Epidermal growth factor receptor antibodies (EGFR) zoals cetuximab zijn goedgekeurd voor gebruik als eerstelijns behandeling en als salvage therapie voor hoofd-, hals- en colorectale kankers. Tot de meest voorkomende verwachte toxiciteit behoort een cutane eruptie die als acneiform wordt beschreven. Er wordt verondersteld dat de aanwezigheid van huiduitslag een gunstiger behandelingsresultaat voorspelt voor hoofd-halskanker1 , maar niet voor colorectale kanker.2 Bij ernstigere medicijnreacties kunnen patiënten een onderbreking van de behandeling nodig hebben, waarvan is aangetoond dat het de locoregionale controle en de overleving vermindert, vooral bij patiënten met hoofd-halskanker.3 Dit heeft clinici ertoe aangezet een snelle therapie in te stellen om de medicijnuitslag te keren. Gezien de controverse rond een snelle en effectieve omkering van deze geneesmiddelreactie, wil dit rapport de huidige status van het klinisch beheer bespreken aan de hand van een actueel patiëntenvignet.

Casuspresentatie en samenvatting

De patiënt was een 57-jarige blanke man bij wie stadium 4 T4N0M1 graad 3 cutaan plaveiselcelcarcinoom (SCC) van de rechter postauriculaire weke delen was vastgesteld, met erosie naar het rechter mastoïd en biopsiebewezen metastatische ziekte waarbij de contralaterale linker supraclaviculaire fossa en de bilaterale longen waren betrokken. Zijn ziekte werd chemotherapie-refractair, en hij werd doorverwezen voor palliatieve lokale therapie aan de schedelbasis. Vanwege de grootte van de tumor (4 cm × 5 cm) werd overwogen hem sensibiliserende chemotherapie te geven, maar cisplatine was niet geschikt vanwege chronisch gehoorverlies.4 De patiënt werd sensibiliserende doses cetuximab aanbevolen. Van dit EGFR-antilichaam is aangetoond dat het vergelijkbare voordelen biedt als cisplatine bij de definitieve behandeling van SCC in hoofd en nek.5

De standaard laaddosis cetuximab werd gegeven van 400 mg/m2 intraveneus (IV). De volgende week werd de sensibiliserende dosis van 250 mg/m2 IV gegeven, samen met dagelijkse radiotherapie naar de doelvolumes. De wekelijkse dosis cetuximab werd voortgezet met 250 mg/m2. De radiotherapie werd voorgeschreven voor 6.000 cGy in 200 cGy dagelijkse fracties, die het bruto tumorvolume omvatten zoals geïdentificeerd op een computertomografische scan met 3 mm sneden. Wij gebruikten een niet-vlakke boog radiotherapie bundel opstelling omdat het inherent de dosis verspreidt over een groter volume van normaal weefsel, terwijl conformaal de grootste dosis wordt afgegeven aan het grove tumor volume. Als zodanig werd een deel van de orofarynx en mondholte van de patiënt opgenomen binnen de radiotherapiedosis penumbra. Na het ontvangen van 3 wekelijkse doses cetuximab (1 laaddosis en 2 wekelijkse sensibiliserende doses) en 2.000 cGy radiotherapie, ontwikkelde de patiënt een robuuste graad 2 cutane eruptie beperkt tot het gezicht, met enkele verspreide laesies op de bovenste anterieure borst. Hij werd gezien op de afdeling medische oncologie en kreeg tweemaal daags doxycycline 100 mg oraal voorgeschreven en tweemaal daags uitwendig clindamycine 2% zalf.

In de kliniek voor bestralingsoncologie werd zijn medicatietherapie gemanipuleerd. Zijn cetuximab cutane reactie was een graad 2, gemanifesteerd door matig erytheem met niet-confluente vochtige desquamatie. Uit bezorgdheid dat de patiënt orale candida zou ontwikkelen, wat zijn therapie verder zou vertragen, werden de orale en topische antibiotica stopgezet, evenals de orale prednison. Hij kreeg triamcinolonecrème 0,1% voorgeschreven die tweemaal daags op het gezicht en enkele borstwanden moest worden aangebracht, en een oncologisch mondspoeling om de vroege niet-confluente mucositis aan te pakken. De bijgaande beelden tonen de omvang van de cetuximab cutane reactie van de patiënt op baseline vóór het begin van de behandeling (figuur 1), op 4 dagen na de interventie (figuur 2), en opnieuw op 6 dagen na de interventie (figuur 3). De patiënt stemde ermee in dat foto’s werden genomen en begreep dat deze zouden worden gebruikt voor educatieve en onderzoekspublicatiedoeleinden.

Zoals op de foto’s te zien is, begon de huiduitslag van de patiënte op te drogen en te vervellen op dag 4 na de behandeling, en waren er geen nieuwe erupties. De pruritus die gepaard ging met de huiduitslag was volledig verdwenen. Op dag 6 was de huiduitslag volledig verdwenen. Vanwege de respons op het topische steroïd, zette de patiënt cetuximab voort zonder aanpassing van de dosis. Hem werd aanbevolen de triamcinoloncrème te blijven gebruiken totdat de chemoradiotherapiekuur was afgerond.

Discussie

Uitslag veroorzaakt door cetuximab komt vaak voor. In een meta-analyse uit 2011, waarbij de ernst van de uitslag werd gekwantificeerd van graad 1 tot 4, kreeg ongeveer 75% van de patiënten die met een EGFR-remmer werden behandeld, uitslag. De meeste gevallen van huiduitslag waren lager dan graad 3 en de dosis van het geneesmiddel werd verlaagd of tijdelijk ingehouden, maar over het algemeen werd het geneesmiddel niet gestaakt.6 Opmerkelijk is dat in een niet-geselecteerde enquête onder medische oncologen die cetuximab voorschreven, 76% aangaf het geneesmiddel in te houden vanwege de ernst van de huiduitslag, 60% aangaf de dosis te verlagen vanwege huiduitslag, en 32% aangaf het geneesmiddel te wijzigen vanwege de ernst van de huiduitslag.7

In het aanvankelijke farmaceutische registratieonderzoek ontwikkelde 76% tot 88% van de patiënten die cetuximab kregen, huiduitslag, waarvan 17% ten minste graad 3 was. De farmaceutische aanbevelingen voor het beheer van de medicijnuitslag omvatten een uitstel van het gebruik van het geneesmiddel tot 2 weken voor een uitslag van graad 3 of minder en om het gebruik van het geneesmiddel te beëindigen als er na 2 weken geen klinische verbetering optreedt.8 Biopsieën van de uitslag bevestigen een etterende ontstekingsreactie die losstaat van een infectieuze acne-reactie,9 hetgeen resulteert in een aanbeveling om te behandelen met een topische steroïdtherapie. In sommige omstandigheden kan de ontstekingsreactie geïnfecteerd raken of de paronychia aantasten, vaak gerelateerd aan Staphylococcus aureus.10 Ondanks wat anders een probleem zou zijn dat zou worden aangepakt met anti-inflammatoire medische therapie, heeft het klinische uiterlijk van de huiduitslag gekenmerkt door pustels, in combinatie met de relatieve immunosuppressie van een kankerpatiënt, medische oncologen ertoe aangezet om antibiotische therapie voor te schrijven.

Om de vele enkelvoudige-institutionele rapporten over het beheer van de EGFR huiduitslag aan te pakken, zijn er verschillende richtlijnen gepubliceerd. De vroegste richtlijn – na een rapport dat gelijktijdige cetuximab en radiotherapie superieur was aan radiotherapie alleen bij lokaal gevorderde hoofd-halskanker, waarin een incidentie van ten minste graad 3 cutane toxiciteit in de cetuximab arm werd gedocumenteerd1 – probeerde de ernst van de huiduitslag te scoren volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI). Volgens deze criteria definieerden de auteurs graad 2 toxiciteit als matig tot hevig erytheem met fragmentarische vochtige afschilfering, meestal beperkt tot huidplooien en -plooien. Graad 3 toxiciteit werd omschreven als vochtige afschilfering buiten huidplooien en -plooien met bloeding veroorzaakt door licht trauma, en graad 4 huidtoxiciteit werd omschreven als huidnecrose of ulceratie van de dermis over de hele dikte met spontane bloeding uit de betrokken plaats. De auteurs beschrijven verder een behandelingsalgoritme op basis van graad, dat bestaat uit het voorzichtig wassen van de huid, het droog houden van de huid en het gebruik van lokale ontstekingsremmende middelen, waaronder steroïden. Antibiotica moeten worden gebruikt in de aanwezigheid van een vermoedelijke infectie na het kweken van het gebied, en graad 4 toxiciteit moet worden doorverwezen naar een wondzorgcentrum.11

In een consensusverklaring van het National Comprehensive Cancer Network merkten de auteurs op dat de meeste aanbevelingen voor het beheer anekdotisch waren. Zij raadden het gebruik van adstringerende middelen en andere uitdrogende middelen af omdat deze de pijn verergeren. De uiteindelijke keuze voor topische steroïden of antibiotica was volledig gebaseerd op een subjectief oordeel, gezien het ontbreken van prospectieve gegevens.12

Een Spaans consensusconferentieverslag pleitte tegen elke profylaxe tegen een huidreactie, anders dan de huid schoon en droog houden.13 De auteurs van het rapport adviseerden om de aangetaste huid niet meer dan twee keer per dag te wassen om overmatige uitdroging te voorkomen, en zij pleitten voor vochtinbrengende middelen en debridement van huidkorst met hydrogels om superinfectie en bloeding te verminderen.13 De auteurs merkten ook op dat in sommige richtlijnen wordt gesuggereerd dat topische steroïden een huiduitslag zouden kunnen verergeren,14 maar zij concludeerden dat topische steroïden heilzaam zijn zolang ze minder dan 2 weken worden gebruikt. Eventueel gebruik van antibiotica moet gebaseerd zijn op duidelijk bewijs van een infectie.13

In de eerste wijziging van de CTCAE-beoordelingsschaal voor huiduitslag van het NCI heeft een internationaal panel zich gebogen over het toenemende aantal rapporten in de literatuur dat suggereerde dat de vorige toxiciteitsschaal mogelijk ontoereikend was in zijn aanbevelingen voor de juiste behandeling. De oorspronkelijke schaal had alleen de huidreactie gedefinieerd en niet welke therapie moest worden toegediend; daarom bleven in de update de beschrijvingen voor graad 1 en 2 toxiciteit ongewijzigd, maar werden orale antibiotica aanbevolen voor graad 3 laesie, en waren parenterale antibiotica met huidtransplantatie vereist bij graad 4 toxiciteit.15

Een Aziatisch deskundigenpanel stelde voor om de schaal voor bioradiatiedermatitis te wijzigen, waarbij een graad 3 dermatitis werd gedefinieerd als >50% vochtige afschilfering van het betrokken veld met vorming van confluente laesies als gevolg van de behandeling. Het panel adviseerde zowel lokale als orale therapie, wondverzorging en in ernstige gevallen eventueel ziekenhuisopname. Het panel stelde topische en systemische steroïden en antibiotica voor.16

Ten slotte wijzigden de leden in een Italiaans consensusverslag opnieuw de classificatie van de huidtoxiciteit en waren ze aanzienlijk agressiever in termen van hun beheersaanbevelingen. Zij definieerden graad 2 toxiciteit als pustels of papels die 10% tot 30% van het lichaamsoppervlak bedekken, met mogelijke pruritus of gevoeligheid. Zij wezen ook op de psychosociale gevolgen van huidtoxiciteiten voor patiënten en de beperkingen van hun dagelijkse activiteiten. Zij bevelen vitamine K1 (menadione) crème, lokale antibiotica, lokale steroïden met gemiddelde potentie en orale antibiotische therapie aan gedurende maximaal 4 weken voor graad 2 toxiciteit. Ondanks deze agressieve behandeling, gaven de auteurs toe dat het nut van topische steroïden en antibiotica onbekend was. Zij definieerden graad 3 toxiciteit als pustels of papels die meer dan 30% van het lichaamsoppervlak bedekten, met tekenen van mogelijke pruritus en tederheid. De dagelijkse activiteiten en zelfverzorging waren aangetast, en er waren aanwijzingen voor een superinfectie. Het panel stelde voor antibiotica te gebruiken in afwachting van de kweekresultaten, prednison voor oraal gebruik, antihistaminica en orale pijnstillers. Topische therapie was niet inbegrepen.17 Het is opmerkelijk dat alleen het Italiaanse panel het gebruik van vitamine K1 crème adviseerde. In een prospectieve gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie met 30 patiënten vertoonde menadion geen klinisch voordeel wat betreft vermindering van de ernst van cetuximab-huidlaesies.18

Figuur 4 illustreert onze institutionele benadering van de behandeling van cetuximab-uitslag op basis van een combinatie van de Spaanse en NCI-benaderingen.

De uiteindelijke therapiekeuze voor de behandeling van een cetuximab-uitslag moet patiënt- en behandelingspecifiek zijn. Onze institutionele benadering, net als die van de Spaanse serie,13 is om chemoprofylaxe tegen huiduitslag te vermijden; in plaats daarvan bevelen wij aan de huid dagelijks te wassen met een zachte zeep, gevolgd door grondig spoelen en adequaat, niet-agressief drogen. Het is aangetoond dat het bevochtigen van de intacte huid de afschilfering vermindert, en wij hebben die aanpak in ons schema opgenomen.19

In onze patiënt, van wie het tumorvolume van de hoofd-hals radiotherapie een deel van de mondholte en orofarynx omvatte, zou systemische behandeling met antibiotica en steroïden waarschijnlijk leiden tot verdere complicaties met de ontwikkeling van orale candidiasis. Daarom leek het, hoewel de ernst van de reactie graad 2 bleef, gepast om alleen te behandelen met topische steroïden met gemiddelde potentie en huidreiniging. Als de reactie ernstiger was geworden, zouden kweken zijn afgenomen om onze beslissing over antibiotische therapie te sturen. De reactie van onze patiënt op de topische steroïden was voorspelbaar en doeltreffend, en hij kon zijn kankertherapie voortzetten.