2.8 Phänotypvariation von FEO, PDB2, ESH, PEBD und JPD2

Warum FEO(Am)16 trotz einer identischen Duplikation in TNFRSF11A3, die für RANK kodiert, milder verläuft als FEO(Ger)17,18 und FEO(NI),20-25 bleibt unklar. Möglicherweise haben eine stärkere Sonneneinstrahlung, ein höherer Vitamin-D-Spiegel oder eine höhere Kalziumzufuhr in der Nahrung den Schweregrad der FEO(Am) gemindert. Es könnten auch verschiedene zahnärztliche Behandlungen oder pharmakologische Interventionen eine Rolle spielen. Ein signifikanter Einfluss des Geschlechts oder eine Links-Rechts-Dominanz-Konditionierung, bei der die Osteolyse auftritt, wurden bei FEO(Am) nicht beobachtet.16 Möglicherweise löst jedoch ein Trauma, wie z. B. eine Kieferorthopädie, die die OCs aktiviert, um Knochen abzubauen, damit sich die Zähne bewegen können, die osteolytische/expansive Erkrankung aus (siehe später).

Bei der PDB ist die Mikroumgebung des Knochenmarks besonders osteoklastogen.46 Die Infektion mit Paramyxoviren wurde als pathogenetischer Faktor untersucht (Kapitel 25).9,46 In der Tat enthalten die OCs bei FEO(NI) Kerneinschlüsse, die als ähnlich wie bei PDB gelten. PDB-ähnliche Kerneinschlüsse wurden jedoch nur in einem von 12 OCs in der lytischen Läsion eines FEO(Am)-Patienten identifiziert.16 Zwei andere FEO(Am)-Patienten, die elektronenmikroskopisch untersucht wurden, hatten keine OC-Einschlüsse. Vielleicht hängt der Unterschied im Schweregrad zwischen FEO(Am)16 und FEO(NI) oder FEO(Ger) mit früheren Virusinfektionen zusammen. Bei PDB2, ESH, PEBD oder JPD2 wurde nicht nach nukleären Einschlüssen gesucht. Dennoch veranschaulicht FEO, wie fokale Skelettläsionen ein wichtiger Befund bei einer mendelschen metabolischen Knochenerkrankung sein können.

Die schlechte Reparatur ohne Osteosklerose oder Hyperostose während der osteolytischen Expansion eines ganzen Röhrenknochens bei FEO im Vergleich zu PDB ist nicht verstanden. Obwohl bei FEO nicht alle Knochen gleichermaßen betroffen sind, deutet der umfangreiche gewebte Knochen darauf hin, dass die RANK-Mutation sowohl die OBs als auch die OCs beeinträchtigt. Sobald die Osteolyse bei FEO ihren Lauf genommen hat, wird der erweiterte Knochen fettgefüllt, vielleicht weil sich die mesenchymalen Vorläufer-Stammzellen zu Adipozyten und nicht zu OBs differenzieren.16 Verständlicherweise sprechen fortgeschrittene Läsionen daher nicht auf eine antiresorptive Therapie an.16

Die Anamnese einer FEO(Am)-Patientin deutet darauf hin, dass eine Schwangerschaft (eine Zeit, in der der Skelettumsatz beschleunigt wird) die osteolytische Erkrankung verschlimmern kann.16 Darüber hinaus litt die Mutter mit ESH während der Stillzeit an Hyperkalzämie.41 Auch die Auswirkungen von Antibabypillen oder Hormontherapie auf das FEO-Skelett sollten untersucht werden.

Vielleicht erklärt ein Trauma zum Teil den fokalen Charakter der osteolytischen Läsionen in den großen Röhrenknochen und die Zahnzerstörung bei FEO sowie die erweiterten Phalangen bei PDB2 und ESH. In der Tat wurde postuliert, dass ein Trauma osteolytische Läsionen in der klassischen PDB auslöst.47,48 Mehrere Personen mit FEO(Am) gaben Anamnesen an, die mit dieser Möglichkeit übereinstimmen.16 Es könnte sein, dass makroskopische oder mikroskopische Frakturen bei FEO die Skelettreparatur auslösen, die aufgrund der übermäßigen Anzahl und Wirkung von OCs gestört wird. Die Osteolyse könnte dann unkontrolliert fortschreiten, bis der gesamte Knochen betroffen ist, wie es bei der PDB der Fall ist.9,47,48 Zu den Beweisen, die für ein Trauma in der Pathogenese der Lyse von Hartgewebe bei FEO sprechen, gehört der bemerkenswerte Zahnverlust, der bei einem jungen Mann mit FEO(Am) auftrat, der im Alter von 11 Jahren mit der Kieferorthopädie begann.16 Nur er unter seinen Verwandten erlitt einen auffälligen Zahnverlust. Bracing bewegt die Zähne durch die Aktivierung von OCs im Alveolarknochen. Im Gegensatz dazu waren IER und Zahnzerstörung bei FEO(NI) schon vor Jahren üblich und lassen sich daher wahrscheinlich nicht durch ein kieferorthopädisches Trauma erklären. Darüber hinaus wurden bei mehreren Personen Biopsien des Beckenkamms für FEO(Am) durchgeführt, die keine osteolytischen Läsionen entwickelten.16 Dennoch scheint es bei FEO, PDB2, ESH, PEBD und JPD2 ratsam zu sein, Traumata und Kieferorthopädie zu vermeiden (es sei denn, es gibt eine pharmakologische Kontrolle der Störung).

FEO variiert erheblich in der „Penetranz“ (Ausprägung) von Patient zu Patient und von Familie zu Familie mit der 84dup18-Mutation. Bei den ersten gemeldeten Familien mit FEO(Ger)17,18 und FEO(NI)20-27 traten schwere polyostotische osteolytische/expansive Erkrankungen und manchmal osteosarkomatöse Degenerationen auf. Im Gegensatz dazu entwickelten Personen mit FEO(Am) nur eine monoostotische Erkrankung, hatten selten schwere Zahnprobleme und es wurde über keine bösartigen Knochenerkrankungen berichtet.16 Wichtig ist, dass Hughes et al.3 durch eine Haplotyp-Analyse bestätigten, dass diese ersten drei berichteten FEO-Rassen nicht miteinander verwandt sind, was dazu beiträgt zu erklären, wie es zu interfamiliären Variationen kommen konnte. Unterschiede zwischen betroffenen Personen und Sippen trotz identischer RANK-Mutationen würden wahrscheinlich auch zusätzliche genetische, epigenetische, umweltbedingte usw. Faktoren widerspiegeln. FEO(Sp) zeigte, dass osteolytische/expansive Knochenerkrankungen bei FEO ungewöhnlich sein können, wobei Taubheit die häufigste Komplikation ist.30 Möglicherweise hat eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Versorgung bei FEO(Am) und FEO(Sp) dazu beigetragen, dass das Parathormon keinen weiteren „Aufruhr“ bei den FEO-OKs auslöst.16 Im Jahr 2011 gab van Hul49 einen Überblick über einige der genetischen Modifikatoren monogener Knochenerkrankungen, die wir derzeit bei FEO untersuchen. Die bisher dokumentierten Duplikationen, die eine konstitutive Aktivierung von RANK verursachen, führen zu vier, fünf, sechs und neun Aminosäureerweiterungen des Signalpeptids von RANK. Bemerkenswerterweise scheinen diese verschiedenen Duplikationen unterschiedliche dentoossäre Phänotypen zu verursachen, die derzeit als separate Entitäten betrachtet werden. PDB2 und ESH unterscheiden sich von FEO unter anderem durch das Fehlen fokaler osteolytischer/expansiver Erkrankungen in den großen Röhrenknochen (stattdessen manifestiert sich dies in kleinen Röhrenknochen in den Fingern) und durch ihre episodische Hyperkalzämie.11,37,41 Die PDB2 wiederum unterscheidet sich von der ESH, weil der radiologische Befund der PDB2 im Erwachsenenalter der klassischen polyostotischen PDB ähnelt (allerdings mit ungewöhnlicher Osteosklerose im Oberkiefer und verbreitertem Unterkiefer),37,38 während die ESH eine generalisierte Skelettstörung mit Hyperostose und Osteosklerose aufweist.11 PEBD verursacht diffus muschelartige Knochen.8 JPD2 ähnelt eher ESH und JPD.13 Daher werden FEO, PDB2, ESH, PEBD und JPD2 derzeit als allelische (tatsächlich „exonische“) Störungen des TNFRSF11A-Funktionsgewinns betrachtet.