Slokdarmkankermetastasen naar onverwachte plaatsen: A Systematic Review
Abstract
Het meest voorkomende patroon van slokdarmkankermetastasen (ECM) is naar de lymfeklieren, long, lever, botten, bijnieren, en hersenen. Anderzijds wordt in toenemende mate onverwachte metastasering (UM) naar ongewone plaatsen gerapporteerd, hetgeen de diagnose, de stadiëring en het beheer beïnvloedt. Met behulp van de PubMed database werd een systematische zoekactie uitgevoerd op de volgende rubrieken “Esophageal” en “Metastasis” of “Metastases”, 10049 artikelen werden geïdentificeerd, en de artikelen werden geïncludeerd als ze onverwachte ECM aantoonden. 84% van de gevallen waren mannen met een gemiddelde leeftijd van 60,7 jaar. EC was gelokaliseerd in het onderste derde deel in 65%. Tweederde van de UM was afkomstig uit de onderste slokdarm, en de twee belangrijkste histologische types waren adenocarcinoom 40% en plaveiselcelcarcinoom 60%. De metastasen waren verspreid naar vijf belangrijke anatomische plaatsen: hoofd en hals (42%), thorax (17%), abdomen en bekken (25%), extremiteiten (9%), en meervoudige huid- en spiermetastasen (7%). De EC metastasen bleken synchroon te zijn in 42% en metachroon in 58%, geïsoleerd in 53,5% en meervoudig in 46,5%. De totale overleving bedroeg 10,2 maanden. Aangezien verre metastasen verantwoordelijk zijn voor de meeste EC-gerelateerde sterfgevallen, moet het inzicht in de ECM-verspreidingspatronen uitgebreider worden bestudeerd. Deze kritische gegevens vormen de hoeksteen van een optimale aanpak en behandeling van kanker.
1. Inleiding
Esofageale kanker (EC) is een van de bijzonder agressieve kankers wereldwijd; vandaar dat er relatief weinig artikelen werden gepubliceerd die trachten de karakteristieke kenmerken van EC te bestuderen. De totale incidentie van EC in de Verenigde Staten is vrij stabiel gedurende vele jaren, met 5-jaars relatieve overlevingskans variërend tussen 40% voor gelokaliseerde tumor (N0-M0) en 4% voor gevorderde distale metastase tumoren (M1, ). Aangezien verre metastase de meest voorkomende oorzaak van kanker-gerelateerde dood vertegenwoordigt, vormen geheimen van EC celdisseminatie de meest waardevolle sleutel voor een optimale benadering van EC kenmerken.
Tot nu toe hebben verschillende studies de complexiteit van EC lymfogene-hematologische metastasepatronen onderzocht . Het is duidelijk dat de locoregionale en verwachte distale metastasekenmerken van EC op grote schaal zijn bestudeerd. Echter, een apart aantal klinische artikelen hebben gerapporteerd over de frequentie van de onverwachte slokdarmkanker metastasen (ECM). Dienovereenkomstig hebben wij de wetenschappelijke literatuur over de onverwachte ECM distributie herzien en samengevat, met het doel een beter inzicht te verkrijgen over de tumorcel distributieprincipes, en te helpen bij het bepalen van optimale kankerbestrijdingsstrategieën.
2. Methoden
2.1. Studiebevolking en zoekstrategie
Tussen 1982 en februari 2017 met behulp van de PubMed-database (US National Library of Medicine, Bethesda, Maryland), werd een systematische medische literatuurzoektocht uitgevoerd door de onderzoekers om de artikelen te identificeren die ongewone ECM beschrijven.
Eerst, met behulp van de volgende sleutelwoorden “Esophageal” en “Metastasis” of “Metastases”, werden 10049 artikelen geïdentificeerd en extra 6 gevallen uit andere bronnen werden geïdentificeerd en geïncludeerd. Vervolgens werden de titels en samenvattingen van deze artikelen nagekeken, de artikelen met verwachte uitzaaiingen werden uit de studie verwijderd, en de artikelen werden opgenomen als ze een case report of case series van onverwachte ECM aantoonden. Uiteindelijk werden de relevante artikelen beoordeeld en gesorteerd voor de uiteindelijke analyse. Figuur 1 geeft het stroomdiagram weer voor het zoeken en extraheren van gegevens (tussen 1982 en februari 2017).
2.2. Selectiecriteria
De systematische review begon met een zeer breed zoekproces om elk mogelijk artikel te omvatten. De volgende stap beperkte onze zoektocht tot Engelstalige originele artikelen, case reports, case series, of redactionele brieven die de ongewone locaties van ECM beschreven. Elk van deze organen werd beschouwd als een veel voorkomende metastaseplaats en werd uit de studie geweerd: de lever, het bot, de longen, de bijnieren en de hersenen. Aangezien het een specifieke verspreidingsroute heeft, werden de artikels die intramurale metastasen beschreven ook toegevoegd aan de uitsluitingscriteria.
2.3. Selection of Data
De auteurs selecteerden studies op basis van de titels of abstracts. Studies die voldeden aan de inclusiecriteria werden geselecteerd voor beoordeling. Als uit de samenvatting niet duidelijk was of een studie aan de inclusiecriteria voldeed, werd het volledige artikel opgehaald voor verdere evaluatie.
2.4. In totaal werden 164 gevallen (van 147 artikelen) van onverwachte ECM geselecteerd om onze database samen te stellen. De volgende gegevenselementen werden geëxtraheerd uit elk artikel: naam van de auteur, publicatiejaar, type artikel, geslacht van de patiënt, leeftijd bij diagnose, histologisch type kanker, tumor locatie in de slokdarm, stadium bij diagnose, behandeling van de primaire tumor, plaats van metastasen, metastase kenmerken (solitair, meervoudig, synchroon, metachroon, en begin na initiële tumor diagnose), behandeling van metastasen, uitkomsten, en overleving.
De geëxtraheerde gegevens werden behandeld in Excel tabel en gevalideerd door de drie auteurs.
3. Resultaten
3.1. Patiëntkenmerken
Tussen 1982 en februari 2017 werden in totaal 164 patiënten geïncludeerd in de studie. De klinopathologische kenmerken van EC met onverwachte metastasen werden samengevat in tabel 1. In het algemeen was 84% van de patiënten man, 16% vrouw, en de mediane leeftijd bij diagnose was 60,7-jaar, waarbij bijna de helft van deze gevallen bij de initiële diagnose werd aangemerkt als stadium IV. Ongeveer twee derde van de onverwachte metastasen was afkomstig van de lagere slokdarm, en de twee voornaamste histologische types van de kanker waren adenocarcinoom in 40% en plaveiselcelcarcinoom in 60%.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Anatomical Distribution of Unexpected Esophageal Cancer Metastases
Unexpected ECM hebben de neiging zich te verspreiden naar verschillende anatomische plaatsen. Voor statistische analysedoeleinden werden de metastasen gestratificeerd volgens vijf belangrijke anatomische plaatsen (groepen), hoofd en hals, abdominopelvisch, thoracaal, extremiteiten, en multipele huid- en spiermetastasen (figuur 2). Anderzijds illustreert figuur 3 een ander analysescenario naar gelang van de orgaanmetastasen. Zo vertegenwoordigden de huid, het oog, de spieren en het hart de meest voorkomende (13%, 12%, 9%, en 7%, resp.) orgaanmetastasen, terwijl de tonsillen, de tong en het cerebellum nauwelijks werden gemeld (elk slechts één geval).
3.3. Esophageal Cancer Features across 5 Major Metastasis Anatomical Groups
In deze studie hebben we de frequentie van veel primaire EC-kenmerken geëvalueerd onder metastase major location.
First, regarding general metastasis anatomical groups, as illustrated in Figure 4, the head and neck metastases represented the most common unexpected metastases (42%), with lower esophagus considered as the most frequent initial tumor location (66%). Aan de andere kant vormde de bovenste EC slechts 8% van de initiële tumorlocaties, waarbij het hoofd, de hals en de extremiteiten 90% van de metastasen vertegenwoordigden.
(a)
(b)
(a)
(b)
Tweede, wat orgaanmetastasering betreft, in de thoraxgroep vormen het hart en de borst de meest voorkomende plaatsen van UM, in de abdominopelvische holtegroep; UM kwamen het meest voor in de nier, pancreas en milt, in de hoofd-halsgroep; verspreiding kwam het meest voor in het oog, de kaak, schedel en dura (figuur 3).
Derde, gezien tumor histologische classificatie; zoals opgehelderd in figuur 5, SSC vormde 60% van de gevallen in het algemeen. In de abdominopelvische en thoracale groepen, vertegenwoordigde SCC meer dan 75% van de gevallen. Adenocarcinoom vertegenwoordigde echter 60% van de gevallen in de hoofd-halsgroep en 50% in de meervoudige huid- en spiergroep.
Vier, de relatie tussen de anatomische groepen van metastasen en het aanvankelijke kankerstadium werd aangetoond in figuur 6, en daaruit bleek dat in het algemeen 83% van de gevallen aanvankelijk werd gediagnosticeerd als stadium III of IV. Echter, in de thoracale groep was 42% van de gevallen stadium I of II, en in de meervoudige metastase groep was 100% van de gevallen stadium IV.
3.4. Kanker-metastase-synchronisaties
Als een belangrijke variabele onderzochten we de waarschijnlijkheid van kanker-metastase-synchronisatie in verschillende anatomische groepen. Zoals blijkt uit figuur 7, werden metastasen in het algemeen in 42% van de gevallen gelijktijdig met de initiële tumor gediagnosticeerd, en interessant genoeg benadert dit percentage 91% in de meervoudige metastase groep en waren soms de eerste symptomen van de tumor. Anderzijds waren de metastasen in 58% van de gevallen metachronoom (72% in de extremiteitengroep) en bedroeg het mediane interval tussen de diagnose van de initiële tumor en de metastase 8,3 maanden (4,5 maanden in de extremiteitengroep versus 13 maanden in de abdominopelvische groep).
(a)
(b)
(a)
(b)
3.5. Metastasis Approaching and Lifetime Prognosis
Ten slotte onderzochten we het metastase-evaluatieproces en de invloed van de metastaselocatie op de levenslange prognose. Het was belangrijk te weten (zoals blijkt uit figuur 8) dat 54% van de UM geïsoleerd waren bij diagnose en deze tendens bereikte 70% in de extremiteit en abdominopelvische groepen; daarentegen bedroeg dit percentage slechts 37% in de hoofd-hals groep.
De analyse van het beheersplan voor de metastasen op basis van de lokalisatie werd getoond in figuur 9 en toonde met name aan dat chirurgie in 44% van de gevallen deel uitmaakte van het beheersplan en dat in 17% van de gevallen geen beheersplan van toepassing was. Wanneer echter naar de anatomische groepen werd gekeken, was chirurgie beschikbaar in 70% van de abdominopelvische groep en werd geen behandeling toegepast in 37% van de thoracale groep.
(a)
(b)
(a)
(b)
De invloed van zowel de anatomische locatie van de metastase als de synchronisatie van kanker-metastase op de totale uitkomst werd getoond in figuur 9. Met betrekking tot synchronisatie, was de overlevingskans 13 maanden in de synchrone groep versus 6,1 maanden in de metachrone groep. Vanuit een ander gezichtspunt, benaderde de overleving 16 maanden in de abdominopelvische groep tegenover 4 maanden in de meervoudige huid- en spiermetastase groep.
4. Discussie
Historisch gezien, zijn kanker-distale metastasen altijd beschouwd als de meest potentiële barrière in het bereiken van een significante vooruitgang in de behandeling van kanker. Bovendien, verantwoordelijk voor 90% van de kanker-gerelateerde sterfgevallen, heeft de vraag hoe tumorcellen metastaseren over verschillende anatomische plaatsen de sleutelrol in het vaststellen van een optimaal kanker-aanpak plan.
Remarkably, de impact van slokdarmkanker regionale en gebruikelijke distale metastasen op overleving en uitkomst is uitgebreid bestudeerd in verschillende, goed gecontroleerde studies. Aan de andere kant zijn onverwachte metastasen alleen onderzocht door middel van sporadische case reports en kleine case-series studies.
Hier, in deze studie, hebben we slokdarmkanker-onverwachte metastase kenmerken bepaald en hebben we hun clinicopathologische variaties onderzocht over verschillende anatomische site distributie.
Onze studie toonde aan dat EC een speciale neiging heeft tot onverwachte specifieke site uitbreiding, en dit gedrag is toegeschreven aan de unieke anatomische slokdarmkenmerken die beschouwd worden als een belangrijke speler in het ophelderen van EC onderscheidende en extreem agressieve aard.
Zoals reeds bekend, hebben de afwezigheid van serosale coating en de aanwezigheid van periesofageale adventitia die het verbindt met de mediastinum structuren met inbegrip van het recent ontdekte aorto-oesofageale ligament een belangrijke invloed op de lymfeklier metastase frequentie en tumor ingroei in de omliggende en distale organen.
Deze unieke kenmerken kunnen ook gedeeltelijk worden toegeschreven aan de meervoudige arteriële bronnen (gedeelde vasculatuur), beginnend bij de inferieure schildklierslagader tot aan de miltaire arterie over verschillende arteriële aanvoer tussen hen. Bovendien monden de extrinsieke aders van de slokdarm uit in de plaatselijk corresponderende grote vaten (de halsaders of de azygos- en hemizygosaderen in superieure richting en de linker maag- en miltader in inferieure richting). Interessant is dat de kleine vaten, na de spierwand te zijn binnengedrongen, een overvloedige submucosale plexus vormen die het bestaan zou kunnen verklaren van onverwachte distale metastasen bij sommige patiënten met kanker in een laag stadium (1 of 2).
Daarnaast kan de complexe anatomische route van het slokdarm lymfatisch netwerk met inbegrip van de lymfatische nodale overslaan (retrograde en bidirectionele) verspreiding ook de mogelijkheid van de willekeurige distributie van de metastasen in slokdarmkanker verklaren.
In deze context, gebaseerd op hematologische en lymfatische anatomie, kunnen EC verre metastasen de slokdarm verlaten via drie mogelijkheden: lymfatische, venale, of arteriële routes. De veneale routes komen in de vena cava en vervolgens in het pulmonale systeem, wat de standaard pulmonale metastasen verklaart, of in het portale systeem, wat de levermetastasen verklaart. De geïsoleerde distale metastasen in terminale organen of anatomische structuren zoals de huid, penis, lippen, of retina kunnen echter nauwelijks worden verklaard op basis van lymfatische of veneuze routes alleen. Hoewel tumoren bijna altijd uitzaaien via de aders en niet via de slagaders, kan de verwachte route van deze onverwachte uitzaaiingen verklaard worden door de arteriële route. Ter ondersteuning van de eerste mogelijkheid is aangetoond dat arterieel bloed een betere bron is van circulerende tumorcellen dan veneus bloed.
De lymfatische route zou de invasie naar de aangrenzende anatomische structuur kunnen verklaren, zoals de hals, het mediastinum, of de maaglokalisatie. Het fenomeen van retrograde lymfdrainage ten gevolge van intramurale lymfevat obstructie zou sommige distale intramurale metastasen kunnen verklaren; de distale geïsoleerde metastasen worden echter nog steeds slecht ondersteund via deze route.
Naar onze mening, zou de arteriële route de manier kunnen zijn waarop deze tumor embolie bevrijdt en passeert in de richting van de hoofdslagader om een anatomische richting te volgen en tenslotte de distale eindorganen te bereiken. Onze waarnemingen zouden deze stelling kunnen versterken aangezien sommige metastasen geïsoleerd waren, metachronoom zonder recidief van de primaire tumor. Deze anatomische hypothese kan worden toegevoegd aan verschillende andere dan anatomische hypothesen waarbij ofwel bepaalde moleculaire kenmerken verworven tijdens de evolutie van de tumor dienen als een hoofdsleutel voor verschillende sloten of de micro-omgeving van twee gastheerorganen op elkaar lijken waardoor metastasering in twee anatomisch verschillende locaties evenzeer wordt vergemakkelijkt .
Onze waarnemingen kwamen ter ondersteuning van vele belangrijke eerdere studies. Bijvoorbeeld, Bruzzi et al. hebben duidelijk het belang van geïntegreerde CT-PET geïllustreerd bij het opsporen van verre slokdarmkanker metastasen die ongebruikelijk kunnen zijn in verschijning en op onverwachte locaties . Bovendien hebben de resultaten van Nguyen et al. aangetoond (met gebruikmaking van F-18 FDG PET/CT voor het gehele lichaam) dat slokdarmkanker een prevalentie had van 7,7% onverwachte metastasen in de weke delen, hetgeen een hogere prevalentie vertegenwoordigt in vergelijking met lymfomen of longcarcinoom; bovendien werd in deze studie ook de hypothese geformuleerd dat beperkte scanning de ware omvang van metastasen in de weke delen kan onderschatten, aangezien een aanzienlijk percentage van deze metastasen (46%) zich buiten het typische beperkte gezichtsveld van het gehele lichaam voordeed. Tenslotte kunnen onze bevindingen van een hogere kans op geïsoleerde UM maar nog steeds slechte algemene overlevingskans ook verduidelijken wat de studie van Türkyilmaz et al. aantoonde dat de huidige stadiëringstechnieken alleen er niet in slagen gedissemineerde tumorcellen in EC op te sporen, aangezien de overlevingskans vergelijkbaar was bij patiënten met hematogene metastasen in verschillende organen, ongeacht of zij chemotherapie kregen of niet .
Hoewel dit overzicht het eerste is met dit aantal gegevens, heeft het vele beperkingen betreffende de homogeniteit van de gegevens. Maar het benadrukt een kritiek punt in de EG. Samenvattend, ons huidige werk van onverwachte ECM over belangrijke anatomische plaatsen ondersteunt sterk andere fundamentele en klinische studies in het begrijpen van de mogelijke routes van metastatische progressie die een grote invloed hebben op effectieve kankerbestrijdingsstrategieën. Multicentrische studies, experimentele studies in vivo, en anatomische studies zijn vereist om deze onverwachte ECM op te helderen.
5. Conclusie
Omdat onverwachte uitzaaiingen bij slokdarmkanker na elk stadium van kanker kunnen optreden, zijn zorgvuldig lichamelijk onderzoek (huid, ogen en spieren) en volledige lichaamsscan (geïntegreerde CT-PET) vereist in verschillende stadia van slokdarmkanker. Omdat ze verantwoordelijk zijn voor ongeveer de meeste EC-gerelateerde sterfgevallen, heeft het begrip van EC metastase verspreidingspatronen uitgebreidere onderzoeksstudies nodig, en deze kritische gegevens vormen de hoeksteen van een optimale kankerbenadering en behandeling.
Conflicts of Interest
De auteurs verklaren dat ze geen belangenconflicten hebben.