1. Wat is artemisinine en hoe wordt het gebruikt voor de behandeling van malaria?

Geïsoleerd uit de plant Artemisia annua, of zoete alsem, artemisinine en zijn derivaten zijn krachtige geneesmiddelen die bekend staan om hun vermogen om het aantal Plasmodium-parasieten in het bloed van patiënten met malaria snel te verminderen.

Combinatietherapieën op basis van artemisinine (ACT’s) worden door de WHO aanbevolen als de eerste- en tweedelijnsbehandeling voor ongecompliceerde P. falciparum malaria en voor chloroquine-resistente P. vivax malaria. ACT’s combineren een artemisinederivaat1 met een partnermedicijn. De rol van de artemisinineverbinding is het aantal parasieten tijdens de eerste 3 dagen van de behandeling te verminderen (vermindering van de parasietenbiomassa), terwijl de rol van het partnermedicijn erin bestaat de resterende parasieten te elimineren (genezing).

De WHO beveelt momenteel 5 verschillende ACT’s aan.2 In gebieden waar andere ACT’s falen, kan het gebruik van artesunaat-pyronaridine, een nieuwe ACT die een positief wetenschappelijk advies heeft gekregen van het Europees Geneesmiddelenbureau, worden overwogen.3 Twee injecteerbare behandelingen, artesunaat of artemether, worden aanbevolen voor de behandeling van ernstige malaria en moeten worden gevolgd door een ACT wanneer de patiënt orale therapie kan verdragen.

De toegenomen toegang tot ACT’s in malaria-endemische landen is een integraal onderdeel geweest van het opmerkelijke succes bij het terugdringen van de wereldwijde malariabelasting gedurende de afgelopen 15 jaar. In de periode 2010-2017 werden naar schatting 2,74 miljard behandelingscursussen ACT door landen aangekocht. Naar schatting 62% van deze aankopen werd gedaan voor de overheidssector.

Wat is de definitie van “artemisinineresistentie”?

Artemisinineresistentie verwijst typisch naar een vertraging in de klaring van malariaparasieten uit de bloedbaan na behandeling met een ACT. Als gevolg hiervan is de artemisininverbinding minder effectief in het opruimen van alle parasieten binnen een periode van 3 dagen bij patiënten die geïnfecteerd zijn met artemisinineresistente stammen van malaria.

Recente studies hebben aangetoond dat de resistentiemechanismen die door de parasieten tegen artemisininverbindingen worden ontwikkeld, slechts één stadium van de malaria-parasietencyclus bij de mens beïnvloeden: het ringstadium. Het is dus meer aangewezen om de vertraagde klaring “gedeeltelijke resistentie” te noemen, om dit in de tijd beperkte en cyclus-specifieke kenmerk te benadrukken. Het is onbekend of gedeeltelijke resistentie tegen artemisinine verder zou kunnen evolueren om andere stadia van de parasieten te beïnvloeden en zich te ontwikkelen tot volledige resistentie.

Momenteel zijn, zelfs als patiënten geïnfecteerd zijn met artemisinineresistente parasieten, bijna alle patiënten die met een ACT worden behandeld volledig genezen, op voorwaarde dat het partnermedicijn zeer doeltreffend is in dat geografische gebied. Als er geen resistentie is tegen het partnermedicijn, leidt gedeeltelijke resistentie tegen artemisinine zelden tot falen van de behandeling. Bovendien zijn er geen aanwijzingen dat gedeeltelijke resistentie tegen artemisinine op zichzelf heeft geleid tot een toename van de morbiditeit en mortaliteit van malaria in de GMS. Niettemin neemt het percentage mislukte behandelingen toe wanneer zowel resistentie tegen artemisinine als tegen ACT-partnergeneesmiddelen aanwezig is, vergeleken met resistentie tegen het partnergeneesmiddel alleen.

Wat is de stand van zaken met betrekking tot gedeeltelijke resistentie tegen artemisinine in de wereld?

Gedeeltelijke resistentie tegen artemisinine is waarschijnlijk ontstaan vóór 2001, en vóór de grootschalige inzet van ACT’s in de GMS. Tot op heden is deze resistentie bevestigd in 5 landen van de GMS: Cambodja, de Democratische Volksrepubliek Laos, Myanmar, Thailand en Vietnam.

Eind 2013 identificeerden onderzoekers een nieuwe moleculaire marker: mutaties in het propellerdomein van Kelch 13 (K13) bleken geassocieerd te zijn met vertraagde parasietklaring in vitro en in vivo. De moleculaire merker maakt het mogelijk de geografische spreiding van resistentie nauwkeuriger in kaart te brengen en te volgen. Het zou ook een mechanisme kunnen zijn voor het retrospectief in kaart brengen van resistentie in een groot aantal settings.

Parasieten met mutaties in het K13 propellerdomein zijn gemeld in alle 5 bovengenoemde GMS-landen, evenals in Guyana, waar studies gaande zijn om het effect van deze mutatie op vertraagde klaring en ACT werkzaamheid en de mogelijke verspreiding binnen en buiten Zuid-Amerika te evalueren.

Moleculaire studies hebben aangetoond dat gedeeltelijke artemisinineresistentie onafhankelijk is ontstaan op verschillende plaatsen in de GMS en zich binnen de subregio heeft verspreid. De K13-mutatie die in Zuid-Amerika is geïdentificeerd, is ook onafhankelijk ontstaan. Bovendien hebben recente in vitro en moleculaire studies het ontstaan van gedeeltelijke artemisinineresistentie in Rwanda aangetoond; belangrijk is dat de geneesmiddelenresistente parasieten onafhankelijk zijn ontstaan en zich niet vanuit Zuidoost-Azië naar Afrika hebben verspreid. Gedeeltelijke artemisinineresistentie is opgetreden als gevolg van verschillende factoren: slechte behandelingspraktijken, onvoldoende naleving door de patiënt van de voorgeschreven antimalariaregimes, en de ruime beschikbaarheid van orale monotherapieën op basis van artemisinine en substandaardvormen van het geneesmiddel.

Wat is de huidige stand van ACT mislukkingen over de hele wereld?

Artemisinine resistentie alleen leidt zelden tot mislukking van de behandeling. Resistentie van malariaparasieten tegen ACT-partnergeneesmiddelen kan echter leiden tot het falen van de behandeling (ongeacht de aanwezigheid van gedeeltelijke resistentie tegen artemisinine). Als gevolg daarvan falen verschillende ACT’s in het gebied van de Greater Mekong, waar zowel resistentie tegen artemisinine als tegen ACT-partnergeneesmiddelen is vastgesteld.

De geografische reikwijdte van het probleem zou zich snel kunnen verbreden en belangrijke gevolgen voor de volksgezondheid kunnen hebben: de verspreiding of het onafhankelijk ontstaan van resistentie tegen partnermedicijnen of multidrugresistentie wereldwijd zou een bedreiging voor de volksgezondheid kunnen vormen, aangezien er momenteel geen alternatief antimalariamiddel beschikbaar is met hetzelfde niveau van werkzaamheid en verdraagbaarheid als ACT’s.

De werkzaamheid van door de WHO aanbevolen ACT’s wordt beoordeeld door middel van therapeutische werkzaamheidsonderzoeken (TES). Dergelijke studies met regelmatige tussenpozen op dezelfde locaties maken de vroegtijdige opsporing mogelijk van verminderingen in de werkzaamheid van geneesmiddelen, en leveren bewijsmateriaal voor het sturen van nationaal beleid voor de behandeling van malaria.

Hoe ondersteunt de WHO landen bij hun inspanningen om multidrugresistentie aan te pakken, waaronder gedeeltelijke resistentie tegen artemisinine en resistentie tegen ACT-partnergeneesmiddelen?

De WHO werkt samen met nationale malariaprogramma’s, onderzoeksinstellingen en andere partners – binnen en buiten de GMS – om de aanwezigheid van gedeeltelijke resistentie tegen artemisinine en resistentie tegen partnergeneesmiddelen in kaart te brengen; dit laatste is even belangrijk met het oog op de gevolgen die worden gezien in termen van mislukte ACT-behandeling.

TES blijven het voornaamste instrument voor het toezicht op de doeltreffendheid van de op nationaal niveau aanbevolen antimalariabehandelingen in alle landen. Moleculaire merkers zijn een troef voor vroegtijdige waarschuwingssignalen, of om te onderzoeken of het falen van de ACT-behandeling het gevolg was van resistentie. Om de reactie op multidrugresistentie in de GMS te verbeteren, verzamelen en analyseren de landen, met de steun van de WHO en partners, voortdurend kwaliteitsgegevens op verklikkersites in de hele subregio.

Het terugdringen van de prevalentie van malaria in de GMS – met als uiteindelijk doel uitroeiing – zal het risico van verspreiding van multidrugresistente parasieten buiten de GMS verminderen. In samenwerking met nationale malariaprogramma’s en partners heeft de WHO de ontwikkeling geleid van de strategie voor de uitroeiing van malaria in de Greater Mekong Subregion (2015-2030). De strategie dringt aan op onmiddellijke actie en roept op tot de uitroeiing van alle soorten menselijke malaria in de hele GMS tegen 2030, met prioritaire actie gericht op gebieden waar multidrugresistente malariaparasieten zijn geïdentificeerd.

• Strategie voor de uitroeiing van malaria in de Greater Mekong Subregion (2015-2030)

Met technische begeleiding van de WHO hebben alle GMS-landen nationale plannen voor de uitroeiing van malaria ontwikkeld. Terwijl landen deze plannen uitvoeren, biedt de WHO voortdurende technische ondersteuning via haar 5 GMS-landenkantoren, regionale kantoren in New Delhi en Manilla, en het hoofdkantoor van de organisatie in Genève.

In 2017 lanceerde de WHO het Mekong Malaria Elimination (MME) programma. Het subregionale MME-team in Phnom Penh, Cambodja, ondersteunt de GMS-strategie voor de uitroeiing van malaria door de coördinatie en dialoog tussen partners te vergemakkelijken, te communiceren met externe belanghebbenden en grensoverschrijdende initiatieven te coördineren.

Dringende actie nu zal op de lange termijn aanzienlijke besparingen opleveren, waardoor de duurzaamheid en het effect op de volksgezondheid van malaria-interventies over de hele wereld worden verbeterd.

Wie financiert deze inspanningen?

De strijd om malaria in de GMS uit te roeien wordt gesteund door genereuze bijdragen van een aantal donoren, waaronder: het Australische ministerie van Buitenlandse Zaken en Handel, de Bill & Melinda Gates Foundation, het Wereldfonds ter bestrijding van aids, tuberculose en malaria (Global Fund), het Britse ministerie voor Internationale Ontwikkeling en het Amerikaanse agentschap voor Internationale Ontwikkeling.

In reactie op de opkomst van gedeeltelijke artemisinineresistentie in de GMS, lanceerde het Wereldfonds in 2013 het Regionale Artemisinineresistentie-initiatief (RAI). Dankzij de financiering die via dit initiatief is verstrekt, hebben landen goederen kunnen kopen en distribueren, zoals duurzame insectennetten (LLIN’s), snelle diagnostische tests en geneesmiddelen met kwaliteitsgarantie. In 2017 kondigde het Wereldfonds een uitbreiding van het RAI (RAI2E) aan, waarbij 242 miljoen dollar extra werd vastgelegd voor de periode 2018 tot en met 2020. De WHO werkt samen met de GMS-landen en het Wereldfonds om het gebruik van deze financiering in de subregio te optimaliseren.

Wat moet er nog meer worden gedaan om deze dreiging aan te pakken?

Het opschalen van preventie- en bestrijdingsinterventies en het uitvoeren van alle aanbevelingen van de WHO vereisen aanzienlijke financiële middelen, politiek engagement op lange termijn en sterke grensoverschrijdende samenwerking. Endemische landen buiten de GMS – en met name in de Afrikaanse regio van de WHO, waar malaria in 2017 naar schatting 404 500 levens kostte – moeten ook aanvullende middelen identificeren om het ontstaan en de verspreiding van gedeeltelijke resistentie tegen artemisinine en partnermedicijnen te voorkomen.

Een van de meest urgente uitdagingen is het versterken van de regulering van de farmaceutische markt en het voor eens en voor altijd verwijderen van orale monotherapieën op basis van artemisinine en geneesmiddelen die niet aan de normen voldoen van de markten over de hele wereld.

Deze Q&A is oorspronkelijk uitgegeven in april 2013 en is voor het laatst bijgewerkt in mei 2019.

Noten

1. Artemisinederivaten omvatten artesunaat, artemether en dihydroartemisinine.
2. Artesunaat-amodiaquine; artesunaat-mefloquine; artesunaat+sulfadoxine-pyrimethamine; artemether-lumefantrine; dihydroartemisinine-piperaquine.
3. Via een regelgevingsprocedure die bekend staat als artikel 58, beoordeelt het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen die uitsluitend bestemd zijn voor gebruik buiten de Europese Unie.