Thomas begon in het midden van de jaren 1990 op het scherm te verschijnen en had kleine rollen in verschillende films, waaronder Conspiracy Theory (1997), Can’t Hardly Wait (1998), en Cruel Intentions (1999). Zijn eerste hoofdrol was in de tienerroman Save the Last Dance, waarin hij speelde tegenover Julia Stiles. De film opende in januari 2001 en werd een succes voor een tienerpubliek, met een binnenlandse omzet van meer dan 90 miljoen dollar. Daarna speelde Thomas bijrollen in de films Barbershop en Halloween: Resurrection, die beide werden uitgebracht in 2002. Thomas was lid van de cast van The District, een misdaaddrama dat van 2000 tot 2004 op CBS werd uitgezonden.

Thomas speelde het terugkerende personage Alan Townsend in Reaper. Hij was de originele acteur van het terugkerende karakter van Karl Dupree in Lie to Me. In 2009 ging hij naar het podium, waar hij de titelrol speelde in Othello voor het Theatre for a New Audience in New York. Deze productie verhuisde voor de zomer naar het Intiman Theatre in Seattle. In 2012 werkte hij samen met Ioan Gruffudd en Sarah Michelle Gellar in Ringer. Hij werd oorspronkelijk gecast als Cyborg voor Justice League: Throne of Atlantis, ter vervanging van Shemar Moore uit Justice League: War, die aanvankelijk niet beschikbaar was om zijn rol te hernemen. Maar nadat Sean Patrick Thomas de rol had opgenomen, was Shemar Moore weer beschikbaar, zodat Andrea Romano, omwille van de continuïteit, Thomas opnieuw castte met Shemar Moore die lip syncede met de eerdere vertolking van Thomas. Patrick Thomas vertolkte Dr. Michael Cayle in de horrorfilm Deep in the Darkness, gebaseerd op de gelijknamige roman van Michael Laimo.