Introduction

De behandeling van gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC) is gebaseerd op een trias bestaande uit totale thyreoïdectomie, ablatie van schildklierresten met 131I, en behandeling met hoge thyroxinedoses. Deze laatste strategie is wat gewoonlijk “suppressieve behandeling” (ST) wordt genoemd, en werd meer dan 75 jaar geleden voorgesteld als een nuttige behandeling1 toen werd aangetoond dat de toediening van schildklierextracten het beloop van DTC-metastasen kon verbeteren. TSH is de belangrijkste factor bij de groei en differentiatie van schildkliercellen. Het trofische effect wordt gehandhaafd in DTC, en remming met hoge thyroxine doses helpt daarom de uitbreiding te voorkomen van residuele kankercellen die niet gedood zijn na chirurgie en ablatie.

Dit postulaat is echter recentelijk in twijfel getrokken nadat de overheersende rol van TSH als celproliferatie-element, vooral in neoplastische cellen, in twijfel werd getrokken.2,3 Anderzijds zijn nieuwe vragen gerezen over de optimale behandeling van DTC als gevolg van de vooruitgang die in het afgelopen decennium is geboekt in ons begrip van de moleculaire grondslagen van tumorigenese. Een van deze vragen heeft betrekking op ST en de mogelijkheid dat deze behandeling, afgezien van de bekende bijwerkingen, de proliferatie van DTC zelf of van tweede tumoren kan induceren. Het doel van deze studie was de huidige stand van zaken met betrekking tot ST op basis van deze bevindingen te evalueren.

Een zwakke wetenschappelijke basis

Sinds zijn geleidelijke invoering is ST algemeen aanvaard en maakt het deel uit van alle behandelingsprotocollen voor DTC. Wetenschappelijk bewijs voor de werkzaamheid ervan is echter beperkt, en er zijn niet veel studies die het klinisch gebruik ervan ondersteunen.

In 2002 publiceerden McGriff et al.4 de eerste en tot nu toe enige meta-analyse over het onderwerp. Deze auteurs analyseerden alleen de 10 artikelen die zij geschikt achtten voor de studie, die overigens niet vrij waren van significante methodologische beperkingen. Zo waren drie ervan afkomstig van dezelfde onderzoeksgroep, zodat patiënten verschillende malen konden worden geïncludeerd.5-7 Hetzelfde gold voor twee andere studies.8,9 Anderzijds analyseerde het artikel van Young et al.9 alleen folliculaire carcinomen (FTC), en dat van Sanders en Rossi7 alleen verborgen carcinomen, d.w.z. carcinomen die in het metastatische stadium werden gediagnosticeerd. Bovendien omvatten de gerapporteerde reeksen vrij oude DTC-gevallen. De studie van Wanebo et al.10 eindigde bijvoorbeeld in 1976, de studie van Cady et al.5 omvatte personen die tussen 1931 en 1970 voor DTC werden behandeld, de studie van Sanders en Rossi7 analyseerde een patiëntengroep die tussen 1940 en 1990 werd gevolgd, en de zeer gerefereerde serie van Mazzaferri en Jhiang8 meldde gevallen van 1950 tot 1993. Het is duidelijk dat de diagnostische en therapeutische procedures die bij die patiënten werden toegepast, niet kunnen worden geëxtrapoleerd naar de huidige tijd. Tenslotte was het aantal gevallen in de verschillende series ook klein. Sanders en Rossi7 rapporteerden 92 patiënten, en de studie van Pujol et al.,11 een van de meest geciteerde om de doeltreffendheid van ST aan te tonen, was gebaseerd op 121 proefpersonen. Op basis van de kenmerken van al deze studies concludeerde de meta-analyse van McGriff et al.4 echter dat behandeling met hoge thyroxinedoses effectief was, maar dat het van weinig betekenis was wat betreft het verbeteren van de overleving van patiënten met DTC.

Enkele van de studies die in de meta-analyse waren opgenomen, vonden ST onder bepaalde omstandigheden effectief. Cooper et al.12 suggereerden dat TSH-remming alleen zou moeten worden toegepast bij patiënten die als hoog-risico worden aangemerkt. De selectie van patiënten en de erkenning dat het wijdverbreide gebruik van ST moet worden heroverwogen, wonnen aan kracht na de review van McGriff et al. Zo werd in een studie van Jonklaas et al.13 uit 2006 de werkzaamheid van deze therapeutische aanpak gestratificeerd. De auteurs stelden vast dat in stadium I de overleving niet gerelateerd was aan de mate van TSH-onderdrukking. In stadium II werd een direct verband gezien bij TSH-spiegels hoger dan 3mU/L. In de stadia III en IV werd een duidelijke correlatie gevonden tussen ST en overleving. Bovendien definieerden Hovens et al.14 meer recent een waarde van TSH van ongeveer 2mU/L als het afkappunt voor de beste discriminatie van het risico van ziekteherval. Dit alles leidde ertoe dat een ST-algoritme werd voorgesteld dat rationeler was en aangepast aan de kenmerken van elke individuele patiënt.15 Deze nieuwe aanpak begon ingang te vinden in sommige richtlijnen en praktische aanbevelingen.16,17

Het enige gerandomiseerde, prospectieve onderzoek dat tot op heden werd uitgevoerd en waarin de werkzaamheid van ST werd beoordeeld, is onlangs gepubliceerd. Sugitani en Fujimoto18 randomiseerden meer dan 400 patiënten die een operatie ondergingen voor DTC in twee groepen. De eerste groep werd behandeld met thyroxine om TSH onderdrukking te bereiken, terwijl patiënten in de tweede groep werden behandeld om TSH binnen het normale bereik te houden. Na een gemiddelde follow-up van 7 jaar vonden de auteurs geen significant verschil tussen de twee groepen met betrekking tot ziektevrije tijd, herval, tijd van herval, verre metastasen, totale mortaliteit, of specifieke mortaliteit.

Een strategie niet vrij van risico

Aan het zwakke wetenschappelijke bewijs betreffende de werkelijke doeltreffendheid van ST moet worden toegevoegd dat het niet vrij is van bijwerkingen. Er zijn verschillende rapporten waarin dit aspect wordt geanalyseerd, waaronder het uitstekende overzicht van Reverter en Colomé19 dat onlangs in dit tijdschrift is gepubliceerd. De belangrijkste schadelijke gevolgen van ST zijn die van de subklinische hyperthyreoïdie die chronisch bij de patiënten wordt opgewekt en die vaak leidt tot een echte, symptomatische klinische hyperthyreoïdie.

Thyroïdhormonen en kanker

Het bestaan van een direct verband tussen schildklierhormonen (TH’s) en kanker werd meer dan een eeuw geleden al gesuggereerd.20 Verschillende studies hebben een significant verband gevonden tussen hormoonspiegels en het optreden van verschillende neoplasmata, waaronder nier-, pancreas-, eierstok- en borsttumoren.21 In 1984 meldden Brinton et al.22 dat het risico op borstkanker meer dan 10-voudig toenam wanneer bij hypothyroïde vrouwen een vervangingstherapie met TH’s werd gestart. Een grootschalig epidemiologisch onderzoek, uitgevoerd in Noorwegen bij meer dan 29.000 mensen die gedurende negen jaar werden gevolgd, toonde aan dat TSH-niveaus van minder dan 0,5 mU/L geassocieerd waren met een verhoogd optreden van kanker (hazard ratio, 1,34; betrouwbaarheidsinterval, 1,06-1,69).23 Kwaadaardige long- en prostaattumoren kwamen het meest voor. Daarentegen verhoogden niveaus die overeenkwamen met hypothyreoïdie de kans op het optreden van tumoren niet.23 In dit verband suggereren recente studies dat hypothyreoïdie de effectiviteit van antikankerbehandelingen kan verbeteren.21 In het bijzonder is een verhoogde progressievrije tijd gerapporteerd bij patiënten met nierkanker die hypothyreoïdie ondervinden na de toediening van sunitinib en sorafenib.24,25 Dit heeft geleid tot de veronderstelling dat THs een rol spelen in zowel tumorproliferatie als angiogenese. De pathofysiologische basis van dergelijke effecten kan echter nog jaren op zich laten wachten.

Een nieuw paradigma in de werking van schildklierhormonen

Integrins zijn een groep integrale membraan heterodimeren die in staat zijn tot interactie met verschillende extracellulaire eiwitten, groeifactoren, en bepaalde hormonen om intracellulaire reacties te genereren. Tot op heden werden meer dan 20 verschillende integrines gerapporteerd, die het resultaat zijn van de combinatie van verschillende subtypes van de twee subeenheden (alfa en beta) die ze vormen. In 2005 meldden Bergh et al.26 dat de integrine bekend als αVβ3 een specifieke plaats heeft die als HT-receptor fungeert. Dit veranderde het traditionele concept dat HTs, en specifiek triiodothyronine (T3), enkel werkten via nucleaire receptoren (TRs). Anderzijds hadden verschillende studies reeds aangetoond dat sommige TH acties niet gemedieerd werden door TRs. Derhalve werden effecten als gevolg van interactie met traditionele receptoren “genomische acties” genoemd, en alle andere effecten, “niet-genomische acties “27. Studies die volgden op de ontdekking van Bergh et al.26 bevestigden de hypothese dat niet-genomische acties te wijten waren aan TH interactie met hun oppervlakte receptor in integrine αVβ3.28 Opgemerkt moet worden dat deze integrine een specifieke locus heeft voor T3 en een andere locus voor tetraiodothyronine (T4).

Integrine αVβ3 komt tot expressie in endotheel- en gladde spiercellen, maar vertoont een bijzonder sterke expressie in het celmembraan van een groot aantal tumoren, waaronder borst-, prostaat-, en levertumoren. De studie van Bergh et al.26 suggereerde dat integrine-activering door TH’s verantwoordelijk was voor de angiogenesebevorderende werking van TH’s, en dat het T4-αVβ3-complex in actie kwam door activering van de signaleringsroute die afhankelijk is van mitogeen-geactiveerd proteïnekinase (of MAPK-route). Andere studies hebben deze hypothese ondersteund, en het verband tussen kanker en TH’s, dat meer dan een eeuw geleden voor het eerst werd vermoed, wordt thans toegeschreven aan de activering van de αVβ3-receptor.29,30 Bovendien is onlangs vastgesteld dat T4 een cruciale rol speelt in dit fenomeen.

Invloed op schildklierkanker

Zoals eerder gezien, kunnen THs enerzijds een stimulerende rol spelen in de progressie van kanker, maar er zijn ook aanwijzingen dat het pathofysiologische mechanisme de activering is van de MAPK-signaalroute, een sleutelroute in celdifferentiatie en -proliferatie waarvan is aangetoond dat deze bepalend is voor de ontwikkeling van papillair schildkliercarcinoom (PTC).31 Al deze gegevens hebben ertoe geleid dat de invloed van ST in het behandelingsschema voor DTC in overweging is genomen en dat een potentieel nieuw, onbekend nadelig effect van ST is gesuggereerd: de mogelijkheid dat ST verband houdt met ofwel de evolutie van DTC ofwel het ontstaan van een tweede tumor. In dit verband zijn weinig experimentele gegevens beschikbaar.

Hoffmann et al.32 toonden in 2005 aan dat normaal schildklierweefsel αVβ3 tot expressie brengt en dat verschillende DTC-cellijnen variabele integrine-expressiepatronen laten zien. Bovendien hebben Illario et al.33 aangetoond dat het T4-αVβ3 complex ook de MAPK signaalweg in schildkliercellen activeert. Meer recent rapporteerden Yalcin et al.34 dat, in een experimenteel folliculair carcinoom model, T4-αVβ3 blokkade resulteerde in dalingen in zowel angiogenic capaciteit als tumormassa. In een interessant artikel vonden Lin et al.35 dat activering van T4-αVβ3, bij fysiologische T4 niveaus, een proliferatieve stimulans en een verminderd apoptotisch vermogen veroorzaakte in PTC en FTC celculturen. In hun conclusies postuleerden de auteurs dat ST bij sommige patiënten een stimulerende werking kan hebben op residuele tumorgroei, zelfs in afwezigheid van TSH.

TSH-onderdrukkende therapie en tweede tumoren

Patiënten met DTC lopen een groter risico dan de algemene bevolking om een tweede primaire tumor (SPT) te ontwikkelen. Studies die in de afgelopen decennia zijn gerapporteerd, waaronder drie grote epidemiologische studies36-38 en een meta-analyse,39 bevestigen een risico op SPT dat 5-31% groter is dan verwacht. Een van de redenen die voor deze toename worden gegeven is het carcinogene effect van 131I-ablatietherapie.40 De Vathaire et al.41 meldden dat de toename van het optreden van darmkanker verband hield met de totale toegediende dosis 131I. Meer recent hebben Fallahi et al.42 geschat dat een cumulatieve totale dosis hoger dan 40GBq (1,08 Ci) geassocieerd was met een significante toename van SPTs. Ronckers et al.37 voerden een studie uit op basis van het patiëntencohort van het US Surveillance, Epidemiology, and End-results (SEER) programma. De auteurs analyseerden de incidentie van een subgroep van tumoren in weefsels met een grotere blootstelling aan de radio-isotoop. Het ging onder meer om tumoren in de speekselklieren, de maag, de dunne darm en de urineblaas, alsook om leukemieën. Het risico op het krijgen van sommige van deze tumoren was twee keer zo groot bij patiënten met DTC die 131I hadden gekregen in vergelijking met degenen die geen ablatie therapie hadden gekregen.

Andere auteurs vonden echter geen verband tussen SPT en 131I behandeling. Bhattacharyya en Chien43 vergeleken twee patiëntengroepen met DTC afhankelijk van het feit of ze al dan niet een isotopenbehandeling hadden gekregen en vonden dat STP optrad bij 6,7% en 4,8% van respectievelijk onbehandelde en behandelde patiënten. Evenzo vonden Berthe et al.44 en Verkooijen et al.45 geen invloed van het type behandeling dat was toegepast. Dit feit, in combinatie met het bewijs dat de omgekeerde relatie ook significant is37,38,46 (patiënten met extrathyroïde neoplasma die later DTC ontwikkelen), heeft ertoe geleid dat andere hypothesen worden overwogen. Zo is gesuggereerd dat een patiënt gemeenschappelijke risicofactoren kan hebben voor het ontstaan van verschillende tumoren, zoals bepaalde omgevingsfactoren of een genetische predispositie.45,47

Geen enkele gepubliceerde studie heeft de mogelijke rol van ST in het risico van SPT beoordeeld. Hoewel dit volledig speculatief is, is het interessant op te merken dat in een meerderheid van de series de meest voorkomende SPT’s borst-, nier- en prostaattumoren zijn, die het meest betrokken zijn bij de associatie tussen TH’s en kanker.

TSH an differentiated thyroid carcinoma

De rol van TH’s en TSH bij DTC lijkt nog complexer te zijn. Hoewel, zoals reeds opgemerkt, de epidemiologische Noorse studie van Hellevik et al.23 TSH-waarden lager dan 0,5mU/L relateerde aan een hoog risico op verschillende tumoren, zijn er aanwijzingen dat bij DTC het omgekeerde gebeurt, d.w.z. dat er een directe relatie lijkt te bestaan tussen TSH-waarden en het risico op schildklierkanker. Boelaert et al.48 rapporteerden in 2006 dat serum TSH waarden een onafhankelijke voorspeller waren van maligniteit. Andere studies hebben vervolgens aangetoond dat pre-operatieve TSH niveaus een risicomarker zijn voor DTC in thyroid nodular disease (TND).49,50 Jin et al.51 vonden dat bij TND patiënten, TSH niveaus lager dan 0,9 mU/L geassocieerd waren met een 10% kans op het krijgen van DTC, maar dat het risico toenam tot 65% met TSH niveaus hoger dan 5,5mU/L. Bovendien is TSH verhoging ook gerelateerd aan DTC dat in een verder gevorderd stadium wordt gediagnosticeerd of agressiever is.49,52 Onze groep rapporteerde recent een risico van 12% op maligniteit bij patiënten met TND en subklinische hyperthyreoïdie, dat toenam tot 20,5% wanneer TSH binnen de normale grenzen was en tot 42% bij patiënten met subklinische hypothyreoïdie.53 De TSH-spiegels waren op hun beurt gecorreleerd met de grootte van de tumor, zodat de gemiddelde niveaus 1,36±1,62mU/L bedroegen bij TND zonder DTC, 1,71±1,52mU/L bij patiënten met een uiteindelijke diagnose van DTC van minder dan 1 cm groot (microcarcinoom), en 2,42±2,5mU/L bij gevallen met grotere DTC’s.

Conclusies

ST maakt gewoonlijk deel uit van het behandelingsschema voor DTC. De mogelijkheid dat subklinische hyperthyreoïdie geassocieerd met ST bijwerkingen zou kunnen veroorzaken, met name op cardiovasculair en botniveau, wordt al enige tijd overwogen. Meer recent is vastgesteld dat de proliferatieve en angiogenesebevorderende effecten van TH’s te wijten zijn aan hormooninteractie met integrine αVβ3. De invloed van dit effect op ST op zowel het verloop van DCT als het ontstaan van tweede tumoren is momenteel onbekend. Anderzijds correleren lage TSH niveaus met een verhoogd risico van extrathyroïde tumoren, maar lijken het risico van DTC in TND te verminderen.

DTC werd van oudsher beschouwd als een groep van TSH-afhankelijke tumoren, en TSH remming door ST werd daarom beschouwd als een effectieve maatregel. Noch de mogelijkheid dat DTC TH-afhankelijk was, noch het directe effect van TH’s op het tumorverloop werd echter ooit in overweging genomen. In de toekomst zal moeten worden nagegaan welke tumoren dichter bij TSH-afhankelijkheid staan en welke een overheersende afhankelijkheid van TH’s hebben. Deze benadering kan ons mogelijk in staat stellen gevallen te begrijpen die niet op de standaardbehandeling reageren, of te begrijpen waarom ST geen universele werkzaamheid heeft laten zien. Het doel moet zijn om de specifieke rol van TSH en THs bij het ontstaan en de ontwikkeling van DTC te bepalen, en om individueel de meest adequate behandeling te optimaliseren en daarbij eventuele bijwerkingen te minimaliseren.

Belangenverstrengeling

De auteur verklaart dat hij geen belangenverstrengeling heeft.