INLEIDING

Veneuze trombo-embolie (VTE) verwijst naar ziektetoestanden die zowel diepe veneuze trombose (DVT) als longembolie (PE) omvatten.

Veel klinische genootschappen hebben officiële richtlijnen opgesteld voor de diagnose van DVT en voor de diagnose van PE. Bovendien heeft het CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) een richtlijn voor de uitsluiting van veneuze trombo-embolie.

Alle richtlijnen zijn het erover eens dat de diagnose van VTE kan worden gebaseerd op pretest waarschijnlijkheid en D-dimeer testen voor patiënten met een voldoende lage waarschijnlijkheid van VTE:

• Negatief D-dimeer resultaat – Sluit de patiënt uit
• Positief D-dimeer resultaat – Voer beeldvorming uit voor een bevestigende diagnose

Ondanks dat alle internationale en lokale richtlijnen over VTE diagnose het erover eens zijn dat bij patiënten met een voldoende lage pretest waarschijnlijkheid, D-dimeertests kunnen worden gebruikt om VTE uit te sluiten en dat patiënten met een hoge pretestkans ofwel onmiddellijk bevestigende beeldvorming moeten krijgen, en als dat niet mogelijk is, zij onmiddellijk moeten worden behandeld , wordt in deze richtlijnen niet expliciet uitgelegd waarom D-dimeer niet kan worden gebruikt om VTE uit te sluiten bij patiënten met een hoge pretestkans.

Dit artikel zal uitleggen en grafisch illustreren waarom D-dimeer niet kan worden gebruikt om VTE uit te sluiten bij patiënten met een hoge pretestkans.

De pretestkans, ook wel de klinische waarschijnlijkheidsscore genoemd, is de waarschijnlijkheid dat een persoon een bepaalde ziekte/aandoening heeft voordat er testresultaten zijn verkregen. De pretestkans voor grote groepen mensen (zoals de bevolking van een land) is gelijk aan de prevalentie van de ziekte in die groep.

Een stroomdiagram van het diagnostisch protocol kan er als fig. 1 uitzien.

FIG. 1: Stroomdiagram voor de diagnose van diep-veneuze trombose (DVT) of longembolie (PE)

De bepaling vóór de test is gebaseerd op klinische informatie en algoritmen. Er zijn verschillende scoringssjablonen beschikbaar, zoals de Wells-score en de Geneva-score. De oorspronkelijke scores omvatten drie niveaus: “lage”, “matige” of “hoge” waarschijnlijkheid. De scores zijn vereenvoudigd tot twee niveaus: “onwaarschijnlijk” of “waarschijnlijk”.

Patiënten met een “hoge”, “DVT waarschijnlijk” of “PE waarschijnlijk” pretest waarschijnlijkheid moeten ofwel onmiddellijk bevestigende beeldvorming krijgen, en als dat niet mogelijk is, moeten zij onmiddellijk worden behandeld.

Patiënten met een “lage”, “matige”, “DVT onwaarschijnlijk” of “PE onwaarschijnlijk” waarschijnlijkheid worden getest met D-dimeer. Een negatief D-dimeer resultaat betekent dat DVT of PE kan worden uitgesloten. Een positief D-dimeerresultaat betekent dat de patiënt verdere beeldvorming moet ondergaan om vast te stellen of hij al dan niet DVT of PE heeft. Dit maakt het uitsluiten tot het belangrijkste doel van de D-dimeertest. Een test die gebruikt wordt om uit te sluiten moet een hoge negatieve voorspellende waarde hebben, zodat we er zeker van kunnen zijn dat de patiënten die we uitsluiten niet ziek zijn.

INFLUENTIE VAN PREVALENTIE OP DE NEGATIEVE VOORSPELLENDE WAARDE

De voorspellende waarde van een test is een maat in percentage van de keren dat de waarde (positief of negatief) de werkelijke waarde is, d.w.z.D.w.z. het percentage van allen met een positieve test die werkelijk ziek zijn, is de positieve voorspellende waarde (PPV) en het percentage van allen met een negatieve test die niet ziek zijn, is de negatieve voorspellende waarde (NPV).

De voorspellende waarden hangen af van de gevoeligheid en de specificiteit van de test. De prevalentie, d.w.z. de fractie zieke personen in de geteste populatie, heeft echter ook een sterke invloed op de voorspellende waarden.

FIG. 2: Voorspellende waarden als functie van de prevalentie. Gevoeligheid van de test = 90%, specificiteit = 90%.

Zoals uit fig. 2 blijkt, neemt de NPV af met toenemende prevalentie van de ziekte en neemt de PPV toe met toenemende prevalentie van de ziekte. Om te begrijpen waarom dat zo is, beschouwt men twee populaties:

• Niemand in de populatie is ziek (prevalentie = 0 %). Wanneer er alleen gezonde personen in een populatie zijn, is elk negatief resultaat een waar-negatief resultaat en is de NPV 100 %.
  Elk positief resultaat is een vals-positief resultaat en de PPV is 0 %.

• Iedereen in een populatie is ziek (prevalentie = 100 %). Wanneer er alleen maar zieken in een populatie zijn, is elk negatief resultaat een vals-negatief resultaat en is de NPV 0 %.
  Elk positief resultaat is een echt-positief resultaat en de PPV is 100 %.

Dus kunnen we zien dat de prevalentie van ziekte van invloed is op de PPV door de waar-positieve en de vals-positieve percentages te beïnvloeden en op de NPV door de waar-negatieve en de vals-negatieve percentages te beïnvloeden.

Omdat de negatief voorspellende waarde het belangrijkste punt van zorg is bij een D-dimeertest, zal ik mij in het volgende daarop richten.

WAAROM D-DIMER TESTS ALLEEN GEBRUIKT MOETEN WORDEN VOOR PATIËNTEN MET EEN LAGE/MODERALE/ ONMOGELIJKE PRETESTPROBILITEIT

De gevoeligheid van het assay heeft een sterke invloed op de negatief voorspellende waarde. Dit komt doordat een verlaging van de gevoeligheid vooral een verhoging van het aantal fout-negatieve resultaten betekent; zie fig. 3.

FIG. 3: Invloed van de gevoeligheid op de negatief voorspellende waarde. Testspecificiteit = 50 %.

De invloed van specificiteit op de negatief voorspellende waarde is minimaal, omdat verlaging van de specificiteit vooral een toename van het aantal vals-positieve resultaten betekent; zie fig. 4.

FIG. 4: Invloed van specificiteit op de negatief voorspellende waarde. Gevoeligheid van de assay = 95 %.

In de richtlijnen voor de diagnose van DVT en PE zijn de D-dimeer assays, die voor de diagnose kunnen worden gebruikt, gegroepeerd in :

• Hooggevoelige assays. Diagnostische gevoeligheid ≥ 95 %.
  Kan worden gebruikt om DVT of PE uit te sluiten bij patiënten met een “lage”, “matige”, “DVT onwaarschijnlijk” of “PE onwaarschijnlijk” pretestwaarschijnlijkheid.

• Matig gevoelige assays. Diagnostische gevoeligheid Kan worden gebruikt om DVT of PE uit te sluiten bij patiënten met een “lage”, “DVT onwaarschijnlijk” of “PE onwaarschijnlijk” pretestwaarschijnlijkheid.

Volbloedagglutinatie point-of-care D-dimeer assays hebben een gevoeligheid van ~85%, terwijl ELISA-assays een gevoeligheid van ~95% hebben. De specificiteit van de D-dimeer-tests loopt sterk uiteen, maar kan in de regel tussen 30 en 70 % liggen. Daarom is het volgende gebaseerd op een vergelijking van de NPV als functie van de prevalentie voor twee hypothetische assays, die we Assay95 en Assay85 zullen noemen:

• Assay95
  • Gevoeligheid 95 % (de laagste gevoeligheidsgrens in de groep van hooggevoelige D-dimeer assays)
  • Specificiteit 50 %
• Assay85
  • Gevoeligheid 85 % (een typische gevoeligheid in de matig-gevoelige groep van D-dimeer assays)
  • Specificiteit 50 %.

Nu, waarom zouden D-dimeertests niet mogen worden gebruikt om veneuze trombo-embolie uit te sluiten bij patiënten met een “hoge” pretestwaarschijnlijkheid? Om dat te begrijpen moeten we ons realiseren wat een negatieve voorspellende waarde ons vertelt.

Als de NPV 95 % is, weten we dat in 95 % van de gevallen waarin we een negatief resultaat hebben, de patiënt niet ziek is. Dan weten we ook dat in 5 % van de gevallen waarin we een negatieve uitslag hebben, de patiënt wel ziek is.

Als we iedereen met een negatieve uitslag ontslaan en de NPV 95 % is, dan zal 5 % van al degenen die we op grond van een negatieve uitslag ontslaan, wel ziek zijn. In ons geval, waar we spreken over patiënten die verdacht worden van veneuze trombo-embolie, kunnen de gevolgen van een verkeerde diagnose ernstig zijn en fatale longembolie omvatten.

Wat is een aanvaardbare NPV? Bij voorkeur 100 %, maar dat is niet altijd mogelijk. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) eist verschillende goedkeuringsniveaus voor D-dimeer-analyses, afhankelijk van de vraag of de claim bedoeld is voor “hulp bij de diagnose van VTE” of voor “uitsluiting van VTE” .

Met betrekking tot NPV is de FDA-vereiste echter dezelfde voor beide claims: NPV ≥ 97 %. Wanneer aan deze eis wordt voldaan, zal 3% of minder van degenen die op grond van een negatief D-dimeerresultaat worden afgewezen, ziek zijn.

De richtlijn voor de diagnose van DVT van het American College of Chest Physicians schat dat de prevalentie van DVT in de “lage”-pretest-probabiliteitsgroep ~5,0% bedraagt, in de “matige”-pretest-probabiliteitsgroep ~17% en in de “hoge”-pretest-probabiliteitsgroep ~53%.

In het Spaanse nationale consensusdocument over diagnose, risicostratificatie en behandeling van patiënten met longembolie wordt de prevalentie van PE in de “lage”-pretest-probabiliteitscategorie op ~10% geschat, in de “matige”-pretest-probabiliteitscategorie op ~25% en in de “hoge”-pretest-probabiliteitscategorie op >60%.

De prevalentie voor de pretestwaarschijnlijkheid “DVT onwaarschijnlijk” is ~6 % en de pretestwaarschijnlijkheid “PE onwaarschijnlijk” is ~12 % .

Dit betekent dat de NPV’s voor de “onwaarschijnlijke”-pretestwaarschijnlijkheidsgroepen vrij gelijkaardig zullen zijn aan de NPV’s voor de overeenkomstige “lage”-pretestwaarschijnlijkheidsgroepen (prevalentie ~5 % en ~10 %, respectievelijk) en zij worden daarom niet afzonderlijk behandeld.

Wanneer de geschatte prevalentie wordt gebruikt voor de berekening van de NPV’s voor onze twee hypothetische D-dimeer-tests, krijgen wij de NPV’s die in tabel I worden vermeld.

Als we de waarden vergelijken met de FDA-eis van NPV ≥ 97 %, zien we dat aan deze eis alleen wordt voldaan voor Assay95 voor de “low”- en “moderate”-pretest-probability-groepen. Voor Assay85 wordt hieraan alleen voldaan voor de “low”-pretest-probability groepen.

Geen van de assays heeft een voldoende hoge NPV om te worden gebruikt voor rule-out in de “high”-pretest-probability groepen. Als zij voor de “hoge” pretest-bereikbaarheidsgroepen zouden worden gebruikt, zou het slechtste geval zijn dat assay85 wordt gebruikt om PE-patiënten met een “hoge” pretest-bereikbaarheid uit te sluiten. In dat geval zou 31 % van de afgewezen patiënten daadwerkelijk ziek zijn en een hoog risico op een PE met dodelijke afloop lopen. Dit komt omdat de NPV 69 % is.

Dit betekent dat wanneer we patiënten met een negatief D-dimeer resultaat ontslaan, 69 % van hen niet ziek zal zijn, maar de overige 31 % van hen WEL ziek zal zijn.

			Pre-test waarschijnlijkheid
Ziektebeeld	Assay	Gevoeligheid*	“Laag”	“Matig”	“Hoog”
			Negatieve voorspellende waarde, %
DVT	Assay95	95 %	100	98	90
	Assay85	85 %	98	94	75
PE	Assay95	95 %	99	97	87
	Assay85	85 %	97	91	69

TABLE I: Negatief voorspellende waarden voor verschillende pretest-probability groepen en voor DVT en PE
*Specificiteit = 50 %

De gegevens uit tabel I zijn grafisch weergegeven in fig. 5 en fig. 6; zie hieronder.

FIG. 5: Negatief voorspellende waarden als functie van prevalentie. Prevalentie van DVT voor “lage”-, “matige”- en “hoge”- pretest-probabiliteitgroepen weergegeven.

FIG. 6: Negatieve voorspellende waarden als functie van prevalentie. De prevalentie van PE voor “lage”-, “gematigde”- en “hoge”-pretestkansgroepen wordt getoond.

Uit Fig. 5 en Fig. 6 kan worden gezien dat Assay85 met de laagste gevoeligheid alleen kan worden gebruikt in populaties met een zeer lage prevalentie van DVT of PE, wat overeenkomt met de prevalentie in “lage”-pretest-probabiliteit groepen, terwijl Assay95 met de hoge gevoeligheid kan worden gebruikt over een breder prevalentiebereik, wat overeenkomt met de prevalentie in “lage”- en “matige”-pretest-probabiliteit groepen.