Dat standpunt werd niet gedeeld door de Task Force on Benzodiazepines van de American Psychiatric Association (APA), die het volgende jaar rapporteerde dat deze drugs effectieve medicijnen waren met milde bijwerkingen en een laag misbruikpotentieel wanneer ze op de juiste manier werden voorgeschreven.3,4 Veel van het onderzoek naar benzodiazepinen in de jaren negentig was gericht op het vaststellen van de specifieke effecten van langdurig gebruik en het onderzoeken van het g-aminoboterzuur (GABA)-benzodiazepine-receptorcomplex op manieren om anxiolytische effecten te isoleren. Recent onderzoek heeft alternatieven voor benzodiazepinen onderzocht en besteedt aandacht aan de kwestie van mogelijke cognitieve stoornissen bij patiënten die de geneesmiddelen langdurig gebruiken.

Werkingsmechanisme

Benzodiazepinen binden stereospecifiek aan unieke delen van GABA-receptoren die grote eiwitcomplexen zijn die zich op bepaalde neuronen in het CZS bevinden. Dit is belangrijk omdat GABA de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen is. Benzodiazepinen versterken de GABA-gemedieerde transmissie en zijn indirecte GABA-agonisten.5 Er zijn 3 soorten GABA-receptoren: GABA-A, GABA-B, en GABA-C. Alleen GABA-A lijkt te worden gemoduleerd door benzodiazepinen (evenals barbituraten en steroïden).5 Bovendien lijkt een bepaalde subeenheid, a2 GABA-A, verantwoordelijk te zijn voor de anxiolytische effecten van benzodiazepinen. Omdat de sedatieve en amnesische eigenschappen van benzodiazepinen door andere receptorsubeenheden worden gemedieerd, is het theoretisch mogelijk om een molecule te vinden die meer specifiek angstgevoelens aanpakt.6

Gebruik

Benzodiazepinen worden voorgeschreven bij ernstige spierspasmen, tremoren, acute aanvallen, slapeloosheid en alcohol- en drugonttrekkingsverschijnselen, maar hun belangrijkste gebruik is nog steeds voor de behandeling van angststoornissen.7 De APA-richtlijn voor de behandeling van paniekstoornis pleit voor het gebruik van SSRI’s, waarbij benzodiazepinen worden gereserveerd voor de behandeling van acute angst in plaats van voor langdurige behandeling.8

Terwijl er in de jaren negentig een matige toename was van het gebruik van SSRI’s voor paniekstoornis, vond meer dan tweederde van deze toename plaats als onderdeel van een gelijktijdige behandeling met een benzodiazepine.9 Dit kan komen doordat andere medicatie – zelfs SSRI’s – moeilijk te verdragen is en niet zo snel werkt als benzodiazepines, en patiënten kunnen stoppen met de andere medicatie tenzij er ook benzodiazepines worden toegediend.10 In het algemeen worden benzodiazepinen nog steeds meer voorgeschreven dan antidepressiva voor de behandeling van angststoornissen; alprazolam (Alprazolam Intensol, Xanax) is het meest voorgeschreven middel voor stemmings- en angststoornissen.11

Bijwerkingen

Benzodiazepinen worden geassocieerd met bijwerkingen zoals sedatie overdag, aandachtsproblemen, ataxie, geheugenstoornissen en vertraagde psychomotorische prestaties.12 Sommige benzodiazepinen met een langere halfwaardetijd (bijv. diazepam, flurazepam ) staan op de Beers-lijst van geneesmiddelen die ongeschikt worden geacht voor gebruik bij ouderen.13 In het bijzonder worden deze benzodiazepinen in verband gebracht met een enigszins verhoogd risico op motorvoertuigongevallen bij oudere bestuurders.14 Een ander bekend probleem is een verhoogd risico op heupfracturen15 (hoewel een recente studie16 geen verandering in het leeftijdsgecorrigeerde risico op heupfracturen aantoonde nadat de staat New York het gebruik van benzodiazepinen in 1989 drastisch had verminderd). Gelijktijdig gebruik van benzodiazepinen en alcohol verhoogt het risico op bijwerkingen aanzienlijk en is een bekende doodsoorzaak, hetzij door toeval, hetzij met opzet.

Bijwerkingen zoals sedatie en verminderde aandacht zullen zich echter waarschijnlijk in de loop van de tijd ontwikkelen, terwijl de anxiolytische eigenschappen bij langdurig gebruik blijven bestaan.17

Langdurig gebruik

De meest vervelende vragen over benzodiazepinen gaan misschien over de veiligheid en werkzaamheid bij langdurig gebruik. Veel autoriteiten hebben gesuggereerd dat SSRI’s en verwante medicatie benzodiazepinen moeten vervangen bij de langetermijnbehandeling van angststoornissen.18,19 Behandelingsrichtlijnen uit 1998 en daarna, waarin de voorkeur werd gegeven aan SSRI’s boven benzodiazepinen voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis en sociale fobie, hadden echter slechts een bescheiden effect wanneer dit 4 tot 5 jaar later in de klinische praktijk werd gemeten.20

Veel behandelaars baseren zich op hun eigen klinische ervaring om te concluderen dat langdurige therapie met benzodiazepinen relatief veilig is, zelfs in vergelijking met SSRI’s.21

Langdurig gebruik moet worden begrepen in de context dat veel psychische aandoeningen in toenemende mate worden gezien als terugkerende of chronische stoornissen. Angststoornissen passen zeker in dat model. In 1999 heeft een internationale groep deskundigen zich over deze kwestie gebogen en zelfs het langdurig gebruik van benzodiazepinen voor angststoornissen aanbevolen.22 Een onderzoek onder hardnekkige gebruikers van alprazolam of lorazepam (Ativan, Lorazepam Intensol), die werden geraadpleegd door de Addiction Research Foundation in Toronto, toonde aan dat de meesten de drugs niet “misbruikten” en er ook niet “verslaafd” aan waren, zoals de termen gewoonlijk worden opgevat. Een aanzienlijk deel van de patiënten kreeg een onderhoudsbehandeling voor een chronische psychiatrische aandoening, zoals gegeneraliseerde angst of een obsessief-compulsieve persoonlijkheidsstoornis. De meeste patiënten gebruikten een constante of afnemende dosering van de medicatie.23

Dezelfde conclusie kwam uit een recente analyse van longitudinale gegevens bij 2440 langdurige (ten minste 2 jaar) gebruikers van benzodiazepinen.24 De meeste van deze patiënten hadden ernstige lichamelijke en psychische aandoeningen en langdurig therapeutisch gebruik leidde zelden tot escalatie naar een hoge dosering. “Pharmacy hopping” kan het kleine aantal patiënten identificeren dat escaleert naar een hoge dosering.

Zoals Shader en Greenblatt25 aangaven, is de werkzaamheid van benzodiazepinen op de middellange termijn (2 tot 6 maanden) herhaaldelijk aangetoond, en aanvullend bewijs voor een langere, voortdurende werkzaamheid komt uit gecontroleerde onderzoeken naar het staken van de medicatie. In deze studies werd placebo dubbelblind vervangen door een benzodiazepine bij patiënten die langdurig werden behandeld, wat vaak resulteerde in het terugkeren van de symptomen. Follow-up studies van patiënten die de benzodiazepinetherapie staakten toonden opnieuw symptoom terugkeer in een groot deel (maar niet allemaal), zelfs met geleidelijke stopzetting. Zij concludeerden dat periodieke, voorzichtige stopzetting van benzodiazepines de subgroep van patiënten zou moeten identificeren die echt langdurige therapie nodig hebben en dat dit een redelijk compromis zou kunnen zijn. Er zijn echter nog steeds zorgen over de nadelige effecten van benzodiazepinen op de lange termijn, waarmee rekening moet worden gehouden.

Cognitieve stoornissen

Cognitieve stoornissen als gevolg van langdurig gebruik van benzodiazepinen is een kwestie die steeds meer aandacht trekt. Geheugen (vooral anterograde amnesie), visuospatieel vermogen, verwerkingssnelheid en verbaal leren kunnen allemaal negatief beïnvloed worden door langdurig benzodiazepinegebruik. Patiënten zijn zich echter meestal niet bewust van deze problemen of onderschatten ze. Een complicatie is dat angststoornissen zelf geassocieerd zijn met cognitieve stoornissen, vooral met betrekking tot aandacht en concentratie.

CT-scans laten geen verschil zien in de hersenen van patiënten die langdurig benzodiazepinen gebruiken in vergelijking met controles.26 Studies naar de effecten van benzodiazepinen op lange termijn met behulp van functionele hersenscans (positronemissietomografie en functionele MRI) zouden interessanter zijn, maar zijn nog niet beschikbaar. In feite zijn deze nieuwere technieken pas recentelijk toegepast op de meer fundamentele vraag waar in de hersenen (amygdala, insula, fusiforme gyrus) benzodiazepinen werken om acuut angst te verminderen.27

Een recent overzicht van de literatuur concludeerde dat na het staken van langdurige benzodiazepinebehandeling, patiënten herstelden op veel cognitieve domeinen, maar nog steeds gestoord waren in vergelijking met controles. De klinische impact van deze cognitieve veranderingen kan bij de meeste patiënten echter onbeduidend zijn in termen van dagelijks functioneren.28

Gebruik bij depressie

Benzodiazepinen zullen waarschijnlijk worden voorgeschreven aan sommige subgroepen, met name patiënten met depressieve stoornissen. In een onderzoek onder patiënten met een depressie die tussen 1 oktober en 31 december 2000 werden behandeld in 127 instellingen voor ambulante geestelijke gezondheidszorg van Veterans Affairs, schreef 36% een benzodiazepine voor (89% schreef ook een antidepressivum voor). In dezelfde studie vertoonden patiënten ouder dan 65 jaar met een depressie een nog hoger gebruik, met 41% die een benzodiazepine voorschreef, meestal voor een voorraad van 90 dagen (of meer).

Men moet echter niet vergeten dat benzodiazepinen op zichzelf niet effectief zijn bij de behandeling van depressie en dat ze geassocieerd kunnen worden met de inductie van dysforie bij kwetsbare patiënten. Dat gezegd hebbende, is het ook waar dat sommige patiënten met een depressie baat hebben bij benzodiazepinen – vooral wanneer de depressie gepaard gaat met angst of slapeloosheid.

Afhankelijkheid en misbruik

Benzodiazepinen die regelmatig op therapeutische niveaus worden ingenomen, kunnen lichamelijke afhankelijkheid en ontwenningsverschijnselen veroorzaken wanneer ze abrupt worden gestaakt. Symptomen zoals rebound-angst, agitatie, slapeloosheid, gevoelsstoornissen en zelfs toevallen kunnen het gevolg zijn als de medicatie niet geleidelijk wordt afgebouwd.

In 1990 concludeerde de APA Task Force on Benzodiazepines dat benzodiazepinen geen drugs zijn die worden misbruikt, hoewel benzodiazepinemisbruik vaak voorkomt bij mensen die actief alcohol, opiaten, cocaïne of kalmerende hypnotica misbruiken.29 Er is met name weinig empirisch bewijs voor een rationeel gebruik van benzodiazepinen in de veel voorkomende klinische situatie van comorbide angst- en alcoholgebruiksstoornissen.30 Er zijn voorstanders aan beide kanten van deze kwestie; extreem zorgvuldige controle is een mogelijk compromis bij patiënten die abstinent zijn van alcohol.

Zoals Salzman31 opmerkte, is “afhankelijkheid” niet noodzakelijkerwijs “verslaving”. Het ontwikkelen van afhankelijkheid is een voorspelbaar fenomeen, beïnvloed door dosering, duur van de behandeling, en andere patiëntfactoren. Meestal is afhankelijkheid een normaal gevolg van langdurige farmacologische receptor-site activiteit. Verslaving impliceert niet alleen afhankelijkheid, maar ook niet-medicinaal gebruik, genotzuchtig gebruik, en vaak polysubstantiemisbruik. Het meeste benzodiazepinegebruik is niet verslavend, maar juist gebruik kan soms tot afhankelijkheid leiden.

Ontwenning

Wat de reden ook is om met benzodiazepinen te beginnen, langdurig gebruik neemt veel van de functies van het GABA-neurotransmittersysteem van het lichaam over, waardoor een toestand van GABA-onderactiviteit overblijft wanneer benzodiazepinen worden gestopt, wat resulteert in hyperexciteerbaarheid van het zenuwstelsel.32 Het belangrijkste punt is dat het tijd kost om afhankelijkheid tot stand te brengen. In een onderzoek uit 1983 onder 180 chronisch angstige patiënten die 15 tot 40 mg diazepam per dag innamen, ondervond slechts 3% ontwenningsverschijnselen wanneer na 6 weken behandeling abrupt werd overgeschakeld op placebo. Zelfs bij patiënten die 14 tot 22 weken diazepam innamen, traden ontwenningsverschijnselen op bij slechts 18%. Bij 43% van de patiënten die 8 maanden of langer diazepam gebruikten, traden echter ontwenningsverschijnselen op.33 Het is duidelijk dat patiënten die al vele maanden of jaren regelmatig een benzodiazepine gebruiken, het middel zeer geleidelijk moeten afbouwen.

De dosering van een medicijn beïnvloedt ook de ontwenning, maar doet dat in combinatie met de duur van de behandeling en de halfwaardetijd van het betrokken benzodiazepine. Ontwenningsverschijnselen zijn doorgaans ernstiger en beginnen sneller bij patiënten die hogere doses benzodiazepinen met een kortere halfwaardetijd gebruiken. Zo gaf 2 tot 10 mg/d alprazolam gedurende 8 weken ontwenningsverschijnselen bij 35% van de patiënten.34 Korter werkende middelen geven een kortere en heftigere reactie die begint binnen 24 uur na het stoppen. Langer werkende benzodiazepinen daarentegen vertonen een tragere ontwikkeling van ontwenningsverschijnselen, die enkele dagen na het staken begint, met piekeffecten na ongeveer 7 dagen.

De meest voorkomende ontwenningsverschijnselen zijn rusteloosheid, prikkelbaarheid, slapeloosheid, spierspanning, zwakte, pijn, wazig zien en een bonzend hart (in die volgorde). In zeldzame gevallen, na langdurig gebruik van hoge doses of abrupt stoppen met een kortwerkend benzodiazepine, kan een patiënt toevallen krijgen of hallucinaties ervaren.

Het traditionele advies voor het stoppen met benzodiazepinen is om de dosering met niet meer dan een kwart van de gebruikelijke dagelijkse dosis per week te verminderen, wat resulteert in een minimale taper-tijd van volledige dosering tot stoppen met de behandeling van 4 weken.35 Anderen adviseren een nog langzamere tapering, met geleidelijke afbouw gedurende 10 weken.36

Conclusie

Benzodiazepinen spelen nog steeds een belangrijke rol bij de behandeling van acute angstsymptomen en andere psychiatrische en medische aandoeningen die gepaard gaan met angst. Benzodiazepinen worden nog steeds veel gebruikt omdat ze, ondanks hun risico’s en bijwerkingen, snel werken, bij juist gebruik vrij veilig zijn en goed door de patiënt worden verdragen. Het is duidelijk dat misbruik van benzodiazepinen en negatieve effecten op waakzaamheid, aandacht, geheugen en cognitie problemen zijn. De mogelijkheid van lichte cognitieve achteruitgang bij langdurige blootstelling moet verder worden onderzocht.

Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of

DSM-III-R

psychiatric disorders in the United States. Resultaten van de National Comorbidity Survey.

Arch Gen Psychiatry

. 1994;51:8-19.

Tone A. Listening to the past: history, psychiatry, and anxiety.

Can J Psychiatry.

2005;50:373-380.

Salzman C. Benzodiazepine dependency: summary of the APA task force on benzodiazepines.

Psychopharmacol Bull

. 1990;26:61-62.

American Psychiatric Association.

Benzodiazepine Dependence, Toxicity, and Abuse: A Task Force Report of the American Psychiatric Association

. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1990.

Chebid M, Johnston GA. Het “ABC” van GABA-receptoren: een kort overzicht.

Clin Exp Pharmacol Physiol

. 1999;26: 937-940.

Low K, Crestani F, Keist R, et al. Molecular and neuronal substrate for the selective attenuation of anxiety.

Science

. 2000;290:131-134.

Benzodiazepinen (en de alternatieven).

Harv Ment Health Lett.

2005;22:1-4.

American Psychiatric Association. Praktijkrichtlijn voor de behandeling van patiënten met paniekstoornis.

Am J Psychiatry

. 1998;155(suppl 5):1-34.

Bruce SE, Vasile RG, Goisman RM, et al. Are benzodiazepines still the medication of choice for patients with panic disorder with or without agoraphobia?

Am J Psychiatry.

2003;160:1432-1438.

Pomerantz JM, Finkelstein SN, Berndt ER, et al. Prescriber intent, off-label use, and early discontinuation of antidepressants: a retrospective physician survey and data analysis.

J Clin Psychiatry

. 2004;65:395-404.

Stahl SM. Don’t ask, don’t tell, maar benzodiazepinen zijn nog steeds de belangrijkste behandelingen voor angststoornissen.

J Clin Psychiatry.

2002;63:756-757.

Buffett-Jerrott SE, Stewart SH. Cognitieve en sedatieve effecten van benzodiazepinegebruik.

Curr Pharm Des.

2002;8:45-58.

Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of experts.

Arch Intern Med.

2003;163:2716-2724.

Hemmelgarn B, Suissa S, Huang A, et al. Benzodiazepinegebruik en het risico van motorvoertuigongelukken bij ouderen.

JAMA

. 1997;278:27-31.

Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, et al. Risicofactoren voor heupfractuur bij blanke vrouwen. Study of Osteoporotic Fractures Research Group.

N Engl J Med

. 1995; 332:767-773.

Wagner AK, Ross-Degnan D, Gurwitz JH, et al. Effect of New York State regulatory action on benzodiazepine prescribing and hip fracture rates.

Ann Intern Med.

2007;146:96-103.

Lucki I, Rickels K, Geller AM. Chronic use of benzodiazepines and psychomotor and cognitive test performance.

Psychopharmacology

. 1986;88:426-433.

American Psychiatric Association. Praktijkrichtlijnen voor de behandeling van patiënten met paniekstoornis. Werkgroep Paniekstoornis.

Am J Psychiatry

. 1998;155 (suppl 5):1-34.

Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Consensus statement on generalized anxiety disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety.

J Clin Psychiatry

. 2001;62(suppl 11):53-58.

Vasile RG, Bruce SE, Goisman RM, et al. Resultaten van een naturalistisch longitudinaal onderzoek naar het gebruik van benzodiazepinen en SSRI’s bij de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis en sociale fobie.

Depress Anxiety

. 2005;22:59-67.

Schwartz RA. How safe is long-term benzodiazepine pharmacotherapy?

J Clin Psychopharmacol

. 2005;25: 624-625.

Uhlenhuth EH, Balter MB, Ban TA, Yang K. International study of expert judgement on therapeutic use of benzodiazepines and other psychotherapeutic medications, IV: therapeutic dose dependence and abuse liability of benzodiazepines in the long-term treatment of anxiety disorder.

J Clin Psychopharmacol

. 1999;19(6, suppl 2):23S-29S.

Romach M, Busto U, Somer MA, et al. Clinical aspects of the chronic use of alprazolam and lorazepam.

Am J Psychiatry

. 1995;152:1161-1167.

Soumerai AB, Simoni-Wastila L, Singer C, et al. Geen verband tussen langdurig gebruik van benzodiazepinen en escalatie naar hoge doseringen.

Psychiatr Serv.

2003;54:1006-1011.

Shader RI, Greenblatt DJ. Gebruik van benzodiazepinen bij angststoornissen.

N Engl J Med

. 1993;328:1398-1405.

Busto UE, Bremner KE, Knight K, et al. Long-term benzodiazepine therapy does not result in brain abnormalities.

J Clin Psychopharmacol.

2000;20:2-6.

Paulus MP, Feinstein JS, Castillo G, et al. Dosisafhankelijke afname van activatie in bilaterale amygdala en insula door lorazepam tijdens emotieverwerking.

Arch Gen Psychiatry

. 2005;62:282-288.

Stewart SA. De effecten van benzodiazepinen op cognitie.

J Clin Psychiatry.

2005;66(suppl 2):9-13.

Salzman C. The APA Task Force report on benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse.

Am J Psychiatry

. 1991;148:151-152.

Mueller TI, Pagano ME, Rodriquez BF, et al. Long-term use of benzodiazepines in participants with comorbid anxiety and alcohol use disorders.

Alcohol Clin Exp Res.

2005;29:1411-1418.

Salzman C. Addiction to benzodiazepines.

Psy- chiatr Q

. 1998;69:251-261.

Ashton CH. Benzodiazepinen: hoe ze werken en hoe af te kicken. Beschikbaar op: http://www.benzo.org.uk/ handleiding/. Accessed on April 23, 2007.

Rickels K, Case WG, Downing RW, et al. Long-term diazepam therapy and clinical outcome.

JAMA

. 1983; 250:767-771.

Pecknold JC. Discontinutiereacties op alprazolam bij paniekstoornis.

J Psychiatr Res