Abstract

Hierin melden wij twee pretermen met invasieve candidiasis die ondanks lage MIC-niveaus (MIC: 0,5 mcg/mL) refractair was voor behandeling met liposomaal amfotericine B (AMB). De bloedkweken van beide patiënten waren persistent positief voor C. parapsilosis ondanks hoge therapeutische doses (AMB: 7 mg/kg per dag). Na het starten van voriconazol werden de bloedkweken negatief en werden beide patiënten succesvol behandeld zonder bijwerkingen. Hoewel het geen standaardbehandeling is bij neonatale patiënten, suggereert onze beperkte ervaring met deze patiënten dat voriconazol een veilig antischimmelmiddel lijkt te zijn dat kan worden gebruikt bij ernstig zieke premature kinderen met persisterende fungemia ondanks behandeling met AMB.

1. Inleiding

Kritiek zieke pasgeborenen zijn kandidaten voor systemische schimmelinfecties. Ondanks de toediening van amfotericine B (AMB), wordt invasieve candidiasis soms gecompliceerd door persisterende fungemie en refractaire invasieve ziekte . Het probleem is nog toegenomen door de toenemende prevalentie van niet-albicans soorten die vaak resistent zijn tegen fluconazol en AMB. Recente studies hebben onze kennis van nieuwere antifungale middelen zoals de tweede generatie triazolen en de echinocandines bij oudere kinderen de mogelijkheid gegeven om het scala van therapeutische alternatieven uit te breiden; er is echter weinig bekend over hun gebruik bij pasgeborenen .

Dit rapport geeft de effectiviteit weer van voriconazol bij twee neonaten met invasieve candidiasis die refractair was voor AMB-therapie.

2. Case Presentations

Zaak 1 was een 570 g wegende mannelijke premature zuigeling geboren in de 24e week van de zwangerschap door keizersnede (C/S) van een moeder met chorioamnionitis met Apgar scores 8, 9, en 9 op de 1e, 5e, en 10e minuten van het leven, respectievelijk. Het kind werd geïntubeerd en aan mechanische beademing gelegd en kreeg surfactant vanwege respiratoir distress syndroom (RDS). In de eerste uren van het leven werd een navelkatheter geplaatst. Systemische antibioticatherapie werd gestart met ampicilline en gentamicine en deze werden gestopt op de 7e levensdag op het moment van extubatie.

Op de 8e postnatale dag, omdat de bloedkweek positief was voor Candida parapsilosis, werd de baby op liposomale AMB (5,0 mg/kg/dag) geplaatst en werd de navelkatheter verwijderd. Ondanks antischimmelbehandeling ontwikkelde de patiënt aanhoudende trombocytopenie, waarvoor transfusies van bloedplaatjes nodig waren en de dosis liposomale AMB werd verhoogd tot 7 mg/kg/dag. Hart-, hersen- en niersonografieën en oculair onderzoek van de zuigeling waren normaal. Op de 10e levensdag resulteerde een antischimmelgevoeligheidstest in een lage MIC (MIC: 0,5 mcg/mL) voor AMB. Ondanks een hogere AMB-dosering en het verwijderen van de centraal veneuze katheter bleven de bloedkweken positief voor C. parapsilosis en op dat moment werd AMB gestopt en werd de systemische antifungale therapie gewijzigd in voriconazol (8 mg/kg/dag). De kweken verkregen na 48 uur toonden negatieve bloed/CSF/urine kweken voor candida. De trombocytopenie verbeterde in een paar dagen. De therapie werd na 4 weken voltooid zonder bijwerkingen. Seriële echografieën en fundoscopische onderzoeken, uitgevoerd tijdens en voor de behandeling, waren normaal. Het kind was zuurstofafhankelijk op de gecorrigeerde leeftijd van 36 weken. Zijn klinisch beloop werd ook gecompliceerd door osteopenie van prematuriteit, anemie, apneu van prematuriteit, en klinische nosocomiale sepsis. Retinopathie van prematuriteit (zone 2, graad 2) werd ontdekt tijdens de screening. De nier- en leverfunctietesten waren tijdens de therapie binnen de normale grenzen. De patiënt werd op de 102e levensdag ontslagen zonder neurologische en retinale complicaties. Hij is nu 1 jaar oud en zijn lichamelijk en neurologisch onderzoek is normaal.

Zaak 2 was een mannelijke premature zuigeling geboren bij 31 (+1) weken zwangerschap via spoed C/S gecompliceerd door immuun hydrops foetalis en foetale nood. Zijn geboortegewicht was 1750 g en de Apgar-scores waren 0, 1, en 4 bij respectievelijk 1, 5, en 10 min. Dringende cardiopulmonale reanimatie werd gestart en een silastic umbilical veneuze katheter werd geplaatst in de verloskamer. De uitwisseling/transfusie werd uitgevoerd met 0 Rh (-) verpakte rode bloedcellen en vol bloed in de verloskamer.

De ernstig oedemateuze baby werd aan mechanische beademing gelegd en kreeg twee doses surfactant zes uur na elkaar voor RDS. Op de röntgenfoto van de borstkas waren bilaterale pleurale effusies, pulmonale hypoplasie en tekenen van vochtophoping van het parenchym te zien. Bij echocardiografie werd een pericardiale effusie vastgesteld die de hartfuncties niet beïnvloedde. Routine culturen van tracheale aspiraten waren negatief op dit moment. Systemische ampicilline en gentamicine werden gestart vanaf de geboorte. Albumine infusie en intraveneuze immunoglobuline werden onmiddellijk gestart. Toenemende doses inotropes waren nodig om de bloeddruk in het normale bereik te houden. Het kind had nier- en leverdisfunctie en ontwikkelde trombocytopenie die refractair was voor transfusies van bloedplaatjes. Het klinische verloop van het kind werd gecompliceerd door een graad 4 intracraniële bloeding. Tijdens de eerste week van het leven namen de tekenen van acuut nierfalen (ARF) toe en vochtoverbelasting reageerde niet op furosemide-infusie. Na de derde wisseltransfusie begon het ARF af te nemen, nam de urineproductie geleidelijk toe en begon het kind gewicht te verliezen. Gedurende de eerste weken had het kind hoge instellingen nodig voor conventionele mechanische beademing.

Omdat de ademhalingsstatus niet verbeterde en de trombocytopenie aanhield, waarvoor frequente trombocytentransfusies nodig waren, werd op de achtste dag overgeschakeld op cefepime, vancomycine en fluconazol (FCZ) empirisch. De andere dag werd gemeld dat de bloedkweek C. parapsilosis opleverde en FCZ werd gewijzigd in liposomale AMB (7 mg/kg per dag) (MIC 0,5 mcg/mL). Sonografische beoordelingen, waaronder hersen- en buiksonografieën en oculair onderzoek naar de mogelijke uitzaaiing van de schimmels waren normaal. Geïnfecteerde trombus/vegetatie in de mitralisklep werd ontdekt door Doppler-echocardiografie op dezelfde dag (postnatale 8e dag). Vanwege de instabiele toestand van de baby werd een hartoperatie als zeer riskant beschouwd en werd de behandeling voortgezet met alleen antischimmelmiddelen. Omdat de bloedkweken herhaaldelijk positief waren voor C. parapsilosis en de vegetaties niet verminderden, werd AMB gestaakt en werd gestart met intraveneuze toediening van voriconazol (8 mg/kg/dag).

Na 48 uur behandeling met voriconazol werden de bloedkweken negatief, verbeterde de trombocytopenie en stopte de progressie van de vegetaties in het hart. Op de 40e levensdag werd hij geëxtubeerd en de enterale voeding werd geleidelijk opgevoerd. Zijn klinisch beloop werd ook gecompliceerd door osteopenie van prematuriteit, sepsis, en cholestase, intracraniële bloeding leidend tot hydrocefalus. Voriconazol werd overgezet op de orale vorm na vier weken therapie. De patiënt werd uit het ziekenhuis ontslagen op orale voriconazol-therapie en de therapie werd voortgezet totdat de baby één jaar oud was. Tijdens de gehele therapie waren de lever- en nierfunctietests normaal en werden geen andere bijwerkingen vastgesteld. Hij is nu 1 jaar oud en heeft matige neurologische restverschijnselen.

3. Discussie

Invasieve candidiasis met niet-albican species is de meest frequente doodsoorzaak onder neonatale infectieziekten en reageert alleen op agressieve en langdurige antifungale therapie . Amfotericine B of zijn liposomale formuleringen blijven standaard aanbevelingen . Door het falen van de behandeling, de combinatie therapieën met nieuwe antifungale middelen, zoals caspofungine en voriconazol, tonen belofte in de behandeling van candidiasis refractair aan conventionele therapie, maar de klinische ervaring met deze nieuwe antifungale middelen is beperkt in de pasgeborene periode . Onlangs meldden Celik et al. dat 12 van de 17 pasgeborenen met invasieve schimmelsepsis bij wie de infectie ondanks conventionele therapie bleef voortduren, met succes waren genezen met voriconazol. Ondanks cholestase en leverfunctiestoornissen werd het geneesmiddel zonder blijvende bijwerkingen voortgezet.

Omwille van de persisterende fungemie die bij onze patiënten werd vastgesteld, werd de antifungale therapie gewijzigd naar voriconazol. Na de start van de behandeling met voriconazol werden de bloedkweken binnen 48 uur steriel.

Voriconazol, een triazool antischimmelmiddel, werkt via de remming van de schimmel ergosterol biosynthese. Het is schimmeldodend tegen Aspergillus en werkzaam tegen alle Candida-soorten, waaronder Candida krusei en Candida glabrata. Het is beschikbaar in zowel IV als orale formuleringen.

Het eerste grootste pediatrische verslag van voriconazol was de evaluatie van het geneesmiddel bij 58 kinderen met bewezen of waarschijnlijke invasieve schimmelinfectie refractair aan conventionele therapieën . In hun studie beschreven Walsh en collega’s de werkzaamheid (45% volledige of gedeeltelijke respons aan het einde van de therapie) en de veiligheid van het geneesmiddel (minder bijwerkingen) bij kinderen. Casusrapporten hebben ook de succesvolle behandeling van invasieve neonatale candidiasis door voriconazol gedocumenteerd, alleen toegediend of in combinatie met andere antischimmelmiddelen in een verscheidenheid van aandoeningen, waaronder die met meningitis , die met endocarditis , die met cutane aspergillose , en die met bloedbaaninfecties . Turan et al. meldden 6 zuigelingen met een zeer laag geboortegewicht die persisterende candidemie hadden ondanks antischimmelbehandeling en die succesvol werden behandeld met voriconazol.

In het algemeen blijkt uit gevoeligheidsonderzoek dat de meeste stammen gevoelig zijn voor AMB, zoals in onze gevallen werd aangetoond (MIC 0,5 mcg/mL). Deze gevallen weerspiegelen de moeilijkheid om gegevens van in vitro gevoeligheidstests te correleren met microbiologische verbetering ondanks amfotericine B behandeling. In beide gevallen moest AMB worden vervangen door voriconazol vanwege persisterende positieve bloedkweken, hoewel de dosering AMB werd verhoogd van 5 tot 7 mg/kg/dag.

In combinatie met antifungale middelen zijn agressief chirurgisch debridement, excisie van plaatselijke infecties en verwijdering van geïnfecteerde vreemde voorwerpen (zoals intraveneuze katheters) noodzakelijk om verspreiding te voorkomen of te beperken. Omdat de hartoperatie in geval 2 als een hoog risico werd beschouwd, kozen we ervoor om hem alleen met antimycotica te behandelen. Deze therapeutische modaliteit werd succesvol gemeld in de neonatale leeftijdsgroep met overlevingskansen die vergelijkbaar zijn met die van een gecombineerde medische en chirurgische behandeling. We hebben IV therapie gebruikt totdat de patiënt om andere redenen in het ziekenhuis moest blijven en daarna de antischimmel kuur aangevuld met orale voriconazol therapie.

De bijwerkingen van voriconazol zijn koorts, gastro-intestinale symptomen, omkeerbare visuele stoornissen, hepatitis, geelzucht, en huidreacties . In onze gevallen hebben we geen ernstige complicaties waargenomen die zouden kunnen worden toegeschreven aan voriconazol.

Concluderend, hoewel het niet kan worden aanbevolen als standaardbehandeling bij neonatale patiënten op basis van de resultaten van case reports met beperkte aantallen, suggereert onze ervaring met deze patiënten dat voriconazol een veilig antischimmelmiddel lijkt te zijn dat kan worden gebruikt bij ernstig zieke premature zuigelingen met persisterende schimmelgemie ondanks AMB-behandeling. Bovendien heeft het een aantal voordelen waaronder een breed werkingsspectrum zonder nierbijwerkingen en trombocytopenie en een aanzienlijk kostenvoordeel ten opzichte van liposomaal amfotericine. De orale bereiding van het geneesmiddel, voor patiënten die een langere behandelingsduur nodig hebben, is een ander voordeel.

Conflict of Interests

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.