Der Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (NRF2) ist ein wichtiger Regulator der zellulären antioxidativen Reaktion. Phenolische Antioxidantien sind seit langem dafür bekannt, dass sie vor chemischen Karzinogenen schützen, indem sie typischerweise den NRF2-Stoffwechselweg aktivieren. Derzeit laufen zahlreiche klinische Versuche mit NRF2-Aktivatoren zur Behandlung von Krankheiten, die von Krebs bis hin zu Schizophrenie reichen. Ein NRF2-Aktivator, Dimethylfumarat, ist für die Behandlung von Multipler Sklerose zugelassen. Eine anhaltende Aktivierung von NRF2 führt jedoch zu Gewebeschäden: In klinischen Studien zur Behandlung von Typ-2-Diabetes erwiesen sich NRF2-Aktivatoren zunächst als vielversprechend für den Schutz der Nieren, doch wurden Studien von längerer Dauer wegen erhöhter Sterblichkeit, Bluthochdruck und Albuminurie frühzeitig abgebrochen. NRF2-Inhibitoren könnten in der klinischen Medizin eine Rolle spielen.

Um die Rolle von NRF2 bei der Entwicklung von Bluthochdruck und Nephropathie bei Diabetes besser zu verstehen, untersuchten Zhao et al. die Beziehung zwischen NRF2 und der Genexpression des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) in der Mausniere. Hyperglykämie erhöhte die NRF2-Expression in proximalen Nierentubuluszellen der Maus und aktivierte das RAS mit erhöhter Angiotensinogen- und Angiotensin-Converting-Enzym-Expression und verringerter Angiotensin-Converting-Enzym-2- und Angiotensin-1-7-Rezeptor-Expression. Wie erwartet, führte die Aktivierung des RAS bei diabetischen Mäusen zu Bluthochdruck. Die Deletion von Nrf2 kehrte das RAS-Genexpressionsmuster um, senkte den Blutdruck und verringerte die Entwicklung der tubulointerstitiellen Fibrose bei diabetischen Mäusen.

Die Transfektion von proximalen Nierentubuluszellen der Ratte mit Nrf2 small interfering RNA (siRNA) verringerte die nukleäre NRF2-Expression nur im Rahmen einer Hyperglykämie. Nrf2 siRNA verhinderte auch die Aktivierung des RAS auf mRNA-Ebene. Die Vorbehandlung mit dem NRF2-Inhibitor Trigonellin verhinderte die durch Hyperglykämie stimulierte RAS-mRNA-Expression. Diese Wirkung von Trigonellin wurde durch den NRF2-Aktivator Oltipraz aufgehoben. Im diabetischen Mausmodell führte die Behandlung mit Trigonellin zu einer Senkung des Blutdrucks, einer Abschwächung der Nierenschädigung und einer Verringerung der Genexpression der RAS-Aktivierung. Diese Effekte wurden durch Oltipraz ebenfalls aufgehoben. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die NRF2-Aktivierung durch oxidativen Stress aufgrund von Hyperglykämie die intrarenale RAS-Genexpression stimuliert und damit zur Entwicklung von Bluthochdruck und Nephropathie beiträgt. Die Modulierung dieses Weges könnte für die Prävention von Diabetes-Komplikationen wichtig sein.