Discussie

Onze bevindingen tonen een significante associatie aan tussen antidepressivatherapie bij patiënten met een unipolaire depressie en een verhoogde incidentie van manie. Deze associatie bleef significant na correctie voor leeftijd en geslacht.

De totale incidentie van manie, onafhankelijk van de behandeling, was 10,9 per 1000 persoonsjaren. In een onderzoek van Benvenuti e.a.22 werd een incidentie van manie gevonden van 3,0% bij patiënten met een unipolaire depressie die werden behandeld met SSRI’s, en 0,9% bij patiënten die werden behandeld met interpersoonlijke psychotherapie over een follow-up periode van 9 maanden, en in een onderzoek bij kinderen en jonge volwassenen van Martin e.a.23 werd een percentage van 5,4% gevonden over een mediane follow-up van 41 weken. Een recente meta-analyse schatte het percentage manie zelfs nog hoger, namelijk op 12,5% voor degenen die werden behandeld met antidepressiva.1 Deze schattingen uit eerdere onderzoeken zijn hoger dan het percentage dat in het huidige onderzoek werd gevonden. In een ander retrospectief onderzoek toonden patiënten met een unipolaire depressie een prevalentie van manie van 13,1% over een follow-up periode van 6 jaar, waarbij de groep die manie ontwikkelde ook een hogere frequentie van familieanamnese van bipolaire stoornis had dan degenen die geen manie ontwikkelden.24 In het huidige onderzoek varieerde de HR van manie/bipolaire stoornis geassocieerd met antidepressivumtherapie tussen 1,11 en 1,47. Dit is vergelijkbaar met de HR’s voor manie geassocieerd met antidepressiva van 2,1 tot 3,9 door Martin e.a..23 In een andere studie, waarin patiënten met een onderliggende bipolaire stoornis werden behandeld met antidepressiva monotherapie zonder een stemmingsstabilisator, bleek de HR 2,83 te zijn versus 0,79 bij patiënten die werden behandeld met een gelijktijdige stemmingsstabilisator.25 Venlafaxine en SSRI’s werden in onze studie consistent geassocieerd met manie/bipolaire stoornis. Deze bevindingen komen overeen met eerder vastgestelde associaties van manie met venlafaxine,1,26-29 evenals met SSRI’s.1,30-32 Het is mogelijk dat de incidentie van manie en HR geassocieerd met antidepressivatherapie in ons onderzoek lager was dan in eerdere onderzoeken, omdat de steekproef bestond uit patiënten die zich meldden bij de tweedelijns geestelijke gezondheidszorg. Patiënten die zich met een unipolaire depressie bij de geestelijke gezondheidszorg melden, hebben mogelijk al een antidepressivumtherapie gekregen in de eerstelijnsgezondheidszorg. Bovendien kunnen patiënten symptomen van manie hebben ontwikkeld terwijl ze in de eerstelijnsgezondheidszorg met antidepressiva werden behandeld en zouden ze zich al met een vastgestelde diagnose van bipolaire stoornis bij de diensten voor tweedelijnsgezondheidszorg hebben gemeld.

Antidepressivum-geïnduceerde manie is vaker gemeld bij mensen met een vastgestelde diagnose van bipolaire stoornis dan bij mensen met een unipolaire depressie.30 Over het algemeen wordt aanbevolen om patiënten bij wie eerder een depressieve stoornis is vastgesteld en die manische of hypomane episoden doormaken bij antidepressiva, te onderzoeken op een bipolaire stoornis. De verschillende therapeutische benadering van unipolaire depressie versus bipolaire stoornis heeft een discussie op gang gebracht over misdiagnose bij patiënten met een unipolaire depressie die vervolgens episoden van hypomanie of manie doormaken. Ongeveer de helft van de eerste episoden van een bipolaire stoornis gaat aanvankelijk gepaard met een depressie,4 en depressieve symptomen hebben de neiging het ziektebeloop te domineren.5,6 In gevallen waarin eerder een diagnose van een bipolaire stoornis was vastgesteld, zijn episoden van manie in het bijzonder in verband gebracht met TCA’s en venlafaxine.3 Het is echter mogelijk dat de associatie van hypomanie of manie met antidepressivatherapie bij mensen met een diagnose van een unipolaire depressie een onderliggende bipolaire depressie weerspiegelt in plaats van een bijwerking van antidepressiva. Er is nog steeds discussie over het nosologische onderscheid tussen unipolaire en bipolaire depressie7,8 en de mate waarin deze twee stoornissen kunnen worden onderscheiden in afwezigheid van een eerdere episode van manie of hypomanie.8

Hoewel, ongeacht de onderliggende diagnose of etiologie, de associatie van antidepressivumtherapie met manie die in de huidige en eerdere studies is aangetoond, benadrukt het belang om te overwegen of een individu dat zich presenteert met een depressie een risico zou kunnen lopen op toekomstige episodes van manie.33 34 Andere risicofactoren voor manie of hypomanie bij mensen die behandeld worden voor depressie zijn, naast antidepressiva, een familiegeschiedenis van bipolaire stoornis, een depressieve episode met psychotische symptomen, jonge leeftijd bij aanvang van de depressie en resistentie tegen antidepressiva.35 Hoewel wij in ons onderzoek geen gegevens konden verkrijgen over de familieanamnese van bipolaire stoornis, de aanwezigheid van psychotische symptomen of resistentie tegen antidepressiva, vonden wij een hogere incidentie van manie/bipolaire stoornis bij patiënten tussen de 26 en 35 jaar, in overeenstemming met eerdere bevindingen.23 Toekomstig onderzoek zou zich niet alleen moeten richten op welke klassen van antidepressiva het meest geassocieerd zijn met manie, maar ook op andere geassocieerde factoren om clinici te kunnen wijzen op het risico van manie bij mensen met een depressie voordat ze antidepressiva voorschrijven.

Er zijn enkele beperkingen die in acht genomen moeten worden bij het interpreteren van de resultaten die in onze studie naar voren komen. Onze bevindingen zijn gebaseerd op observationele gegevens, en het is dus niet mogelijk om een etiologisch verband af te leiden tussen blootstelling aan antidepressiva en daaropvolgende manie/bipolaire stoornis. Het gebruik van routinematig geregistreerde klinische gegevens betekende ook dat we niet in staat waren om gegevens te verkrijgen over mogelijk belangrijke factoren zoals familiegeschiedenis van bipolaire stoornis, de aanwezigheid van psychotische symptomen of resistentie tegen antidepressivatherapie. Onze bevindingen waren gebaseerd op gegevens van volwassenen in de tweedelijns geestelijke gezondheidszorg. Het is waarschijnlijk dat de patiënten in ons onderzoek een diagnose van depressie en een eerste behandeling in de eerstelijnsgezondheidszorg hebben gekregen. Het is ook mogelijk dat patiënten die in de tweedelijnsgezondheidszorg werden behandeld, zijn teruggestuurd naar de eerstelijnsgezondheidszorg waar hun behandeling mogelijk is aangepast. Onze studie omvatte geen patiënten die een episode van manie ontwikkelden voordat zij een eerste behandeling in de secundaire geestelijke gezondheidszorg kregen of voordat zij 16 jaar oud waren. Deze patiënten zouden van onze studie zijn uitgesloten, wat zou hebben geleid tot een onderschatting van de incidentie van manie/bipolaire stoornis. Verder onderzoek is nodig om de klinische gegevens te onderzoeken van patiënten jonger dan 16 jaar en om gegevens uit de eerstelijnsgezondheidszorg te koppelen aan gegevens uit de tweedelijnsgezondheidszorg om het verband tussen antidepressivatherapie en manie in beide klinische settings vast te stellen. Een andere beperking was het gebrek aan beschikbare gegevens over het tijdstip of de dosis van de antidepressivatherapie. Het is mogelijk dat elk verband tussen antidepressivumtherapie en daaropvolgende manie/bipolaire stoornis afhing van de dosis en duur van de behandeling, en bij patiënten die manie ontwikkelden, hoe snel een bepaald antidepressivum werd toegediend voordat de symptomen van manie optraden. Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten voor het begin van de manie van antidepressiva zijn gewisseld (vanwege een gebrek aan werkzaamheid bij de behandeling van depressie). Aangezien de blootstelling aan antidepressiva in onze studie werd bepaald voorafgaand aan het begin van de manie, is het niet mogelijk om te bepalen welke antidepressiva (indien van toepassing) een patiënt gebruikte op het moment van het begin van de manie.

We vonden een associatie van venlafaxine met latere manie/bipolaire stoornis. In het VK wordt venlafaxine aanbevolen als tweedelijnsbehandeling voor unipolaire depressie.20 Het is daarom mogelijk dat deze associatie wordt vertekend door resistentie tegen antidepressivatherapie. Verder is het mogelijk dat de analyse van klinische dossiers leidt tot verstoring door indicatiestelling, waarbij de keuze van farmacotherapie door artsen wordt beïnvloed door hun perceptie van een waarschijnlijk gunstig of ongunstig effect. Het is mogelijk dat andere factoren die verband houden met manie de keuze voor een antidepressivum hebben beïnvloed, waardoor onze bevindingen een vertekend beeld geven met betrekking tot de waargenomen associatie van antidepressivumtherapie met manie/bipolaire stoornis. Dit zou kunnen verklaren waarom we in onze studie geen associatie van TCA’s met latere manie hebben gevonden, ondanks eerdere studies die deze mogelijkheid suggereerden.1 Een andere mogelijke verklaring voor het ontbreken van associatie van TCA’s met manie in onze studie is hun gebruik voor andere klinische indicaties zoals neuropathische pijn (vaak in lagere doseringen dan gebruikt voor de behandeling van depressie), wat hun associatie met manie zou kunnen hebben verminderd.36

In onze studie hebben we alleen de associatie van antidepressivumtherapie met latere manie of bipolaire stoornis geanalyseerd. Behandelingsrichtlijnen bevelen aan dat patiënten die niet reageren op antidepressiva monotherapie baat kunnen hebben bij augmentatie met een antipsychoticum of stemmingsstabilisator.20 In ons onderzoek konden we geen betrouwbare gegevens verkrijgen over augmentatie met antidepressiva. Het is echter mogelijk dat augmentatie met dergelijke middelen invloed heeft gehad op de waargenomen associatie van antidepressieve therapie met de ontwikkeling van manie/bipolaire stoornis, omdat is aangetoond dat antipsychotica en stemmingsstabilisatoren het risico op het ontwikkelen van manie verminderen37 en verdere studies zijn gerechtvaardigd om de associatie van augmentatie met antidepressiva op het risico van manie te onderzoeken.

Ondanks deze beperkingen hebben wij een verband aangetoond tussen antidepressivatherapie en daaropvolgende manie/bipolaire stoornis, gebruikmakend van een grote set klinische gegevens die prospectief is geregistreerd en representatief is voor de dagelijkse klinische praktijk in de tweedelijns geestelijke gezondheidszorg. Onze bevindingen zijn daarom generaliseerbaar naar mensen die een standaard antidepressivumtherapie voor depressie krijgen en in overeenstemming met eerdere studies uit observationele en interventie-onderzoeken. Hoewel onze bevindingen geen oorzakelijk verband aantonen tussen antidepressivatherapie en bipolaire stoornis, versterkt de associatie van antidepressivatherapie met manie bij mensen die behandeld worden voor depressie het belang van het overwegen van risicofactoren voor manie of hypomanie bij mensen die zich presenteren met een episode van depressie. Onze bevindingen wijzen ook op een voortdurende behoefte aan het ontwikkelen van betere manieren om het toekomstige risico op manie te voorspellen bij mensen zonder bipolaire stoornis in de voorgeschiedenis die zich presenteren met een episode van depressie.