Amitriptyline, het tweede antidepressivum dat naast imipramine is uitgevonden, is geïndiceerd bij vele psychiatrische aandoeningen en bij sommige organische stoornissen. Het middel werkt door de beschikbaarheid van monoamines in de postsynaptische spleten van het centrale zenuwstelsel te verhogen. Amitriptyline wordt reeds lang verdacht van misbruikpotentieel op basis van enkele gevalsbeschrijvingen, en de verslagen voegen bewijsmateriaal toe ten gunste van de hypothese. Dit case report brengt dergelijk materiaal in de arena van het bewijs en bespreekt de waarschijnlijke mechanismen waardoor patiënten overgaan tot misbruik van en verslaafd raken aan het geneesmiddel. Het artikel stelt ook zaken aan de orde die verband houden met de verstrekking van het geneesmiddel en die het risico op misbruik van het geneesmiddel kunnen verhogen, vooral in landen waar geen strikte wetgeving bestaat voor de toegankelijkheid van voorgeschreven geneesmiddelen.1. InleidingAmitriptyline is een tricyclisch antidepressivum en wordt gebruikt voor de behandeling van depressie, angststoornissen, posttraumatische stressstoornis (PTSS), slapeloosheid, somatoforme stoornissen, premenstruele dysforische stoornis, nachtelijke enuresis, migraine, en neuropathische pijn . Het blokkeert de heropname van noradrenaline en serotonine en verhoogt zo de beschikbaarheid van deze neurotransmitters in het centrale zenuwstelsel (CZS) . De maximale dosis amitriptyline per dag is 300 mg, en deze wordt in verdeelde doses gegeven om bijwerkingen te voorkomen/minimaliseren . Het geneesmiddel heeft een antagonistische werking op histamine-1, alfa-1-adrenerge en muscarine cholinergische receptoren. Deze antadrenerge en antimuscarinische eigenschappen veroorzaken de hinderlijke bijwerkingen (hypotensie, tachycardie, wazig zien, urineretentie, constipatie, droge mond, seksuele disfunctie) van het geneesmiddel. Amitriptyline blokkeert ook spanningsgevoelige natriumkanalen in het hart en de hersenen. Bij overdosering leidt deze werking tot hartritmestoornissen, toevallen, coma en de dood. De bijwerkingen, toxiciteit en dodelijkheid bij overdosering, het risico van overgang naar een manische toestand bij vatbare personen en de uitvinding van selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s), een andere klasse van antidepressiva met een beter veiligheidsprofiel, maakten van amitriptyline een minder verkieslijk geneesmiddel. Het geneesmiddel heeft echter nog steeds een rol als tweedelijnsbehandeling voor depressie en niet-psychiatrische aandoeningen . Amitriptyline verlaagt ook de aanvalsdrempel, en als zodanig, in hogere doses of intoxicatie, veroorzaakt amitriptyline aanvallen . Hoewel algemeen wordt aangenomen dat het geneesmiddel geen misbruikende of verslavende eigenschappen heeft, zijn er een paar casusbeschrijvingen die suggereren dat amitriptyline dergelijke effecten kan hebben bij gevoelige personen, d.w.z. patiënten met een voorgeschiedenis van misbruik van een andere psychoactieve stof .2. Een 39-jarige getrouwde vader van twee videografen, die behandeld werd voor diabetes mellitus type II (DM), werd opgenomen in een divisieziekenhuis (Chankanai, Jaffna) in het noorden van Sri Lanka, omdat hij bewusteloos was en leed aan toevalaanvallen. De patiënt werd vervolgens overgebracht naar het Teaching Hospital Jaffna, omdat zijn aanvallen niet onder controle konden worden gehouden met de behandeling die in het divisieziekenhuis was gegeven. De patiënt werd onmiddellijk opgenomen in de intensive care unit (ICU), de diagnose van status epilepticus werd gesteld, en hij werd onder narcose gebracht om zijn aanvallen onder controle te krijgen. Binnen de volgende zeven uur had de patiënt 12 toevallen. Zijn elektro-encefalogram (EEG) en niet-contrasterende gecomputeriseerde tomografie (CT) scan van de hersenen, cerebrospinaal vocht, leverenzymen, serum elektrolyten, willekeurige bloedsuikerspiegel, en andere routine biochemicaliën waren goed binnen de normale grenzen. Zijn elektrocardiogram (ECG) toonde sinus tachycardie. Een neurologisch team werd om advies gevraagd, en deze sprak zich uit tegen de diagnose epilepsie. De vrouw van de patiënt gaf een anamnese die het klinische beeld verder verhelderde: de patiënt had gedurende vele jaren regelmatig alcohol gebruikt. Op een dag consulteerde hij een chirurg in de particuliere sector omdat hij een enkele episode van hematemesis had ontwikkeld. De chirurg wees hem op de oorzaak van het probleem en raadde hem aan geheelonthouding van alcohol na te streven. De chirurg schreef ook een lage dosis alprazolam voor (0,5 mg nocte) om zijn slaap zonder alcohol te ondersteunen. Na ongeveer een jaar werd de patiënt door zijn familie opnieuw aan de chirurg voorgesteld met een andere klacht – “ongecontroleerd gebruik van alprazolam”. Op dat moment verwees de chirurg de patiënt door naar een psychiater. De psychiater adviseerde de patiënt om te stoppen met alprazolam en begon hem te behandelen met 25 mg amitriptyline, ’s nachts in te nemen, ter ondersteuning van zijn slaapproblemen. Bij het volgende bezoek klaagde de patiënt over slechte slaap, en de dosis amitriptyline werd geleidelijk verhoogd tot 75 mg nocte. De patiënt voelde zich beter met die dosis en stopte met zijn bezoek aan de psychiater. Sindsdien begon de patiënt met een soort zelfmedicatie. Hij verhoogde geleidelijk de dosis amitriptyline tot 250-300 mg ’s nachts omdat hij meer tabletten nodig had om goed te kunnen slapen en gebruikte overdag 100-250 mg om dysforie en rusteloosheid te voorkomen, die hij ervoer bij afwezigheid van amitriptyline. Hij kon niet voorkomen dat hij te hoge doses amitriptyline gebruikte, ondanks de regelmatige bijwerkingen, waaronder constipatie. Bovendien nam hij van tijd tot tijd amitriptyline op grote schaal in wanneer hij een “high” in zijn stemming wilde ervaren. In dergelijke omstandigheden liep het aantal tabletten zelfs op tot 25-30 per gelegenheid (625-750 mg). Deze eetbuien gingen gepaard met een of twee toevallen, waarvoor hij of zijn familie geen medische hulp inriepen. Gedurende het laatste jaar ontwikkelde de patiënt een progressieve achteruitgang in zijn functionaliteit, en hij werd afhankelijk van amitriptyline. Op de dag van opname nam de patiënt rond 15.00 uur ongeveer 30 tabletten in. Spoedig ontwikkelde de patiënt bewustzijnsverlies en toevallen.Na twee dagen werd de anesthesie teruggetrokken en werd de patiënt geobserveerd voor de mogelijkheid van het opnieuw optreden van toevallen gedurende de volgende paar uur. Er werden geen aanvallen meer waargenomen; hij bleek echter voortdurend verward te zijn. De patiënt werd vervolgens overgebracht naar een medische kliniek. Op de medische afdeling werd de patiënt al snel geagiteerd, overpratend, euforisch, ontremd, en sliep hij slecht. De diagnose van delirante manie of hyperactief delirium als gevolg van het late effect van amitriptyline intoxicatie werd gesteld, en vervolgens werd hij gestart met effectieve doses haloperidol en quetiapine. Zijn symptomen reageerden goed op haloperidol 6 mg tds en quetiapine 100 mg nocte. Na herstel werd de patiënt beoordeeld op de mogelijkheid van onderliggende depressie, angsttoestanden, suïcidaal gedrag, en andere psychiatrische morbiditeiten, en alle waren negatief. Hij voldeed echter aan de afhankelijkheidscriteria voor amitriptyline. Op verzoek bracht de familie het medicijnpakket voor inspectie, en het bleek ongeveer 500 tabletten van 25 mg sterkte amitriptyline te bevatten.Hij werd uit het ziekenhuis ontslagen na twee weken op quetiapine 200 mg nocte, werd ingeschreven in een onthoudingsprogramma voor amitriptyline-afhankelijkheid, leerde slaaphygiënische maatregelen en interpersoonlijke sociale ritmetherapie met als doel zijn routineslaap en andere dagelijkse activiteiten te ondersteunen, werd ondersteund om zijn beroep weer op te nemen en regelmatig lichaamsbeweging te beoefenen, en werd geplaatst op assertieve follow-up zorg om te controleren op en om terugval te voorkomen.3DiscussiePatiënten die langdurig met amitriptyline worden behandeld, kunnen bij het staken van het medicijn een discontinuatiesyndroom vertonen. Dit uit zich meestal in griepachtige symptomen (koude rillingen, myalgie, hoofdpijn, misselijkheid, overmatig zweten), slapeloosheid, overmatig dromen, en soms bewegingsstoornissen, manie, en hartritmestoornissen. De symptomen van deze patiënt pasten echter niet in deze cluster van symptomen. De diagnose amitriptyline-afhankelijkheid werd gesteld omdat de patiënt kenmerken van afhankelijkheid van het geneesmiddel vertoonde (tolerantie, ontwenningsverschijnselen, hunkering, voortzetting en plichtsverzuim), en deze waren aanwezig gedurende een periode van meer dan een jaar.Hoewel de patiënt beide soorten symptomen vertoonde, waren de psychologische symptomen belangrijker dan de fysiologische. Dit geval werpt een licht op de aanslepende vraag van wetenschappers of amitriptyline misbruik en afhankelijkheid kan veroorzaken. De misbruikende en verslavende eigenschappen van amitriptyline kunnen het gevolg zijn van de euforische en sedatieve effecten, vergelijkbaar met alcohol , en de (psycho) stimulerende werking, zoals blijkt uit de drang van deze patiënt naar “highs” die werd “bevredigd” met het drinken (overdosis) van het geneesmiddel . Richelson stelt dat anticholinerge en antihistaminische effecten van tertiaire tricyclische middelen ten grondslag kunnen liggen aan hun abusieve aansprakelijkheid. Men zou dus kunnen stellen dat de antihistaminerge en anticholinerge eigenschappen van amitriptyline synergetisch werken, waardoor het middel de neiging tot misbruik vertoont. Er zijn echter case studies die aantonen dat de antihistaminische en anticholinergische eigenschappen van drugs kunnen leiden tot stimulerende, euforische en/of psychedelische effecten die gebruikers ertoe kunnen aanzetten deze drugs te misbruiken. Deze artikelen suggereren dat de stimulerende en euforische eigenschappen van amitriptyline ten grondslag kunnen liggen aan het waarschijnlijke mechanisme waardoor het geneesmiddel verslaving en afhankelijkheid veroorzaakt.Het andere belangrijke punt van zorg dat in deze zaak naar voren komt, is dat personen met stoornissen in het middelengebruik mogelijk een hoger risico lopen op afhankelijkheid van amitriptyline. Psychiaters en andere artsen die amitriptyline in hun praktijk gebruiken, moeten voorzichtig zijn en dit langetermijnrisico van het geneesmiddel in de gaten houden. Bovendien brengt dit geval een tekortkoming aan het licht op het gebied van het voorschrijven van geneesmiddelen en de vrije verkrijgbaarheid van geneesmiddelen, die veel voorkomt in Sri Lanka en mogelijk ook in andere landen, waar geen strenge wetgeving geldt voor de aankoop van voorgeschreven geneesmiddelen. De patiënt kocht de medicijnen met een oud recept dat ongeveer anderhalf jaar geleden door zijn psychiater was uitgeschreven. Deze zaak ondersteunt het argument dat er een strikt protocol zou moeten zijn dat gevolgd moet worden bij de toegang tot voorgeschreven medicatie.4Conclusies(1)Amitriptyline toont het potentieel om afhankelijkheidssyndroom te veroorzaken bij kwetsbare individuen(2)Er moet een duidelijk protocol worden geïmplementeerd bij het verstrekken van medicijnen van de apotheek aan patiëntenConflicts of InterestDe auteurs verklaren dat zij geen belangenconflict hebben of financiering krijgen van een farmaceutisch bedrijf.AcknowledgmentsDe auteurs erkennen de steun van Dr. Kumanan Thirunavukkarasu (Professor in Interne Geneeskunde, Faculteit Geneeskunde, Universiteit van Jaffna, Sri Lanka) die waardevolle input heeft gegeven en het manuscript heeft geredigeerd.