Einführung

Diabetische Fußulzera (DFUs) sind eine Komplikation des Diabetes mellitus, die durch externe oder interne Traumata in Verbindung mit verschiedenen Stadien der diabetischen Neuropathie und peripheren Gefäßerkrankungen verursacht werden.1

Die schwerwiegendste Folge von DFUs ist eine größere oder kleinere Amputation.2 Eine schwere Amputation ist mit einem dramatischen Verlust der Lebenserwartung dieser Patienten verbunden, was sie einem höheren Sterblichkeitsrisiko aussetzt als Dickdarm-, Prostata- und Brustkrebs oder die Hodgkin-Krankheit.3

Die häufigsten Ursachen für eine Amputation bei Patienten mit DFU sind Ischämie und Infektion.4 Die diabetische Fußinfektion (DFI) ist nach wie vor die häufigste diabetische Komplikation, die 60 % der DFU betrifft, manchmal einen Krankenhausaufenthalt erfordert und das häufigste auslösende Ereignis ist, das zu Amputationen führt.5-7

Die Behandlung von Infektionen erfordert eine sorgfältige und frühzeitige Diagnose der Erkrankung, die Entnahme geeigneter Proben für eine Kultur, die sorgfältige Auswahl einer empirischen und dann einer definitiven antimikrobiellen Therapie, die rasche Feststellung, wann ein chirurgischer Eingriff erforderlich ist, und die Bereitstellung aller anderen notwendigen Arten der Wundversorgung.4

Osteomyelitis (OM) ist die häufigste Infektion von DFUs, tritt bei >20 % der mittelschweren Infektionen und 50-60 % der schweren Infektionen auf und ist mit hohen Amputationsraten verbunden.8

Diabetische Fuß-OM (DFO) betrifft typischerweise den Vorfuß (die häufigste Lokalisation von DFUs) und entwickelt sich durch angrenzende Ausbreitung aus dem darüber liegenden Weichgewebe und Eindringen durch die Knochenrinde in die Markhöhle.9

Traditionell gilt die DFO als komplexe und schwer zu behandelnde Infektion mit einer hohen Rückfallquote10 und ist eines der umstrittensten Probleme bei der Behandlung des diabetischen Fußsyndroms.11

Trotz der Schwere dieser Komplikation gibt es leider keine vereinbarten Leitlinien für die Behandlung der DFO, und dies ist eines der umstrittensten und schwierigsten Probleme in diesem Bereich. Die Internationale Arbeitsgruppe für den diabetischen Fuß hat erkannt, dass DFO ein Bereich ist, in dem Leitlinien für Diagnose und Behandlung (die je nach Verfügbarkeit lokaler Dienste und Ressourcen in verschiedenen Zentren und Gemeinden modifiziert werden können) erforderlich sind.11,12

Die DFO stellt sowohl in diagnostischer als auch in therapeutischer Hinsicht eine Herausforderung dar, und viele Folgen ihres Zustands hängen mit einer späten Diagnose, einer verzögerten Überweisung oder einer schlecht indizierten Behandlung zusammen.

Diese Übersichtsarbeit zielte darauf ab, die Evidenz zur Behandlung der DFO zu analysieren und verschiedene Optionen, Herausforderungen und Bedürfnisse in Bezug auf dieses Thema zu diskutieren.

Methoden

Eine narrative Überprüfung der Evidenz wurde durchgeführt, wobei der Schwerpunkt auf den Behandlungsoptionen der medikamentösen Therapie (Art, Weg und Dauer der Antibiotika), der chirurgischen Therapie und der koadjuvanten Therapie für DFO lag.

Suchstrategie

PubMed, Cochrane Library und Web of Science wurden im Dezember 2018 nach retrospektiven und prospektiven Studien und randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) durchsucht, die von Januar 2008 bis Dezember 2018 veröffentlicht wurden. Die Datenbanken wurden mit den Stichwörtern „management“, „diabetic foot“, „osteomyelitis“ und „diabetic foot osteomyelitis“ durchsucht. Die Suche wurde nach Studien gefiltert, die in englischer Sprache veröffentlicht wurden.

Auswahl der Studien

Zwei unabhängige Gutachter überprüften alle Titel und Zusammenfassungen auf Grundlage der vordefinierten Einschlusskriterien (EGM und YGA) auf ihre Eignung. Wenn die Zulässigkeitskriterien nach diesem ersten Screening unklar waren, wurde der Volltext für eine weitere Bewertung herangezogen. Ein dritter Gutachter klärte Unstimmigkeiten (JLM).

Wir schlossen Studien ein, die in englischer und spanischer Sprache veröffentlicht wurden. Die untersuchte Population der Studien wurde als Probanden mit einer DFO-Diagnose definiert. Wir beschränkten unsere Untersuchung auf therapeutische Maßnahmen und schlossen diagnostische, präventive oder pädagogische Maßnahmen aus. Wir haben das Versorgungssetting der eingeschlossenen Studien nicht eingeschränkt. Die Referenzlisten aller gefundenen Studien wurden auf zusätzliche Berichte hin überprüft. Die Abstracts aller Studien wurden überprüft, um Artikel auszuschließen, die unseren Ausschlusskriterien entsprachen. Um festzustellen, ob die verbleibenden Studien die Einschlusskriterien erfüllten, wurden Volltextüberprüfungen durchgeführt.

Ausschlusskriterien waren nicht originale Artikel, einschließlich Briefe oder Kommentare, Fallserien und Studien ohne verfügbare Daten für die Analyse. Zusätzlich wurden die Referenzen von narrativen und systematischen Übersichten auf weitere Artikel überprüft.

Insgesamt wurden bei der Literatursuche zunächst 194 Datensätze identifiziert. Am Ende des Screening-Prozesses erfüllten 24 Studien die Einschlusskriterien. Die Studien verteilten sich auf medikamentöse Behandlung (n=9), chirurgische Behandlung (n=9), medikamentöse und chirurgische Behandlung (n=3) und adjuvante Therapien (n=3; Abbildung 1).

Abbildung 1 Fluss der Studien durch die Überprüfung.

Behandlungsmöglichkeiten der Osteomyelitis des diabetischen Fußes: Evidenzanalyse

Medizinische Behandlung

Die Literatur zeigt, dass die traditionelle Behandlung der DFO die Resektion des nekrotischen und infizierten Knochens war. Es gab jedoch einige Studien, die die höchsten Remissionsraten zeigten, wenn Patienten mit DFO ausschließlich mit Antibiotika behandelt wurden. Der Hauptgrund für die Befürwortung dieser therapeutischen Option ist wahrscheinlich, dass diese Studien13,14 retrospektiv waren und keine ausreichende Nachbeobachtung (mindestens 12 Monate) vorsahen, um neue DFO-Episoden und/oder wiederkehrende Ulzerationen zu erkennen. Heutzutage gibt es eine zunehmende Tendenz zur nicht-chirurgischen Therapie der DFO.15

Nach den anerkanntesten Leitlinien4,16 gibt es einen Konsens darüber, wann eine nicht-chirurgische Behandlung als erstes versucht werden kann. Diese Kriterien sind:

• Es liegt keine persistierende Sepsis im Zusammenhang mit der DFO vor.
• Der Patient kann eine angemessene Antibiotikatherapie erhalten und verträgt sie.
• Der Grad der Knochenzerstörung hat keine unwiederbringliche Beeinträchtigung der Fußmechanik verursacht.
• Der Patient möchte eine Operation vermeiden.
• Die Begleiterkrankungen des Patienten stellen ein hohes Operationsrisiko dar.
• Es bestehen keine Kontraindikationen für eine längere Antibiotikatherapie.
• Bei benachbarten Weichteilinfektionen oder Nekrosen ist eine Operation nicht erforderlich.
• Die Infektion beschränkt sich auf kleine Vorfußläsionen, die leicht entlastet werden können.
• Die Patienten haben einen guten Gefäßstatus, der die Ausbreitung von Medikamenten und die Verfügbarkeit von Gewebe ermöglicht.
• Es steht kein ausreichend qualifizierter Chirurg zur Verfügung.
• Operationssaal und andere chirurgische Einrichtungen sind nicht verfügbar.
• Die Kosten der Operation hindern den Patienten daran, sich der Operation zu unterziehen.

Die Hauptvorteile der medikamentösen Behandlung von DFO sind das Fehlen biomechanischer Veränderungen, die die Rate wiederkehrender Ulzerationen durch Druckübertragung auf andere Stellen des Fußes erhöhen, die nach chirurgischen Eingriffen auftreten können,17 das Fehlen verfügbarer Fachchirurgen oder erforderlicher chirurgischer Einrichtungen,16 und ein besseres Kosten-Nutzen-Profil durch die Verringerung des mit den chirurgischen Eingriffen verbundenen Risikos und Krankenhausaufenthalts. Allerdings gibt es auch Einschränkungen, darunter das Risiko wiederkehrender Infektionen aufgrund des verbleibenden infizierten Knochens, das Risiko wiederkehrender Ulzerationen aufgrund des Fortbestehens der Knochendeformität am Ursprung des FU sowie Toxizität und unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer längeren Verabreichung des Antibiotikums, z. B. die Entwicklung einer bakteriellen Resistenz oder das Risiko einer Clostridium-difficile-Erkrankung.16,18-21

Die neuere Literatur bestätigt Antibiotika als Behandlung der ersten Wahl, insbesondere bei kleinen Vorfußläsionen, die leicht zu entlasten sind, und in Fällen, in denen ein chirurgischer Eingriff zu einer Destabilisierung der Fußmechanik führt;16,22 einige Vorfußlokalisationen, wie z. B. der Mittelfußbereich, haben jedoch ein höheres Risiko für Komplikationen gezeigt als andere Vorfußlokalisationen.23

Auf der Grundlage von Studien, die die medizinische Behandlung analysierten,18,22-30 wurden gute Remissionsraten nachgewiesen ->63,5%-82,3%23,25 -, was als positive Reaktion auf die Behandlung angesehen werden kann. Allerdings gibt es Probleme bei der Übertragung in die klinische Praxis, da kein Konsens über die Dauer, die Art der Verabreichung und die Diagnosekriterien für Knocheninfektionen besteht.

Fast 80 % der Studien zur medizinischen Behandlung von DFO waren retrospektiv, und es gab nur eine RCT, die zeigte, dass bei entsprechend ausgewählten Patienten eine Antibiotikatherapie ohne Operation wirksam war22 (Abbildung 2). Game und Jeffcoate25 stellten die höchsten Remissionsraten bei Patienten mit DFO fest, die mit einem empirisch ausgewählten Breitspektrum-Antibiotikaregime behandelt wurden. Das Kriterium zur Definition der Remission war das Überleben des Patienten mit einer intakten Gliedmaße nach 12 Monaten, nachdem der Arzt die Knocheninfektion als beseitigt ansah, ohne dass jedoch bildgebende Untersuchungen zur Bestätigung durchgeführt wurden. Studien, in denen eine mikrobiologische Knochenkultur zur Festlegung eines Antibiotikaregimes unter Verwendung von Antibiogrammen durchgeführt wurde, wiesen DFO-Remissionsraten von 64 %,28 72,8 %,30 und 81,2 % auf.26 Der Unterschied zwischen den Remissionsraten könnte mit den Methoden zusammenhängen, die zur Gewinnung von Knochenproben verwendet wurden, d. h. in der ersten Studie durch perkutane Biopsie und in den beiden anderen Studien durch Knochendebridement des Ulkus. Im Allgemeinen berichteten sie über eine erfolgreiche Behandlung ohne chirurgischen Eingriff mit Remission in etwa zwei Dritteln der Fälle.

Abbildung 2 Verteilung der Remissionsraten der diabetischen Fußosteomyelitis mit antibiotischer Behandlung.

Zusätzlich haben einige Studien andere Parameter untersucht, die mit guten Ergebnissen bei der DFO assoziiert sind. Dazu gehören ein Rückgang der entzündlichen Biomarker wie Erythrozyten-Sedimentationsrate (ESR) und CRP,31-33 eine Remineralisierung des Knochens im Röntgenbild und eine vollständige Heilung der darüber liegenden Weichteilwunden.9 Ein Vergleich dieser Studien ist jedoch schwierig, da die Protokolle für die Verschreibung von Antibiotika variieren und Entzündungsmarker oder radiologische Nachweise zur Bestätigung fehlen.

Wie man Antibiotika auswählt und wie sie verabreicht werden

Viele Jahre lang wurde die Antibiotikatherapie bei DFO über längere Zeiträume intravenös verabreicht.34

In den letzten Jahren wurde jedoch in zwei Literaturübersichten kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen oraler und parenteraler Verabreichung von Antibiotika zur Behandlung von OM festgestellt, wenn die Bakterien empfindlich auf das verabreichte Antibiotikum reagierten.35,36

Andererseits haben interessante pharmakokinetische Daten gezeigt, dass die Antibiotika, die das höchste Verhältnis von Knochen- zu Serumkonzentration erreichen (d. h. Fluorchinolone, Sulfonamide, Cycline, Makrolide, Rifampin, Fusidinsäure und Oxazolidinone), auch diejenigen mit der höchsten Bioverfügbarkeit bei oraler Verabreichung dieser Mittel sind.36

In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 201737 sagten Senneville et al, dass es logisch ist, dass Antibiotika bevorzugt werden sollten, die eine hohe Diffusion in den Knochen aufweisen (d. h. ein Knochen:Blut-Verhältnis >0.3) und eine gute orale Bioverfügbarkeit (d. h. >90 %) aufweisen, aufgrund der langen Behandlungsdauer, die in diesen Fällen in der Regel empfohlen wird, und der chronischen Natur der Knocheninfektion, die bei Patienten mit DFO auftritt.

Die Auswahl eines antibiotischen Wirkstoffs zur Behandlung von DFO sollte mit der Auswahl von Wirkstoffen beginnen, die die getesteten mutmaßlichen Erreger abdecken. Eine Knochenkultur liefert die genauesten mikrobiologischen Informationen, und eine chirurgische oder perkutane Knochenbiopsie ist die optimale Methode zur Gewinnung einer Probe von nicht kontaminiertem Knochen.37,38

Kombinationen von zwei Wirkstoffen mit hoher oraler Verfügbarkeit und Knochendiffusion haben sich zur Behandlung von DFO bewährt. Rifampicin, Fluorchinolone (Ofloxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin oder Moxifloxacin) und β-Lactam-Fluorchinolon-Kombinationen scheinen für die Behandlung von Staphylokokken-induzierter und gramnegativer DFO geeignet zu sein.28,39,40

Dies kann jedoch aufgrund des Risikos des Auftretens von unerwünschten Ereignissen begrenzt sein, da Antibiotika bei Patienten, die wahrscheinlich Komorbiditäten haben und mehrfach behandelt werden, hepatotoxisch und nephrotoxisch sind. Daher müssen wir bei der Behandlung von Patienten mit DFO die tägliche Dosis und die potenziellen Nebenwirkungen von Antibiotika mit zufriedenstellender oraler Bioverfügbarkeit und Knochendiffusion berücksichtigen.36,41

Dauer der Antibiotikabehandlung

In retrospektiven Studien und Fallserien, die zur medizinischen Behandlung von DFO veröffentlicht wurden, war eine lange Antibiotikabehandlung üblich. Embil et al18 berichteten über eine durchschnittliche Dauer der oralen antimikrobiellen Therapie von 40±30 Wochen. Valabhji et al29 berichteten über eine mittlere Dauer der Antibiotikabehandlung von 24 (12-48) Wochen.

Im letzten Jahrzehnt begannen jedoch Studien mit besserem methodischen Design, kürzere Antibiotikabehandlungen für DFO zu zeigen. In einer retrospektiven Studie beschrieben Senneville et al. eine durchschnittliche Dauer der Antibiotikabehandlung von 11,5±4,21 Wochen. Game und Jeffcoate25 berichteten über eine mittlere Dauer der ersten empirischen Behandlung mit oralen und intravenösen Antibiotika von 61 Tagen (Bereich 3-349 Tage) und 16 Tagen (Bereich 1-44 Tage). In einer Studie an 77 Patienten mit mikrobiologischen Ergebnissen aus einer Knochenbiopsie berichteten Lesens et al.26, dass 34 % 6 Wochen lang behandelt wurden, 36 % 9 Wochen lang und 30 % 12 Wochen lang oder länger. Dennoch lassen die methodischen Unterschiede zwischen diesen Serien keinen einfachen Vergleich zu, und es können keine Rückschlüsse auf die Dauer der Antibiotikabehandlung gezogen werden.

Aus diesem Grund wurden 2012 in einer Leitlinie der Infectious Diseases Society of America4 Empfehlungen für die Dauer der Antibiotikabehandlung gegeben: kurze Dauer (2-5 Tage), wenn eine radikale Resektion kein infiziertes Restgewebe hinterlässt, und längere Behandlung (≥4 Wochen), wenn ein infizierter und/oder nekrotischer Knochen verbleibt.

Nach einer Verlängerung der Antibiotikatherapie nach dem Débridement um >6 Wochen und der Verabreichung einer intravenösen Behandlung um mehr als eine Woche scheint es wahrscheinlich, dass der verbleibende Knochen im Meer vital ist und daher schneller behandelt werden kann als Knochen, die mit Nekrose infiziert sind.

Kurze Zeit später veröffentlichten Tone et al42 die erste Studie, in der eine 6-wöchige mit einer 12-wöchigen medikamentösen Behandlung von DFO verglichen wurde. Die Autoren führten eine mikrobiologische Analyse der bakteriellen Isolate durch und wählten ein spezifisches Antibiotikaregime. Es gab keine signifikanten Unterschiede bei den Remissionsraten zwischen den Gruppen (60 % gegenüber 70 %, P=0,50), aber deutlich weniger unerwünschte Ereignisse bei der kürzeren Behandlung. Es hat sich gezeigt, dass eine Antibiotikabehandlung bei mehr als einem Viertel der Patienten zu Nierenversagen führen kann.43

Da das Konzept der DFO-Remission subjektiv ist, untersuchten Vouillarmet et al44 vor kurzem den Nutzen der Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT)/CT der weißen Blutkörperchen (WBC) als prädiktiven Marker für die DFO-Remission nach sechswöchiger medizinischer Behandlung von Patienten mit DFO. Von den 45 Patienten hatten 51,1 % nach einer 6-wöchigen Antibiotikatherapie ein negatives WBC-SPECT/CT. Während der 12-monatigen Nachbeobachtungszeit kam es bei keinem Patienten mit einem negativen WBC-SPECT/CT zu einem Rückfall. In der Gesamtstichprobe lag die Remissionsrate der DFO bei 84,4 %, und die Sensitivität der WBC-SPECT/CT nach 12 Wochen zur Vorhersage der Remission betrug 100 %.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass weitere Studien dringend erforderlich sind, um die Ergebnisse der ersten und einzigen veröffentlichten RCT42 zu erweitern, in der eine 6-wöchige Antibiotikatherapie einer längeren Therapie nicht unterlegen war, und um die Dauer der Antibiotikatherapie bei der Behandlung von OM zu bestimmen, wenn diese mit einer Weichteilinfektion einhergeht. In Anbetracht der hohen Rezidivrate, die bei Patienten mit DFOs beobachtet wird, scheint es angemessener, den Behandlungserfolg als ein Abklingen aller Infektionsanzeichen zu betrachten, einschließlich einer bildgebenden Beurteilung bis zum Jahr nach Abschluss der Behandlung.4,9

Schlüsselpunkte: Medizinische Behandlung

Die Dauer der Antibiotikabehandlung sollte 6 Wochen nicht überschreiten.

Die orale Verabreichung hat sich als erfolgreicher erwiesen als die parenterale.

Die medikamentöse Behandlung muss, wann immer möglich, auf den bei der Knochenentnahme identifizierten Bakterien basieren (die perkutane Biopsie ist die sicherste Methode, erfordert jedoch eine professionelle Ausbildung).

Eine langwierige Behandlung mit Antibiotika könnte bei Patienten mit Infektionen, die durch komplizierte, antikoagulierte oder multiresistente Bakterien verursacht werden, eine Einschränkung darstellen.

Die weltweite Zunahme der Prävalenz multiresistenter Bakterien könnte die Wahl der medizinischen Behandlung beeinflussen. Diese Bedenken könnten dazu führen, dass aus Gründen der Patientensicherheit und der Verringerung von Komplikationen in naher Zukunft eine Resektion mit Knocheninfektion bevorzugt wird.

Chirurgische Behandlung

Trotz der veröffentlichten Studien über die Wirksamkeit der chirurgischen Behandlung von OM empfahl die Internationale Arbeitsgruppe für den diabetischen Fuß in ihren Leitlinien, dass ein chirurgischer Eingriff in Fällen von OM, die mit einer sich ausbreitenden Weichteilinfektion, einer zerstörten Weichteilhülle, einer fortschreitenden Knochenzerstörung auf dem Röntgenbild oder einem durch das Geschwür hindurchragenden Knochen einhergehen, in Betracht gezogen werden sollte.9

In einer Konsenserklärung zur Erstdiagnose und Auswahl von Patienten für die chirurgische Behandlung der diabetischen Vorfuß-OM wurden einige Kriterien definiert, bei denen die Autoren eine hohe Übereinstimmung erzielten und zu dem Schluss kamen, dass eine chirurgische Behandlung der DFO vor allem unter bestimmten Umständen durchgeführt werden sollte:

• DFO mit systemischer Toxizität in Verbindung mit Weichteilinfektionen
• erhebliche kortikale Zerstörung, Osteolyse, makroskopische Knochenfragmentierung (Sequestrierung) oder nekrotischer Knochen, der auf dem Röntgenbild sichtbar ist
• , chronisch freiliegender trabekulärer Knochen in einem Vorfußgeschwür
• offener oder infizierter Gelenkspalt
• prothetische Herzklappen45

Eine Operation ist bei Patienten mit DFI unerlässlich, um Eiter abfließen zu lassen, alle nekrotischen Gewebe wirtschaftlich zu resezieren und den Biofilm und damit die darin enthaltenen Bakterien drastisch zu reduzieren. Während jedoch eine Operation zur Behandlung von Weichteilinfektionen dringend erforderlich sein kann, ist eine OM des diabetischen Fußes an sich kein Grund für eine dringende Operation oder Amputation. Die schwerwiegendsten und akuten Komplikationen im Zusammenhang mit DFI, wie Gangrän, Septikämie und septischer Schock, sind eher auf Weichteilinfektionen und/oder Nekrosen von ischämischem Gewebe als auf osteoartikuläre Infektionen zurückzuführen.37

In letzter Zeit stützt sich die chirurgische Behandlung von DFO auf die konservative Chirurgie (CS) mit dem Ziel, kleinere und größere Amputationen zu vermeiden.46,47 Die Vorteile der chirurgischen Behandlung werden seit langem als wesentlich für die Behandlung der DFO angesehen, um die Wirkung der Antibiotika zu erleichtern und sie sogar zu ersetzen, wenn die alleinige Verabreichung von Antibiotika zu schlechten Ergebnissen führt. Weitere Faktoren, die zu berücksichtigen sind, sind mikro- und makrovaskuläre Komplikationen, die die Blutversorgung des infizierten Fußgewebes beeinträchtigen, sowie die Merkmale des infizierten Knochens, die hauptsächlich den kortikalen Teil des Knochens betreffen. All diese Prozesse können zu einer verminderten Wirksamkeit von Antibiotika in diesen Bereichen führen. Darüber hinaus wurden Unverträglichkeiten gegenüber einigen Antibiotika aufgrund von Nieren- oder Lebererkrankungen und das Vorhandensein resistenter Bakterien als potenzielle Indikationen für einen chirurgischen Ansatz bei DFO beschrieben. Ein weiterer Vorteil der chirurgischen Behandlung auf der Grundlage von CS kann die Verkürzung der Dauer der Antibiotikatherapie sein.46 In früheren Studien wurden als Vorteile eine geringere Amputationsrate, ein hoher Prozentsatz an geretteten Gliedmaßen, ein geringes Rezidivrisiko durch chirurgische Entlastung und die Entnahme von Proben für mikrobiologische und histologische Analysen beschrieben.48,49 Aufgrund dieser Vorteile wurde die chirurgische Therapie von einigen Autoren als primäre Option betrachtet.20,39,46,49-51

Die Hauptnachteile der chirurgischen Verfahren sind das mögliche Auftreten eines Übertragungssyndroms, bei dem neue Geschwüre zu einer weiteren Komplikation führen können, einschließlich einer neuen Knocheninfektion, höhere Kosten, eine erhöhte operative Komorbidität und das Auftreten eines instabilen Fußes.17,46

Die meisten Studien, die die chirurgische Behandlung von OM untersucht haben, ermittelten unterschiedliche Ergebnisse in Bezug auf Remission, rezidivierende Ulzerationen, neue Episoden von OM, größere oder kleinere Amputationen und Tod, aber es gab nur wenige Studien mit langfristiger Nachbeobachtung und noch weniger, die beide Behandlungen prospektiv verglichen. Es hat sich gezeigt, dass die Ergebnisse von CS weitgehend mit dem Vorhandensein von Ischämie oder Weichteilinfektionen zusammenhängen.52

Es gibt mehrere Studien mit unterschiedlichen Ergebnissen zur Rezidivrate und zu wiederkehrenden Ulzerationen. Aragón-Sánchez et al. veröffentlichten eine prospektive Studie, um diese zu ermitteln, und erhielten Raten von 4,6 % bzw. 43 % für die beschriebenen Ergebnisse. Was die Amputations- und Sterblichkeitsraten betrifft, so ergab dieselbe Studie Raten von 39,5 % für kleinere Amputationen, 1,2 % für größere Amputationen und 13 % während der Nachbeobachtung.52 Eine andere prospektive Studie ergab eine Rezidivulkationsrate von 41 % und zeigte, dass der erste Mittelfußknochen das höchste Risiko für eine rezidivierende Ulzeration aufweist.17

Eine der Komplikationen, die nach der Operation auftreten können, ist die Rest-OM, und ihr Ergebnis wurde in mehreren Studien analysiert. Atway et al53 ermittelten eine Rate von 40,7 % Rest-OM; in einer anderen Studie war diese jedoch niedriger – 16,9 %.52

Andere Studien haben ergeben, dass ein aggressives chirurgisches Vorgehen gegen FI, einschließlich OM, bei hospitalisierten Diabetikern mit einer 13 %igen Rate von Amputationen oberhalb des Knöchels verbunden war.54

Einer der prognostischen Faktoren für die chirurgische Behandlung von DFO ist das Vorhandensein von Ischämie, Nekrose oder Weichteilinfektion.50 Fuji et al. schlugen eine geeignete chirurgische Behandlung für diabetische Vorfuß-OM mit Ischämie oder mittelschwerer Weichteilinfektion vor, und die Heilungsrate bei Patienten mit ischämischer Beteiligung lag bei 86,6 %, wobei ein OM-Rezidiv nicht beobachtet wurde.55

Auswahl der richtigen chirurgischen Technik für DFO

Einige Studien kommen zu dem Schluss, dass CS ohne lokale oder hochgradige Amputation in fast der Hälfte der Fälle von DFO erfolgreich ist.50

Die Wahl der verschiedenen chirurgischen Optionen hängt manchmal von den Fähigkeiten des Chirurgen ab, wenn er in multidisziplinären Teams arbeitet. Es wurde ein Beispiel für chirurgische Techniken zur Resektion von Knocheninfektionen am Vorfuß unter Vermeidung von Amputationen gegeben. Die endgültige Rolle solcher Verfahren muss in prospektiven Studien bewertet werden, die von erfahrenen Teams für den diabetischen Fuß durchgeführt werden.47 Viele Studien sind zu dem Schluss gekommen, dass eine begrenzte Operation (Resektion des infizierten und nekrotischen Knochens ohne Amputation) in Kombination mit einer Antibiotikatherapie die am besten geeignete Behandlung sein kann.49,56,57

Eine weitere Studie, in der die Häufigkeit von Komplikationen im Zusammenhang mit dem primären Verschluss bei chirurgischen Eingriffen zur Behandlung von DFO im Vergleich zu solchen mit sekundärer Intention ermittelt wurde, kam zu dem Schluss, dass der primäre chirurgische Verschluss nicht mit mehr Komplikationen verbunden war.58

In Bezug auf die chirurgischen Techniken hat eine andere neuere Studie die Genesungszeit und die Entwicklung von Komplikationen bei dorsalen und plantaren Zugängen zu Metatarsalkopfresektionen bei Patienten mit DFU, die durch OM kompliziert sind, untersucht. Beide Zugänge führten zu ähnlichen Heilungszeiten, allerdings traten bei Patienten mit dorsalem Zugang mehr postoperative Komplikationen auf als bei Patienten mit plantarem Zugang.59

Schlüsselpunkte: Chirurgische Behandlung

Leitlinien empfehlen, dass eine chirurgische Intervention in Fällen von OM empfohlen werden sollte, die mit einer sich ausbreitenden Weichteilinfektion, einer zerstörten Weichteilhülle, einer fortschreitenden Knochenzerstörung auf dem Röntgenbild oder einem durch das Ulkus vorstehenden Knochen einhergehen.

Die chirurgische Behandlung wird seit langem als wesentlich für die Behandlung von DFO angesehen, um die Wirkung von Antibiotika zu erleichtern.

CS ist bei der Behandlung von DFO indiziert, um kleinere und größere Amputationen zu vermeiden.

Die Hauptnachteile chirurgischer Verfahren sind rezidivierende Ulzerationen, höhere Kosten, erhöhte operative Komorbidität und das Auftreten eines instabilen Fußes.

Die Wahl verschiedener chirurgischer Optionen hängt manchmal von den Fähigkeiten des Chirurgen bei der Arbeit in multidisziplinären Teams ab.

Chirurgische gegenüber medizinischer Behandlung bei DFO

Es gibt nur wenige Studien, die die medizinische gegenüber der chirurgischen Behandlung analysieren und wenig Beachtung finden.

Van et al verglichen die Ergebnisse von Patienten mit DFO, die medizinisch oder chirurgisch behandelt wurden. Bei den chirurgischen Patienten wurde eine CS in Verbindung mit Antibiotika durchgeführt, während die medizinischen Patienten nur Antibiotika erhielten.46 CS trug zu einer Erhöhung der Heilungsrate von FUs mit OM im Vergleich zur alleinigen medizinischen Behandlung bei.

In einer Studie mit Patienten aus vier Zentren in Frankreich und Spanien verglichen Lesens et al. die Ergebnisse von Patienten mit durch Knochenkulturen nachgewiesener Staphylococcusaureus-DFO, die medikamentös (nur antibiotische Therapie, außer Weichteil-Débridement am Krankenbett) oder chirurgisch (operative Behandlung in Kombination mit längerer antibiotischer Therapie) behandelt wurden. Die Ergebnisse waren in beiden Gruppen ähnlich: 80 % in der chirurgischen Gruppe und 87 % in der medikamentösen Gruppe hatten einen günstigen Verlauf.60

In einer weiteren retrospektiven Studie mit 147 DFO-Patienten stellten Game und Jeffcoate fest, dass 113 Patienten, die nur mit einer Antibiotikatherapie behandelt wurden, eine Gliedmaßenamputation erlitten (größere Amputation bei sechs Patienten und kleinere Amputation bei 28), und die Remissionsraten waren sowohl in der chirurgischen als auch in der medizinischen Gruppe ähnlich (78.6% und 82,3%).61

Tan et al. berichteten über eine geringere Rate an Amputationen oberhalb der Knöchel bei Patienten, die sich einem Debridement oder einer lokal begrenzten Amputation unterzogen, als bei Patienten, die nur mit einer Antibiotikatherapie behandelt wurden, und über einen kürzeren Krankenhausaufenthalt.54

Die erste randomisierte klinische Studie, die prospektiv die Ergebnisse von Patienten vergleicht, die mit medizinischen versus chirurgischen Methoden für DFO behandelt wurden, wurde 2014 durchgeführt, wobei über die Ergebnisse einer prospektiven Studie berichtet wurde, die darauf abzielte, die Ergebnisse von Patienten mit DFO, die nur mit Antibiotika behandelt wurden, mit denen von Patienten zu vergleichen, die sich einer CS unterzogen. Am Ende einer 12-wöchigen Nachbeobachtungszeit erreichten 18 Patienten (75 %) in der medizinischen Gruppe eine primäre Heilung gegenüber 19 Patienten (86,3 %) in der chirurgischen Gruppe (P=0,33). Hinsichtlich der Zeit bis zur Heilung (7 versus 6 Wochen) oder kleinerer Amputationen wurde kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt (P=0,336). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Antibiotika und chirurgische Behandlung ähnliche Ergebnisse in Bezug auf Heilungsraten, Zeit bis zur Heilung und kurzfristige Komplikationen bei Patienten mit neuropathischen Vorfußgeschwüren, die durch OM kompliziert sind, ohne Ischämie oder nekrotisierende Weichteilinfektionen aufweisen.22

In Tabelle 1 sind die wichtigsten Entscheidungskriterien für medizinische versus chirurgische Ansätze zusammengefasst.

Tabelle 1 Kriterien für die Auswahl primär antibiotischer oder chirurgischer Ansätze bei diabetischer Fußosteomyelitis

Eine prospektive Kohortenstudie zur Wirksamkeit einer kombinierten chirurgischen und medikamentösen Behandlung bei Patienten mit OM, die hauptsächlich den Vorfuß betreffen, kam zu dem Schluss, dass mit einer kombinierten chirurgischen und medikamentösen Behandlung bei DFO akzeptable Gliedmaßen-und die Zeit bis zur Heilung verkürzen, die Dauer der Antibiotikabehandlung und die Wundrezidivrate.62

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Expertenmeinungen und retrospektive Studien mit geringer Evidenz oft die Behandlung der Patienten bestimmen und keinen klaren und standardisierten Therapiekonsens zulassen.63

Trotz veröffentlichter Leitlinien können die Behandlungsansätze stark voneinander abweichen,64,65 und verschiedene Fachleute haben unterschiedliche Ansichten über die Wahl der Antibiotika, die Art und Dauer der Verabreichung und den Ort der Operation.66

Adjuvante Therapien

Bislang gibt es nur unzureichende Daten, um die Wirksamkeit verschiedener adjuvanter therapeutischer Verfahren wie Granulozyten-Wachstumsfaktoren, hyperbare Sauerstofftherapie und lokale Antibiotikaabgabesysteme bei der Behandlung von DFO nachzuweisen.67-72

Das schwerwiegende Problem der Resistenz gegen positive Erreger und der Mangel an neuen antimikrobiellen Wirkstoffen sind die größten Herausforderungen bei der Behandlung dieser Patienten. Als Lösung für dieses Problem haben sich viele für lokale Antibiotikaabgabesysteme entschieden.73-76

Theoretisch bestehen die Hauptvorteile lokaler Antibiotikaabgabesysteme in einer höheren Antibiotikakonzentration im betroffenen Bereich, in pharmakokinetischen Vorteilen, in der Fähigkeit, die Möglichkeit resistenter Erreger zu überwinden, und im Falle von biologisch abbaubarem Material in der Vermeidung zusätzlicher chirurgischer Eingriffe. Die Erfahrungen mit der DFO beschränken sich jedoch auf Fallberichte und Fallserien, und es liegen keine Daten vor, anhand derer diese Therapie mit der medizinischen Standardtherapie verglichen werden könnte. Daher können wir derzeit keine spezifischen Empfehlungen zu Indikationen oder Anwendungszeiten für diese Behandlung abgeben.77

Die jüngste Übersichtsarbeit über lokale Antibiotikaabgabesysteme78 kam zu dem Schluss, dass sie eine vielversprechende pharmazeutische Option für die Behandlung von DFI darstellen. Gut konzipierte, randomisierte klinische Studien sind erforderlich, um ihre Wirksamkeit nachzuweisen und den Rahmen für ihren Einsatz zu definieren. Derzeit ist die Rolle lokaler Antibiotika-Zufuhrsysteme bei der Behandlung von DFI begrenzt und liegt außerhalb der Routinepraxis.

Diskussion

Bei der Behandlung von OM haben sich sowohl medikamentöse als auch chirurgische Optionen als wirksam erwiesen.21,22,28,37,60,66 Es gibt jedoch auch einige Kriterien, bei denen ein Konsens darüber besteht, welche die beste Erstbehandlung in Abhängigkeit von den Merkmalen des Patienten wäre. Wenn OM mit einer Weichteilinfektion oder Ischämie einhergeht,9 sind sowohl die Präsentation als auch die klinischen Merkmale und damit auch die Behandlung unterschiedlich. Daher könnte die erste Schlussfolgerung lauten, dass es keine einheitliche Behandlung für DFO gibt, da es sich nicht um eine einheitliche Krankheit handelt und die Assoziation mit Weichteilinfektionen, Ischämie, Lokalisation und Patientencharakteristika das Ergebnis unabhängig von den Behandlungsoptionen bestimmt.

Nach der Analyse der Literatur können wir sagen, dass es einen Konsens darüber gibt, wann eine chirurgische oder medikamentöse Behandlung die erste Option bei der Behandlung von DFO wäre.9,16,22,37

Bei der medikamentösen Behandlung von DFO ist es jedoch notwendig, eine gute Wahl des Antibiotikums mit guter Bioverfügbarkeit und einer angemessenen Therapiedauer sicherzustellen, die von den Merkmalen des Patienten und der Infektion abhängt,37 wobei die Dosierung zu beurteilen ist,36 da die Antibiotikabehandlung in Ermangelung einer Knochenresektionstherapie mindestens 6 Wochen dauern sollte,4,42 worauf die Literatur hinweist, und in diesem Fall werden Dauer und Dosierung von den Merkmalen und Komorbiditäten des Patienten bestimmt. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen muss die Antibiotikadosis von bakterizid auf bakteriostatisch umgestellt werden, was die Wirksamkeit des Antibiotikums beeinträchtigt.

Ein weiteres Hindernis bei der medizinischen Behandlung von OM ist der genaue Zeitpunkt, wann die Antibiotikatherapie abgesetzt werden sollte. Der in der Literatur erhobene Referenzwert von 6 Wochen basiert auf einer einzigen Studie.42 Er scheint nicht aussagekräftig genug zu sein, um eine universelle Empfehlung zu unterstützen. Es mag Patienten geben, bei denen die Antibiotikatherapie verlängert werden müsste, aber wir haben immer noch keine Antwort auf die Dauer der Therapie.

Eine weitere wichtige Einschränkung bei der medizinischen Behandlung von DFO ist die Schwierigkeit, eine Knochenprobe für eine mikrobiologische Kultur zu erhalten, da es Einschränkungen bei der Gewinnung von Kulturproben gibt. Es gibt Diskrepanzen in Bezug auf die beste Methode zur Gewinnung der Probe. Die Empfehlungen in der Literatur für die perkutane Knochenbiopsie beruhen ebenfalls auf den Erfahrungen einer einzigen Gruppe.79 Es ist zu beachten, dass diese Verfahren aufgrund der begrenzten Ausbildung des Fachpersonals, der Instrumente und der Einrichtungen (z. B. eines Operationssaals) schwierig durchzuführen sind.26,80 Daher wird manchmal – insbesondere in der Primärversorgung, wo die Gewinnung von Knochenkulturen und erst recht von perkutanen Kulturen nur begrenzt möglich ist – eine Antibiotikabehandlung blind durchgeführt, wodurch auch der Beginn dieser Behandlung eingeschränkt wird. Es ist wichtig hervorzuheben, dass bessere Ergebnisse der DFO mit Antibiotika in Studien erzielt wurden, in denen die Auswahl der Antibiotika auf der Grundlage von Knochenkulturen erfolgte; daher können diese Ergebnisse nicht auf die tägliche Praxis extrapoliert werden, wenn Patienten medikamentös, aber ohne Bestätigung durch Knochenkulturen behandelt werden.

Ein weiteres Problem ist, dass die Art von DFO, die in erster Linie mit Antibiotika behandelt werden sollte, einen chronischen Charakter hat und in ambulanten Einrichtungen (Primärversorgung und Gemeinde) behandelt werden könnte, wo die Patienten keinen Zugang zu einem Experten für Infektionskrankheiten haben, wie z. B. einem Facharzt für Infektionskrankheiten oder einem Facharzt für Innere Medizin.

Ein weiteres Problem bei der ausschließlichen Behandlung von Patienten mit Antibiotika ist es, sicherzustellen, dass DFO ausgeschlossen wird. Eine Studie hat gezeigt, dass selbst nach einer chirurgischen Knochenresektion >40 % der Patienten an den Knochenrändern infiziert bleiben;17 daher können wir nach einer medikamentösen Behandlung nicht sicher sein, wie hoch der Prozentsatz der Restinfektionen nach der in der Literatur empfohlenen sechswöchigen Behandlung sein wird. Die Frage lautet wahrscheinlich: Gibt es einen Entzündungsmarker, der eine DFO-Remission anzeigen könnte? Ein Rückgang der klinischen Entzündungszeichen kann nicht mit dem Abklingen der DFO in Verbindung gebracht werden, insbesondere bei chronischer OM, die eine der Hauptindikationen für eine medizinische Behandlung ist. Außerdem können einige Entzündungsmarker wie CRP, ESR und Procalcitonin mit Entzündungsreaktionen und nicht wirklich mit der Knochenheilung zusammenhängen. Nur die Normalisierung der ESR hat einen potenziellen Zusammenhang mit der Remission der DFO gezeigt.22

Wenn wir Patienten mit DFO nur mit Antibiotika behandeln, ist es wichtig zu berücksichtigen, dass die Patienten engmaschig überwacht werden sollten, um frühe Komplikationen, die sich im Laufe der Behandlung entwickeln können, zu erkennen und ein klares Bild davon zu haben, wann und wohin der Patient bei Infektionskomplikationen an einen erfahrenen Chirurgen überwiesen werden sollte. Das bedeutet, dass die ausschließliche Behandlung dieser Patienten in einem Umfeld, in dem es keinen spezialisierten Chirurgen gibt, der sich mit Komplikationen befassen oder diese beheben kann, logischerweise eine Einschränkung darstellt, da diese Patienten von einem multidisziplinären Team behandelt werden müssen, in dem jederzeit ein erfahrener Chirurg zur Verfügung steht, um Komplikationen mit medizinischer Behandlung zu lösen.81

Bislang gibt es keine Studie, die die Patientencompliance bei der Behandlung von DFO mit Antibiotika analysiert hat. Wahrscheinlich gibt es Patienten mit geringer Compliance bei der Antibiotikabehandlung, insbesondere bei der mittel- oder langfristigen Antibiotikatherapie, was bedeutet, dass die Umsetzung der Ergebnisse dieser Studien in der täglichen Praxis zu anderen Ergebnissen führen könnte.

Die chirurgische Behandlung wird von vielen Autoren als praktisch einzige und effizienteste Option für die Behandlung von OM verteidigt. Die chirurgische Behandlung dieser Patienten bewahrt sie jedoch nicht vor schwerwiegenden postoperativen Komplikationen, von denen die wichtigste die rezidivierende Ulzeration ist.17 Es wurde nachgewiesen, dass das Ausmaß der rezidivierenden Ulzeration nach der Resektion eines Mittelfußköpfchens hoch ist, je nachdem, welcher Kopf reseziert wurde. Auch die Wahl der Technik ist wichtig, da die Menge des resezierten Knochens für das Auftreten von Rezidivulzerationen ausschlaggebend ist.82

Andererseits wird die zunehmende Prävalenz von Läsionen mit neuroischämischer Ätiologie in Zukunft wahrscheinlich zu mehr chirurgischen Kontraindikationen führen, da der vaskuläre Status des Patienten einen chirurgischen Eingriff vermeiden würde, insbesondere bei Läsionen, die große Debridements erfordern.9,48 Daher wird ein weiteres mögliches Hindernis für diese Behandlung darin bestehen, den Gefäßstatus mit der Durchführung der chirurgischen Technik in Einklang zu bringen, insbesondere bei Patienten, die sich einer Vaskularisierung unterziehen und deren Gefäßstatus nicht ausreicht, um ein umfangreiches chirurgisches Débridement oder eine ausgedehnte Gelenkresektion zu unterstützen.

Außerdem erfordert die Durchführung chirurgischer Eingriffe eine Spezialisierung des Chirurgen, um das Risiko postoperativer Komplikationen zu verringern,83,84 insbesondere rezidivierende Ulzerationen.85 CS wurde als effiziente und sichere Alternative für diese Patienten beschrieben,47 erfordert aber Kenntnisse über spezifische Techniken am Fuß, was die Übertragung dieser Behandlung auf andere chirurgische Fachbereiche wie die allgemeine Chirurgie, die plastische Chirurgie, die Gefäßchirurgie oder andere Fachbereiche, die nicht mit chirurgischen Techniken am Fuß experimentieren, erschwert.

Außerdem sind die Kosten eine weitere Einschränkung, vor allem in bestimmten Situationen, in denen der Patient die Kosten für die Behandlung tragen muss, oder in bestimmten Ländern, in denen es nur wenige Ressourcen und keinen Zugang zur chirurgischen Behandlung gibt, was die Kosten erheblich in die Höhe treibt und somit die Chancen dieser Patienten, die im Allgemeinen ein niedriges sozioökonomisches Niveau haben, verringert, und der Zugang dazu in den Ländern, in denen es keine universelle Behandlungsabdeckung gibt, ist schwierig.

Tipps, Herausforderungen und Lösungen

Jeder, der sich mit der Behandlung von DFO befasst, muss bedenken, dass es sich um eine Krankheit mit verschiedenen klinischen Erscheinungsbildern handelt und dass die Therapie vor allem vom Vorhandensein sowohl von Weichteil- als auch von nekrotisierenden Infektionen, von Gefäßerkrankungen und der Lage des Geschwürs abhängt. Wenn sich eine Weichteilinfektion schnell ausbreitet und am Mittel- oder Rückfuß lokalisiert ist, ist ein chirurgischer Eingriff zwingend erforderlich.

DFO mit einem chronischen Verlauf, der auf den Vorfuß beschränkt ist, mit kleinen DFUs einhergeht, ein gutes Gefäßstatus-Patienten-Compliance-Profil aufweist und leicht zu entlasten ist, könnte primär mit Antibiotika behandelt werden. Während der Behandlung sind jedoch eine engmaschige Überwachung und eine Begrenzung der Dauer der Antibiotikatherapie zu berücksichtigen. Wenn die medikamentöse Therapie die Knocheninfektion nicht beseitigt oder eine Komplikation auftritt, sollte dem Patienten eine chirurgische Option angeboten werden.

In Fällen, in denen Ulzera den Gelenkknorpel freilegen oder der Knochen deutlich sichtbar ist, haben die meisten Veröffentlichungen gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit, dass der Knochen von neuem Gewebe bedeckt wird, sehr gering ist; daher wäre es in diesen Fällen ratsamer, diese Patienten durch eine Knochenresektion zu behandeln.

Weitere RCTs sind erforderlich, wobei die Hauptbeschränkung wahrscheinlich in der Auswahl möglichst homogener Patienten liegt, die Infektionen mit ähnlichen Bakterien erleiden, da je nach Bakterientyp die Reaktion auf Antibiotika unterschiedlich ausfällt, und in der Konditionierung der Patienten auf der Grundlage der mikrobiologischen Variabilität von DFO.

Weitere RCTs mit großen Stichproben und Langzeitnachbeobachtung sind erforderlich. Es wurde viel über postoperative Komplikationen geforscht, wenn eine chirurgische Behandlung durchgeführt wurde, aber die Studien über die medizinische Behandlung hatten nur eine kurze Nachbeobachtungszeit. Es wäre auch interessant zu wissen, was bei dieser Patientengruppe in der langfristigen Nachbeobachtung passiert, um alle möglichen Komplikationen zu bewerten, die sie haben könnten, wie z. B. Rezidive, wiederkehrende Ulzerationen oder die Entwicklung neuer Infektionen.

Bei der medizinischen oder chirurgischen Behandlung, bei beiden Optionen, scheint es mehr als vernünftig zu sein, bereit zu sein, wenn wir Patienten mit DFO behandeln, was bedeutet, dass ein multidisziplinärer Ansatz bei dieser Art von Patienten notwendig ist, um Komplikationen zu vermeiden.