung einer Formel verwendeten Stichprobe, der Nierenfunktion in der Entwicklungskohorte, dem Vorhandensein einer unabhängigen Validierungskohorte und der Zuverlässigkeit der 24-Stunden-Referenzurinsammlung13,14,16,19,20,21. Von den beiden besten Formeln in unserer Studie wurde eine (Rule) an 664 gesunden, nicht-hispanischen weißen Probanden aus der Allgemeinbevölkerung der Vereinigten Staaten (Durchschnittsalter 55 ± 20 Jahre, 51 % Frauen) mit im Allgemeinen normaler Nierenfunktion (mittlerer Serumkreatininwert 0,81 ± 0,24 mg/dl, 8,9 % der Probanden mit GFR <60 mL/min/1,73 m2)21 entwickelt. Es wurden keine Daten über die Prävalenz von Bluthochdruck angegeben, aber es ist davon auszugehen, dass sie ähnlich hoch ist wie in der allgemeinen US-Bevölkerung. Die andere beste Formel (CKD-EPI) wurde auf der Grundlage von Daten entwickelt, die bei 1644 Patienten aus drei US-amerikanischen Studien über Nierenkrankheiten erhoben wurden (Durchschnittsalter 44 ± 14 Jahre, 41 % Frauen, 11 % Schwarze, mittlerer Serumkreatininwert 1,4 mg/dl), jedoch mit einem breiten Spektrum an GFR-Werten (einschließlich 40 % der Probanden mit GFR >60 mL/min/1,73 m2, 60 % mit GFR <60 mL/min/1,73 m2 und 25 % mit GFR <30 mL/min/1,73 m2)20. Es wurden keine detaillierten Angaben zur Häufigkeit von Bluthochdruck bei diesen Probanden gemacht, aber die ursprünglichen Studien wurden in Bevölkerungsgruppen mit Diabetes, chronischer Nierenerkrankung (CKD) und/oder diabetischer Nephropathie durchgeführt, so dass man davon ausgehen kann, dass der Anteil der Hypertoniker im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung höher, aber geringer als in unserer Studienpopulation ist. Im Vergleich zu den Populationen, für die die CKD-EPI- und die Rule-Formel entwickelt wurden, war unsere Studienpopulation in Bezug auf Alter, Frauen-/Männerverhältnis und rassische Merkmale im Allgemeinen ähnlich, während der Anteil der Patienten mit Nierenfunktionsstörungen in unserer Studienpopulation im Vergleich zu der von Ix et al. untersuchten Population (CKD-EPI-Gleichung)20 niedriger, aber im Vergleich zu der allgemeinen Bevölkerungsstichprobe in der Studie von Rule et al. höher war.21

Die Gleichungen von Tanaka und Kawasaki wurden in gesunden asiatischen Populationen entwickelt7,8 , aber ihre entsprechenden Gleichungen für Kalium und Natrium sind auch in nicht-asiatischen Populationen Gegenstand zahlreicher Untersuchungen22,30. Insbesondere wurde die Kawasaki-Formel für die auf Urinspotmessungen basierende Schätzung der 24-Stunden-Harnausscheidung von Natrium und Kalium in einer Reihe großer weltweiter Beobachtungsanalysen gewählt, um den Zusammenhang zwischen Natrium und Kalium im Urin und kardiovaskulären Ereignissen zu bewerten31,32,33, aber in unserer Studienpopulation war die Präzision ihrer 24-Stunden-Urinschätzungskomponente im Vergleich zu einer Reihe anderer Formeln minderwertig.

Von besonderem Interesse ist die Gerber-Mann-Formel, da sie in einer Population entwickelt wurde, die unseren Patienten in Bezug auf Alter, Body-Mass-Index, Männer/Frauen-Verhältnis, Nierenfunktion und einen hohen Anteil an Hypertonikern sehr ähnlich war, sie zu Ergebnissen führte, die sich von vielen anderen Formeln unterschieden, und ihre Entwicklung auf spezifischen methodischen Annahmen beruhte, die wahrscheinlich unsere Ergebnisse mit dieser Formel beeinflussten. Gerber und Mann19 verwendeten restriktive Einschlusskriterien für die tatsächlich gemessene 24-Stunden-Urinmenge, die vermutlich die Vollständigkeit der 24-Stunden-Urinsammlungen anzeigen sollten. Diese Kriterien beziehen sich jedoch auf gesunde junge Männer und Frauen34 und gelten nicht unbedingt gleichermaßen für eine mittelalte, übergewichtige und meist hypertensive Population, wie in unserer Studie und der Studie von Gerber und Mann19. Es ist daher möglich, dass Gerber und Mann nicht nur, wie beabsichtigt, vollständige Sammler auswählten, sondern auch solche mit anderen Merkmalen wie jüngerem Alter, besser erhaltener Nierenfunktion oder höherer Muskelmasse14,21 im Vergleich zu Bevölkerungsgruppen, für die andere Formeln entwickelt wurden. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Formel, die unter Verwendung derart restriktiver Einschlusskriterien für Probanden entwickelt wurde und auf Daten basiert, die bei Probanden mit der höchsten 24-Stunden-Urinmenge pro Körpergewicht erhoben wurden (unabhängig davon, ob letztere tatsächlich die Vollständigkeit der 24-Stunden-Urinsammlung widerspiegelt oder mit anderen Probandenmerkmalen zusammenhängt), nicht unbedingt auch bei Probanden mit einer durchschnittlich niedrigeren 24-Stunden-Urinmenge pro Körpergewicht, wie z. B. der hypertensiven Bevölkerung in unserer Studie, gleich gut funktioniert.

Allerdings wurde, wie von Gerber und Mann angedeutet, das Problem der unvollständigen Erhebungen bei der Entwicklung der Gleichungen in den früheren Studien vielleicht tatsächlich nicht angemessen berücksichtigt19. Von den beiden besten Formeln in unserer Studie wurde die CKD-EPI-Formel unter Verwendung sehr liberaler Einschlusskriterien für den 24-Stunden-Referenz-Urin entwickelt20, und die Rule-Formel wurde unter Verwendung ambulanter 24-Stunden-Urinsammlungen als Referenz entwickelt, und die Autoren machten keine Angaben zur Bewertung der Vollständigkeit dieser Urinsammlungen21. Andererseits kann argumentiert werden, dass die von Gerber und Mann aufgestellten Kriterien für die Vollständigkeit der 24-Stunden-Urinsammlung möglicherweise tatsächlich zu restriktiv waren. Da unsere Studie unter stationären Bedingungen durchgeführt wurde, ist es unwahrscheinlich, dass nur 37 % der Patienten eine vollständige 24-Stunden-Urinsammlung durchführten, wie es nach diesen Kriterien zu erwarten wäre.

Unsere Ergebnisse können mit früher veröffentlichten Vergleichen einiger dieser Formeln verglichen werden, die zumeist bei CKD-Patienten durchgeführt wurden20,35 , aber keine von ihnen enthielt die Gerber-Mann-Formel und die asiatischen Formeln. Fünf Formeln wurden in die Studie von Ix et al.20 einbezogen, die die CKD-EPI-Formel entwickelt haben. In ihrer Studie lag die mittlere Abweichung für die CKD-EPI-Formel bei -10 mg/d und der P30 bei 79 %, was im Allgemeinen unseren Schätzungen entspricht. Für die anderen vier in dieser Studie untersuchten Formeln (Cockcroft-Gault, Walser, Goldwasser und Rule) lag die mittlere Abweichung zwischen -28 mg/d und 63 mg/d, und die P30-Werte reichten von 76 % bis 81 %, was wiederum sehr ähnliche Ergebnisse wie unsere Ergebnisse lieferte.

Nach unserem besten Wissen wurden verschiedene 24-Stunden-UCr-Schätzformeln bei Patienten mit Bluthochdruck noch nie verglichen. Diese Formeln sind jedoch bei Hypertoniepatienten aus zwei wichtigen Gründen potenziell nützlich, was ihre Untersuchung in einer Hypertoniekohorte rechtfertigt. Erstens könnte ihre Verwendung die Notwendigkeit einer 24-Stunden-Urinsammlung zur Messung der Ausscheidung einiger Parameter, die bei Bluthochdruckpatienten üblicherweise untersucht werden (z. B. die 24-Stunden-Natrium- oder Kaliumausscheidung im Urin), verringern oder überflüssig machen, da zu diesem Zweck statt einer 24-Stunden-Urinsammlung Spot-Urinmessungen durchgeführt werden könnten12. Zweitens muss, wenn bei solchen Patienten aus irgendeinem klinischen Grund eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt wird, überprüft werden, ob die Sammlung vollständig war, was in der klinischen Praxis nicht immer einfach ist (z. B. wenn der Patient den 24-Stunden-Urin ambulant sammelt). In diesem Zusammenhang könnte die Schätzung der 24-Stunden-Urinmenge mit Hilfe von Formeln, die auf demografischen und anthropometrischen Variablen basieren, die Beurteilung der Vollständigkeit einer 24-Stunden-Urinsammlung auch bei Bluthochdruckpatienten erleichtern, wie dies bereits bei Patienten mit CKD20 vorgeschlagen wurde. Unsere Studie bietet daher die erste Bewertung der Verzerrung, Präzision und Genauigkeit einer Reihe verfügbarer Gleichungen zur Schätzung der 24-Stunden-Urinmenge bei Bluthochdruckpatienten.

Aus mehreren Gründen kann eine perfekte Übereinstimmung zwischen geschätzter und gemessener 24-Stunden-Urinmenge nicht erwartet werden, unabhängig davon, welche Formel verwendet wird. Dazu gehören die inhärente Ungenauigkeit der Gleichungen, die inhärenten Schwankungen der 24-Stunden-UKR und Fehler bei der Urinsammlung zur Bestimmung der tatsächlichen 24-Stunden-UKR. Wenn sich der Serumkreatininspiegel im Steady-State befindet, hängt die 24-Stunden-UKR hauptsächlich von der endogenen Kreatininbildung ab, die weitgehend von der Muskelmasse21 abhängt und je nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Rasse13,14,15,16 und anderen Faktoren variiert. Demografische und anthropometrische Variablen werden in den Gleichungen verwendet, weil sie leicht verfügbar sind und mit der Muskelmasse, der Hauptquelle der Kreatininbildung, korrelieren, aber diese Korrelation ist unvollkommen. Die Muskelmasse selbst wurde ebenfalls in einige Gleichungen zur Schätzung der 24-Stunden-Kreatininausscheidung einbezogen, entweder gemessen durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie21 oder indirekter berücksichtigt, z. B. als Körperzellmasse, gemessen durch elektrische Ganzkörper-Impedanzanalyse36. In der Studie von Rule21 war die Modellanpassung für die anhand von Alter und Geschlecht geschätzte 24-Stunden-UCR jedoch ähnlich wie bei der Schätzung anhand der gemessenen Muskelmasse. Außerdem sind quantitative Angaben zur Muskelmasse in der klinischen Praxis in der Regel nicht routinemäßig verfügbar. Andererseits wird die Bedeutung der Muskelmasse als Hauptfaktor für die individuelle 24-Stunden-UCr durch die Tatsache unterstrichen, dass der größte Nachteil der besten Formeln in unserer Studienpopulation die Unterschätzung der 24-Stunden-UCr bei denjenigen mit der höchsten gemessenen 24-Stunden-UCr war (was vielleicht die höchste relative Muskelmasse widerspiegelt), bei denen die Gerber-Mann-Formel (die möglicherweise bei Probanden mit relativ hoher Muskelmasse entwickelt wurde) wiederum die beste war. Vielleicht könnten unterschiedliche Gleichungen für Probanden mit mehr bzw. weniger muskulösem Körperbau angeboten werden, um die Genauigkeit der individuellen 24-hUCr-Schätzungen zu verbessern, und einige neuere Daten36 deuten darauf hin, dass die indirekte Schätzung der Muskelmasse eine Lösung bieten könnte.

Trotz der Annäherung durch die oben genannten demographischen und anthropometrischen Korrelate kann die 24-Stunden-UKR in Abhängigkeit von anderen Faktoren, die in den Formeln nicht berücksichtigt sind, eine gewisse Schwankung aufweisen, wie z. B. tägliche Schwankungen in der Ernährung (Proteinzufuhr), körperliche Aktivität und emotionaler Stress17,18, und es wurde gezeigt, dass die Urin-Kreatin-Ausscheidungsrate intraindividuell von Tag zu Tag, von Stunde zu Stunde und von Tag zu Tag schwankt37. Darüber hinaus können sich verschiedene Krankheitszustände auf die Muskelmasse auswirken. So haben beispielsweise Patienten mit CKD eine niedrigere 24-Stunden-Urinkonzentration als Patienten ohne CKD38, und die 24-Stunden-Urinkonzentration kann mit dem Fortschreiten der Nierenerkrankung aufgrund des verstärkten extrarenalen Abbaus von Kreatinin abnehmen39.

Was die Verallgemeinerbarkeit/Anwendbarkeit unserer Ergebnisse betrifft, so wurde unsere Studie an unselektierten hospitalisierten Hypertoniepatienten durchgeführt, die einer klinischen und diagnostischen Bewertung unterzogen wurden, die routinemäßig durchgeführt wurde, ohne dass die Erfassung des 24-Stunden-Urins und anderer klinischer Daten besonders überwacht wurde. Daher kann davon ausgegangen werden, dass unsere Ergebnisse repräsentativ für die tatsächliche Genauigkeit der Messung und Schätzung des 24-Stunden-Urins in der stationären klinischen Routinepraxis sind. Die Patienten in unserer Studie wurden aufgrund typischer Probleme aufgenommen, die in einer spezialisierten stationären Hypertonieabteilung auftreten, zumeist schwer einstellbarer Bluthochdruck oder Verdacht auf sekundären Bluthochdruck. Unserer Meinung nach war die Studienpopulation daher im Allgemeinen repräsentativ für kaukasische Patienten mit Bluthochdruck, die von Hypertoniespezialisten oder spezialisierten stationären Bluthochdruckabteilungen betreut werden, und unsere Ergebnisse können auf eine solche Population verallgemeinert werden. Die Frage der Repräsentativität unserer Studienpopulation auf nationaler Ebene wurde in unserem früheren Artikel12 ausführlicher erörtert.

Studieneinschränkungen

Eine Einschränkung bei der Schätzung der 24-Stunden-UCR anhand von Formeln, die auf dem Körpergewicht basieren, ist der zu erwartende Unterschied in der Kreatininausscheidung zwischen zwei gleich schweren Probanden, von denen der eine fettleibiger und der andere muskulöser ist. Es ist daher zu erwarten, dass die geschätzte 24-Stunden-UCR bei einer muskulöseren Person unterschätzt und bei einer fettleibigeren Person überschätzt wird. Wir haben verschiedene Faktoren, die die Kreatininbildung/Harnausscheidung potenziell beeinflussen, wie Ernährung und körperliche Aktivität, nicht berücksichtigt, aber es ist davon auszugehen, dass sich diese Faktoren auf alle Formeln gleich auswirken, und ihre Variabilität ist in Krankenhausumgebungen geringer. Wir haben Formeln ohne anthropometrische Variablen, die die Körpergröße widerspiegeln40,41 , und Formeln, die Parameter enthalten, die oft nicht routinemäßig verfügbar sind, wie Serumphosphor20 und Schätzungen der Muskelmasse21,36 , nicht berücksichtigt. Die 24-Stunden-Referenz-Urinmessungen wurden mit einer einzigen 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt. Die Urinsammlung wurde nicht direkt überwacht, und wir können Fehler bei der Sammlung nicht ausschließen. Para-Aminobenzoesäure konnte aus logistischen und finanziellen Gründen nicht zur Bewertung der Vollständigkeit der 24-Stunden-Urinsammlung verwendet werden2. In dem Versuch, Fehler bei der 24-Stunden-Urinsammlung zu reduzieren, haben wir jedoch nur Patienten mit 24-Stunden-Urin aufgenommen, die die spezifischen Einschlusskriterien erfüllten. Schließlich sind unsere Ergebnisse möglicherweise nicht repräsentativ für Populationen mit anderen rassischen/ethnischen Merkmalen.

Zusammenfassung und Schlussfolgerungen

In der vorliegenden Studie wurde die Leistungsfähigkeit von acht Formeln zur Schätzung der 24-Stunden-Urinmenge auf der Grundlage demografischer und anthropometrischer Variablen bei hospitalisierten Hypertonikern verglichen. Wir bestätigten die allgemeine Nützlichkeit der Formeln zur Schätzung der 24-Stunden-UCr in dieser Population, fanden aber auch signifikante Unterschiede zwischen den Formeln, wobei die CKD-EPI- und die Rule-Formel zwar die beste, aber nicht die ideale Lösung darstellten. Im Gegensatz dazu war die Gerber-Mann-Formel die beste in einer Analyse, die sich auf Probanden mit der höchsten gemessenen 24-Stunden-UCr im Verhältnis zur Körpermasse beschränkte, einem potenziellen Indikator für eine vollständige 24-Stunden-Urinsammlung, aber auch einem klaren Korrelat der Muskelmasse. Die auffallend unterschiedlichen Ergebnisse, die mit der Mann-Gerber-Formel erzielt wurden, lassen sich wahrscheinlich durch restriktive Einschlusskriterien für die Vollständigkeit der 24-Stunden-Referenzurinsammlung erklären, die für die Entwicklung dieser Formel verwendet wurden. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Genauigkeit der Schätzungen erheblich beeinträchtigt wird, wenn eine Formel zur Schätzung der 24-Stunden-Urinmenge in einer Population mit einer anderen durchschnittlichen 24-Stunden-Urinmenge verwendet wird als in der Population, aus der sie abgeleitet wurde.

Es kann auch spekuliert werden, dass die Frage der Vollständigkeit der 24-Stunden-Referenzurinsammlungen, die für die Entwicklung der verschiedenen Formeln verwendet wurden, in früheren Studien vielleicht nicht angemessen berücksichtigt wurde, und es besteht die Möglichkeit, solche Formeln zu verbessern, indem dieser Faktor berücksichtigt wird. Schließlich deutet die beobachtete Übereinstimmung zwischen der geschätzten und der gemessenen 24-Stunden-Urinmenge darauf hin, dass bei Hypertonikern die Schätzung der 24-Stunden-Urinmenge mit Hilfe von Formeln, die auf demografischen und anthropometrischen Variablen basieren, in der Tat die Beurteilung der Vollständigkeit von 24-Stunden-Urinsammlungen, die aus beliebigen klinischen Gründen durchgeführt werden, erleichtern kann.