CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Evolocumab is een humaan monoklonaalIgG2 gericht tegen humaan proproteïne convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9).Evolocumab bindt zich aan PCSK9 en remt circulerende PCSK9 af van binding aan de lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) receptor (LDLR), waardoor PCSK9-gemedieerde LDLR-degradatie wordt voorkomen en LDLR kan terugkeren naar het leverceloppervlak. Door de binding van PCSK9 aan de LDLR te remmen, verhoogt evolocumab het aantal LDLR’s dat beschikbaar is om LDL uit het bloed te verwijderen, waardoor de LDL-C-spiegel daalt.

Pharmacodynamiek

Na eenmalige subcutane toediening van 140 mg of 420 mg evolocumab trad na 4 uur maximale onderdrukking van ongebonden PCSK9 in de circulatie op. Ongebonden PCSK9-concentraties keerden terug naar de uitgangswaarde wanneer de evolocumab-concentraties daalden tot onder de bepaalbaarheidsgrens.

Farmacokinetiek

Evolocumab vertoont een niet-lineaire kinetiek als gevolg van binding aan PCSK9. Toediening van de dosis van 140 mg bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een gemiddelde Cmax (standaardafwijking ) van 18,6 (7,3) μg/mL en een gemiddelde AUClast (SD) van 188 (98,6) dag-μg/mL.Toediening van de dosis van 420 mg bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een gemiddelde Cmax (SD) van 59,0 (17,2) μg/mL en een gemiddelde AUClast (SD) van 924 (346)dag-μg/mL. Na een enkele intraveneuze dosis van 420 mg werd de gemiddelde (SD) systemische klaring geschat op 12 (2) ml/uur. Een ongeveer 2- tot 3-voudige accumulatie werd waargenomen in de dalserumconcentraties (Cmin 7,21 ) na 140 mg doses die om de 2 weken subcutaan werden toegediend of na 420 mg doses die maandelijks subcutaan werden toegediend (Cmin 11,2 ), en de dalserumconcentraties benaderden de steady-state na 12 weken toediening.

Absorptie

Na een eenmalige subcutane dosis van 140 mg of 420 mg evolocumab toegediend aan gezonde volwassenen, werden mediane piekserumconcentraties bereikt in 3 tot 4 dagen, en de geschatte absolute biobeschikbaarheid was 72%.

Distributie

Na een enkele intraveneuze dosis van 420 mg werd het gemiddelde (SD) steady-state distributievolume geschat op 3,3 (0,5) L.

Metabolisme en Eliminatie

Voor REPATHA werden twee eliminatiefasen waargenomen. Bij lage concentraties verloopt de eliminatie hoofdzakelijk via een saturabele binding aan het doelwit (PCSK9), terwijl REPATHA bij hogere concentraties grotendeels wordt geëlimineerd via een niet-aturabele proteolytische route. REPATHA had naar schatting een effectieve halfwaardetijd van 11 tot 17 dagen.

Specifieke Populaties

De farmacokinetiek van evolocumab werd niet beïnvloed door leeftijd, geslacht, ras of creatinineklaring bij alle goedgekeurde populaties.

De blootstelling aan evolocumab nam af met toenemend lichaamsgewicht. Deze verschillen zijn niet klinisch betekenisvol.

Renale stoornissen

Omdat van monoklonale antilichamen niet bekend is dat ze via de nierwegen worden geëlimineerd, wordt niet verwacht dat de nierfunctie de farmacokinetiek van evolocumab zal beïnvloeden.

In een klinische studie van 18 patiënten met normale nierfunctie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 90 mL/min/1.73 m², n = 6), ernstige nierinsufficiëntie (eGFR < 30 mL/min/1,73 m², n= 6), of nierziekte in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergaat (n = 6), was de blootstelling aan evolocumab na een enkele 140 mg subcutane dosis lager bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD die hemodialyse ondergingen.De verlaging van de PCSK9-niveaus bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD die hemodialyse kregen, was vergelijkbaar met die bij patiënten met normale nierfunctie.

Leverinsufficiëntie

Na een enkele 140 mg subcutane dosis evolocumab bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie werden een 20-30% lagere gemiddelde Cmax en een 40-50% lagere gemiddelde AUC waargenomen in vergelijking met gezonde patiënten; dosisaanpassing is bij deze patiënten echter niet nodig.

Zwangerschap

Het effect van zwangerschap op de farmacokinetiek van evolocumab is niet bestudeerd.

Gedragsinteractiestudies

Een afname van ongeveer 20% in de Cmax en AUC vanevolocumab werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig werden toegediend met een hoog-intensief statineschema. Dit verschil is niet klinisch van betekenis en heeft geen invloed op aanbevelingen voor dosering.

Dierlijke toxicologie en/of farmacologie

Tijdens een toxicologische studie van 3 maanden met 10 en 100 mg/kg eenmaal per 2 weken evolocumab in combinatie met 5 mg/kg eenmaal daagsrosuvastatine bij volwassen apen, waren er geen effecten van evolocumab op de humoraleimmuunrespons op keyhole limpet hemocyanine (KLH) na 1 tot 2 maanden blootstelling. De hoogste geteste dosis komt overeen met blootstellingen die 54- respectievelijk 21-voudig hoger zijn dan de aanbevolen doses voor de mens van respectievelijk 140 mg om de 2 weken en 420 mg eenmaal per maand, gebaseerd op de plasma-AUC. Evenzo waren er geen effecten van evolocumab op de humorale immuunrespons op KLH (na 3 tot 4 maanden blootstelling) in een 6 maanden durend onderzoek bij cynomolgusapen bij dosisniveaus tot 300 mg/kg eenmaal per week evolocumab, overeenkomend met 744- en 300-voudig hogere blootstellingen dan de aanbevolen humane doses van 140 mg eenmaal per 2 weken en 420 mg eenmaal per maand, respectievelijk op basis van plasma AUC.

Klinische studies

Preventie van cardiovasculaire voorvallen

Studie 1 (FOURIER, NCT01764633) was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, event-driven onderzoek in 27,564 (13.784 REPATHA,13.780 placebo) volwassen patiënten met gevestigde hart- en vaatziekten en metLDL-C ≥ 70 mg/dL en/of non-HDL-C ≥ 100 mg/dL ondanks statinetherapie met hoge gemiddelde intensiteit. De patiënten werden willekeurig 1:1 toegewezen aan ofwel subcutane injecties van REPATHA (140 mg om de 2 weken of 420 mg eenmaal per maand) ofwel placebo; 86% gebruikte gedurende de hele proef de tweewekelijkse injectie. De mediane follow-up duur was 26 maanden. In totaal werd 99,2% van de patiënten gevolgd tot het einde van de proef of tot overlijden.

De gemiddelde (SD) leeftijd bij aanvang was 63 (9) jaar, waarvan 45% ten minste 65 jaar oud was; 25% was vrouw. De proefbevolking was 85% blank, 2% zwart en 10% Aziatisch; 8% had een Hispanic etniciteit. Wat eerdere diagnoses van cardiovasculaire aandoeningen betreft, had 81% eerder een myocardinfarct, 19% eerder een niet-hemorragisch herseninfarct en 13% had symptomatische perifere arteriële aandoeningen. Tot de geselecteerde bijkomende risicofactoren op de basislijn behoorden hypertensie (80%),diabetes mellitus (1% type 1; 36% type 2), dagelijks sigaretten roken (28%), congestief hartfalen klasse I of II van de New York Heart Association (23%),en eGFR < 60 mL/min per 1,73 m² (6%). De meeste patiënten gebruikten een statinebehandeling van hoge (69%) of matige intensiteit (30%) op baseline, en 5% nam ookezetimibe. De meeste patiënten gebruikten ten minste één ander cardiovasculair geneesmiddel, waaronder bloedplaatjesremmers (93%), bètablokkers (76%), angiotensine-converting-enzym (ACE)-remmers (56%) of angiotensine-receptorblokkers (23%). Bij een stabiele lipidenverlagende achtergrondtherapie was de mediane LDL-C bij aanvang 92 mg/dL; het gemiddelde (SD) was 98 (28) mg/dL.

REPATHA verminderde het risico voor het primaire samengestelde eindpunt (tijd tot het eerste optreden van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte, ziekenhuisopname voor instabiele angina, of coronaire revascularisatie; p < 0.0001) en het belangrijkste secundaire samengestelde eindpunt (tijd tot het eerste optreden van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of beroerte; p < 0,0001). De Kaplan-Meier-schattingen van de cumulatieve incidentie van de primaire en de belangrijkste secundaire samengestelde eindpunten in de loop van de tijd worden getoond in Figuur 1 en Figuur 2 hieronder.

De resultaten van de primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten worden getoond in Tabel 3 hieronder.

Tabel 3: Effect van REPATHA op cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met gevestigde cardiovasculaire aandoeningen in FOURIER

	Placebo		REPATHA		REPATHA vs. Placebo
	N = 13780 n (%)	Incidentiecijfer (per 100 patiëntenjaren)	N = 13784 n (%)	Incidentiecijfer (per 100 patiëntjaren)	Hazard Ratio (95% CI)
Primair samengesteld eindpunt
Tijd tot eerste optreden van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte, coronaire revascularisatie, ziekenhuisopname voor instabiele angina	1563 (11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92)
Key secundair samengesteld eindpunt
Tijd tot eerste optreden van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte	1013 (7,4)	3,4	816 (5,9)	2.7	0,80 (0,73, 0,88)
Andere secundaire eindpunten
Tijd tot cardiovasculair overlijden	240 (1,7)	0.8	251 (1,8)	0,8	1,05 (0,88, 1,25)
Tijd tot overlijden door enige oorzaaka	426 (3,1)	1.4	444 (3,2)	1,5	1,04 (0,91, 1,19)
Tijd tot eerste fataal of niet-fataal myocardinfarct	639 (4.6)	2.1	468 (3.4)	1.6	0.73 (0.65, 0.82)
Tijd tot eerste fatale of niet-fatale beroerte	262 (1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95)
Tijd tot eerste coronaire revascularisatie	965 (7,0)	3,2	759 (5,5)	2,5	0,78 (0,71, 0.86)
Tijd tot eerste ziekenhuisopname voor instabiele anginab	239 (1,7)	0,8	236 (1,7)	0,8	0,99 (0,82, 1,7)	0,8	0,78 (0,82, 1,7)	2,5).99 (0,82, 1,18)
a Tijd tot overlijden door welke oorzaak dan ook is geen onderdeel van het primaire samengestelde eindpunt of het belangrijkste secundaire samengestelde eindpunt. b Geen vooraf gespecificeerd eindpunt; er is een ad-hocanalyse uitgevoerd om ervoor te zorgen dat de resultaten voor elk afzonderlijk onderdeel van het primaire eindpunt worden vermeld.

Figuur 1: Geschatte cumulatieve incidentie van primair samengesteld eindpunt over 3 jaar in FOURIER

Geschatte cumulatieve incidentie van primair samengesteld eindpunt over 3 jaar in FOURIER – Illustratie

Figuur 2. Geschatte cumulatieve incidentie van primair samengesteld eindpunt over 3 jaar in FOURIER – Illustratie

Figuur 2. Geschatte cumulatieve incidentie van primair samengesteld eindpunt over 3 jaar in FOURIER: Geschatte cumulatieve incidentie van het belangrijkste secundaire samengestelde eindpunt over 3 jaar in FOURIER

Het verschil tussen REPATHA en placebo in gemiddelde procentuele verandering in LDL-C van uitgangswaarde tot week 12 was -63% (95% CI: -63%, -62%) en van de basislijn tot week 72 was -57% (95% CI: -58%,-56%). Bij week 48 was de mediane LDL-C 26 mg/dL in deREPATHA -groep, waarbij 47% van de patiënten een LDL-C < 25 mg/dL had.

Gezien alle beoordelingen hadden onder de met REPATHA behandelde patiënten 10401 (76%) ten minste één LDL-C-waarde < 25 mg/dL. Hoewel het geen gerandomiseerde vergelijking betrof, was het veiligheidsprofiel vergelijkbaar tussen met REPATHA behandelde patiënten met LDL-C< 25 mg/dL na de uitgangswaarde vergeleken met met REPATHA behandelde patiënten met een hogere LDL-C na de uitgangswaarde (LDL-C ≥ 40 mg/dL).

In EBBINGHAUS (NCT02207634), een substudie van 1974 patiënten die waren ingeschreven in de FOURIER-studie, was REPATHA niet-inferieur aan placebo op geselecteerdecognitieve functiedomeinen zoals beoordeeld met het gebruik van neuropsychologische functietests over een mediane follow-up van 19 maanden.

Primaire hyperlipidemie (inclusief heterozygote familiaire hypercholesterolemie)

Studie 2 (LAPLACE-2, NCT01763866) was een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek van 12 weken waarin patiënten in eerste instantie werden gerandomiseerd naar een open-label specifiek statineschema voor een lipidenstabilisatieperiode van 4 weken, gevolgd door willekeurige toewijzing aan subcutane injecties van REPATHA 140 mg om de 2 weken, REPATHA 420 mg eenmaal per maand, of placebo gedurende 12 weken. Aan het onderzoek namen 1896 patiënten met hyperlipidemie deel die REPATHA, placebo of ezetimibe kregen als aanvullende therapie bij dagelijkse doses statines (atorvastatine, rosuvastatine, of simvastatine). Ezetimibe werd ook opgenomen als een actieve controle alleen onder degenen die waren toegewezen aan achtergrondatorvastatine. Over het geheel genomen was de gemiddelde leeftijd bij aanvang 60 jaar (range: 20 tot 80 jaar), 35% was ≥ 65 jaar oud, 46% vrouwen, 94% blank, 4% zwart, en 1% Aziatisch; 5% had een Hispanic of Latino etniciteit. Na 4 weken achtergrondtherapie met statine varieerde het gemiddelde LDL-C op de basislijn tussen 77 en 127 mg/dL voor de vijf achtergrondtherapie-armen.

Het verschil tussen REPATHA en placebo in gemiddelde procentuele verandering in LDL-C van uitgangswaarde tot week 12 was -71% (95% CI: -74%, -67%; p < 0,0001) en -63% (95% CI: -68%, -57%; p < 0,0001) voor respectievelijk de 140 mg per 2 weken en 420 mg eenmaal per maand doseringen. Het verschil tussen REPATHA en ezetimibe in gemiddelde procentuele verandering in LDL-C vanaf de uitgangswaarde tot week 12 was -45% (95% CI: -52%, -39%; p < 0,0001) en -41% (95% CI: -47%,-35%; p < 0,0001) voor respectievelijk de doseringen 140 mg om de 2 weken en 420 mg eenmaal per maand. Voor aanvullende resultaten, zie tabel 4 en figuur 3.

Tabel 4: Effect van REPATHA op lipidenparameters bij patiënten met hyperlipidemie met een achtergrondregime van statines (gemiddelde % verandering vanaf de uitgangswaarde tot week 12 in LAPLACE-2)

Behandelingsgroep	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Totaal cholesterol
REPATHA om de 2 weken vs. Placebo om de 2 weken (Achtergrond statine: atorvastatine 10 mg of 80 mg; rosuvastatine 5 mg of 40 mg; simvastatine 40 mg)
Placebo om de 2 weken (n = 281)	8	6	5	4
REPATHA 140 mg om de 2 weken†, (n = 555)	-63	-53	-49	-36
Gemiddelde verschil met placebo (95% CI)	-71 (-74, -67)	-59 (-62, -55)	-55 (-58, -52)	-40 (-43, -38)
REPATHA eenmaal per maand versus Placebo eenmaal per maand (Achtergrond statine)					-40 (-43, -38)
REPATHA eenmaal per maand vs. Placebo eenmaal per maand (Achtergrond statine: atorvastatine 10 mg of 80 mg; rosuvastatine 5 mg of 40 mg; simvastatine 40 mg)
Placebo eenmaal per maand (n = 277)	4	5	3	2
REPATHA 420 mg eenmaal per maand (n = 562)	-59	-50	-46	-34
Gemiddelde verschil ten opzichte van placebo (95% CI)	-63 (-68, -57)	-54 (-58, -50)	-50 (-53, -47)	-36 (-39, -33)
REPATHA om de 2 weken vs. Ezetimibe 10 mg per dag (Achtergrond statine: atorvastatine 10 mg of 80 mg)
Ezetimibe 10 mg per dag (n = 112)	-17	-16	-14	-12
REPATHA 140 mg om de 2 weken’1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Gemiddelde verschil met Ezetimibe (95% CI)	-45 (-52, -39)	-36 (-41, -31)	-35 (-40, -31)	-24 (-28, -20)
REPATHA eenmaal per maand vs. Ezetimibe 10 mg per dag (Achtergrond statine: atorvastatine 10 mg of 80 mg)
Ezetimibe 10 mg per dag (n = 109)	-19	-16	-11	-12
REPATHA 420 mg eenmaal per maand (n = 220)	-59	-50	-46	-34
Gemiddelde verschil met Ezetimibe (95% CI)	-41 (-47, -35)	-35 (-40, -29)	-34 (-39, -30)	-22 (-26, -19)
Schattingen op basis van een multipleimputatiemodel dat rekening houdt met therapietrouw. †140 mg om de 2 weken of 420 mg eenmaal per maand geven vergelijkbare reducties in LDL-C

Figuur 3: Effect van REPATHA op LDL-C bij patiënten met hyperlipidemie in combinatie met statines (gemiddelde %-verandering van uitgangswaarde tot week 12 in LAPLACE-2)

Schattingen gebaseerd op een multipleimputatiemodel dat rekening houdt met therapietrouw Foutstaven geven 95%-betrouwbaarheidsintervallen aan

Studie 3 (DESCARTES,NCT01516879) was een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, 52 weken durend onderzoek waaraan 901 patiënten met hyperlipidemie deelnamen die een geprotocolleerde lipidenverlagende achtergrondtherapie kregen van een cholesterolverlagend dieet alleen of in aanvulling op atorvastatine (10 mg of 80 mg per dag) of de combinatie van atorvastatine 80 mg per dag met ezetimibe. Na stabilisatie op de basistherapie werden de patiënten willekeurig toegewezen aan de toevoeging van placeb of REPATHA 420 mg, eenmaal per maand onderhuids toegediend. De gemiddelde leeftijd bij aanvang van de behandeling was 56 jaar (range: 25 tot 75 jaar), 23% was ≥ 65 jaar, 52% vrouw, 80% blank, 8% zwart en 6% Aziatisch; 6% had een Spaanse of Latino etniciteit. Na stabilisatie op de toegewezen achtergrondtherapie varieerde het gemiddelde LDL-C op de uitgangslijn tussen 90 en 117 mg/dL in de vier achtergrondtherapiegroepen.

Bij deze patiënten met hyperlipidemie op een protocolbepaalde achtergrondtherapie was het verschil tussen REPATHA 420 mg eenmaal per maand en placebo in gemiddelde procentuele verandering in LDL-C van uitgangswaarde tot week52 -55% (95% CI: -60%, -50%; p < 0,0001) (tabel 5 en figuur 4). Voor aanvullende resultaten, zie tabel 5.

Tabel 5: Effect van REPATHA op lipidenparameters bij patiënten met hyperlipidemie* (gemiddelde % verandering van basislijn tot week 52 in DESCARTES)

Behandelingsgroep	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Totaal Cholesterol
Placebo eenmaal per maand (n = 302)	8	8	2	5
REPATHA 420 mg eenmaal per maand (n = 599)	-47	-39	-38	-26
Gemiddelde verschil ten opzichte van placebo (95% CI)	-55 (-60, -50)	-46 (-50, -42)	-40 (-44, -37)	-31 (-34, -28)
Schattingen gebaseerd op een multipleimputatiemodel dat rekening houdt met therapietrouw *Vóór randomisatie, werden de patiënten gestabiliseerd op een achtergrondtherapie bestaande uit een cholesterolverlagend dieet, alleen of in aanvulling opatorvastatine (10 mg of 80 mg per dag) of de combinatie van atorvastatine 80 mg per dag met ezetimibe.

Figuur 4: Effect van REPATHA420 mg eenmaal per maand op LDL-C bij patiënten met hyperlipidemie in DESCARTES

Schattingen gebaseerd op een meervoudig imputatiemodel dat rekening houdt met therapietrouw Foutbalkjes geven 95%-betrouwbaarheidsintervallen aan

Studie 4 (MENDEL-2, NCT01763827)waseenmulticenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebo- en actief-gecontroleerd, 12 weken durend onderzoek waaraan 614 patiënten met hyperlipidemie deelnamen die bij aanvang geen lipidenverlagende therapie gebruikten. De patiënten werden willekeurig toegewezen aan subcutane injecties van REPATHA 140 mg om de 2 weken, REPATHA 420 mg eenmaal per maand, of placebo gedurende 12 weken. Geblindeerde toediening van ezetimibe werd ook opgenomen als een actieve controle. De gemiddelde leeftijd bij aanvang was 53 jaar (range: 20 tot 80 jaar), 18% was ≥ 65 jaar oud, 66% was vrouw, 83% blank, 7% zwart en 9% Aziatisch; 11% had een Hispanic of Latino etniciteit. De gemiddelde LDL-C op de uitgangswaarde was 143 mg/dL.

Het verschil tussen REPATHAen placebo in gemiddelde procentuele verandering in LDL-C vanaf de uitgangswaarde tot week 12 was -55% (95% CI: -60%, -50%; p <0,0001) en -57% (95% CI: -61%, -52%; p <0,0001) voor respectievelijk de doseringen 140 mg om de 2 weken en 420 mg eenmaal per maand. Het verschil tussen REPATHA en ezetimibe in gemiddelde procentuele verandering in LDL-C van uitgangswaarde tot week 12 was -37% (95% CI: -42%, -32%; p <0,0001) en -38% (95% CI: -42%, -34%; p <0,0001) voor respectievelijk de doseringen van 140 mg eenmaal per 2 weken en 420 mg eenmaal per maand. Voor aanvullende resultaten, zie tabel 6.

Tabel 6: Effect van REPATHA op lipidenparameters bij patiënten met hyperlipidemie (gemiddelde % verandering van basislijn tot week 12 in MENDEL-2)

Behandelingsgroep	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Totaal Cholesterol
Placebo om de 2 weken (n = 76)	1	0	1	0
Ezetimibe 10 mg per dag (n = 77)	-17	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg om de 2 weken† (n = 153)	-54	-47	-44	-34
Gemiddelde verschil ten opzichte van placebo (95% CI)	-55 (-60, -50)	-47 (-52, -43)	-45 (-50, -41)	-34 (-37, -30)
Gemiddeld verschil ten opzichte van Ezetimibe (95% CI)	-37 (-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, -20)
Placebo eenmaal per maand (n = 78)	1	2	0
Ezetimibe 10 mg per dag (n = 77)	-18	-16	-13	-12
REPATHA 420 mg eenmaal per maand (n = 153)	-56	-49	-46	-35
Gemiddelde verschil ten opzichte van placebo (95% CI)	-57 (-61, -52)	-51 (-54, -47)	-48 (-52, -44)	-35 (-38, -32)
Gemiddeld verschil met Ezetimibe (95% CI)	-38 (-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26, -20)
Schattingen op basis van een meervoudig imputatiemodel dat rekening houdt met therapietrouw †140 mg om de 2 weken of 420 mg eenmaal per maand levert vergelijkbare reducties in LDL-C op

Studie 5 (RUTHERFORD-2,NCT01763918) was een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, 12 weken durend onderzoek bij 329 patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) die statines gebruikten met of zonder andere lipidenverlagende therapieën. Patiënten werden gerandomiseerd voor subcutane injecties van REPATHA 140 mg om de twee weken, 420 mg eenmaal per maand, of placebo. HeFH werd gediagnosticeerd volgens de Simon Broome-criteria (1991). In studie 5 had 38% van de patiënten klinische atherosclerotische hart- en vaatziekten. De gemiddelde leeftijd bij aanvang was 51 jaar (range: 19 tot 79 jaar), 15% van de patiënten was ≥ 65 jaar oud, 42% was vrouw, 90% was blank, 5% was Aziatisch, en 1% was zwart. De gemiddelde LDL-C bij aanvang was 156mg/dL met 76% van de patiënten op hoge intensiteit statine therapie.

De verschillen tussen REPATHA en placebo in gemiddelde procentuele verandering in LDL-C van uitgangswaarde tot week 12 was -61% (95% CI: -67%, -55%;p < 0.0001) en -60% (95% CI: -68%, -52%; p < 0,0001) voor respectievelijk de dosering van 140 mg eenmaal per 2 weken en 420 mg eenmaal per maand. Voor aanvullende resultaten, zie tabel 7 en figuur 5.

Tabel 7: Effect van REPATHA op lipidenparameters bij patiënten met HeFH (gemiddelde % verandering van basislijn tot week 12 in RUTHERFORD-2)

Behandelingsgroep	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Totaal Cholesterol
Placebo om de 2 weken (n = 54)	-1	-1	-1	-2
REPATHA 140 mg om de 2 weken† (n = 110)	-62	-56	-49	-42
Gemiddelde verschil ten opzichte van placebo (95% CI)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36)
Placebo eenmaal per maand (n = 55)	4	4	2
REPATHA 420 mg eenmaal per maand (n = 110)	-56	-49	-44	-37
Gemiddelde verschil ten opzichte van placebo (95% CI)	-60 (-68, -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45, -33)
Schattingen op basis van een multipleimputatiemodel dat rekening houdt met therapietrouw †140 mg om de 2 weken of 420 mg eenmaal per maand leveren vergelijkbare verlagingen van LDL-C op

Figuur 5: Effect van REPATHA op LDL-C bij patiënten met HeFH (gemiddelde % verandering van basislijn tot week 12 inRUTHERFORD-2)

N = aantal patiënten dat is gerandomiseerd en gedoseerd in de volledige analyseset Schattingen gebaseerd op een meervoudigimputatiemodel dat rekening houdt met therapietrouw Foutbalkjes geven 95%betrouwbaarheidsintervallen aan

Homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH)

Studie 6 (TESLA, NCT01588496)waseenmulticenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, 12 weken durend onderzoek bij 49 patiënten (die geen lipidenaferesebehandeling ondergingen) met homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH). In deze studie kregen 33 patiënten eenmaal per maand subcutane injecties van 420 mg REPATHA en 16 patiënten kregen placebo als aanvulling op andere lipidenverlagende therapieën (bijv. statines, ezetimibe). De gemiddelde leeftijd op de basislijn was 31 jaar, 49% was vrouw, 90% blank, 4% Aziatisch en 6% overig. De proef omvatte 10 adolescenten (13 tot 17 jaar), van wie er 7 REPATHA kregen. De LDL-C bij aanvang was 349 mg/dL, alle patiënten gebruikten statines (atorvastatine of rosuvastatine) en 92% gebruikte ezetimibe. De diagnose van HoFH werd gesteld door genetische bevestiging of een klinische diagnose op basis van een voorgeschiedenis van een onbehandeldeLDL-C -concentratie > 500 mg/dL samen met ofwel xanthoom vóór 10 jaar of bewijs van HeFH bij beide ouders.

Het verschil tussen REPATHA en placebo in gemiddelde procentuele verandering in LDL-C van uitgangswaarde tot week 12 was -31% (95% CI: -44%, -18%;p < 0,0001). Voor aanvullende resultaten, zie tabel 8.

Patiënten waarvan bekend is dat ze twee LDL-receptor negatieve allelen hebben (weinig tot geen restfunctie), reageerden niet op REPATHA.

Tabel 8: Effect van REPATHA op lipidenparameters bij patiënten met HoFH (gemiddelde % verandering van basislijn tot week 12 in TESLA)

Behandelingsgroep	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Totaal Cholesterol
Placebo eenmaal per maand (n = 16)	9	8	4	8
REPATHA 420 mg eenmaal per maand (n = 33)	-22	-20	-17
Gemiddelde verschil ten opzichte van placebo (95% CI)	-31 (-44, -18)	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
Schattingen op basis van een meervoudig invoeringsmodel dat rekening houdt met therapietrouw