Uitg: December 2001

Door Murray Fingeret, OD

Momenteel is de initiële therapie voor open-hoekglaucoom gebaseerd op het verlagen van de intraoculaire druk (IOP) met medicatie om een streef- of doeldruk te bereiken. In de eerste weken tot maanden van de behandeling wordt een medicijn toegediend waarvan de werkzaamheid en de bijwerkingen worden geëvalueerd. Als de behandeling succes heeft bij het verlagen van de IOP en geen ernstige bijwerkingen heeft, wordt de medicatie voortgezet.

Gedurende vele jaren waren topische bètablokkers de eerste klasse geneesmiddelen die werd gebruikt voor de behandeling van primair open-angle glaucoom (POAG). Bij de beoordeling van een geneesmiddel aan de hand van verschillende parameters kwamen de topische bètablokkers in vergelijking met de alternatieven als beste of bijna als beste uit de bus, hoewel hun systemische bijwerkingen te wensen overlieten. Sinds de introductie van de bètablokkers zijn nieuwe geneesmiddelen beschikbaar gekomen, topische koolzuuranhydraseremmers, alfa-agonisten, maar de bètablokkers staan nog steeds bovenaan of bijna bovenaan de lijst van de meeste artsen met eerstelijns glaucoommiddelen.

Het therapeutische landschap veranderde onlangs toen verschillende prostaglandine of prostaglandine-achtige geneesmiddelen beschikbaar kwamen die voordelen bieden in vergelijking met bètablokkers en andere glaucoommedicatie, zowel wat betreft hun werkzaamheid als wat betreft hun bijwerkingenprofiel.

Prostanoïde receptoren

Prostaglandinen zijn natuurlijk voorkomende vetzuren die prostanoïde receptoren activeren. Wanneer deze receptoren worden geactiveerd, verbeteren zij de uitstroom van uveoscleraal water door de extracellulaire matrix in en rond de ciliaire spier te remodelleren. Hierdoor kan het water via het uveale weefsel en de sclera naar buiten stromen.

Latanoprost, de eerste beschikbare prostaglandine, wordt gecategoriseerd als een eicosanoïde en stimuleert de PGF2-receptoren. Er zijn nu drie bijkomende prostaglandine of prostaglandine-achtige geneesmiddelen: unoprostone isopropyl, travoprost en bimatoprost.

Unoprostone isopropyl wordt gecategoriseerd als een docosanoïde, omdat het begint uit docosahexaeenzuur. Het analoog lijkt een partiële agonist van de FP-receptor te zijn. Travoprost is vergelijkbaar met latanoprost als een volledige agonist van de FP-receptor, terwijl bimatoprost wordt beschreven als een prostamide waarvan niet precies bekend is welke receptor wordt gestimuleerd, hoewel het de FP-receptor niet lijkt te stimuleren.

Prostamiden: een nieuwe klasse?

Men kan zich afvragen of prostamiden een nieuwe klasse van geneesmiddelen zijn of een subgroep van prostaglandinen. Momenteel beschouwen velen ze als een soort prostaglandine omdat hun werkzaamheid, mechanisme en bijwerkingenprofiel vergelijkbaar zijn met prostaglandine-geneesmiddelen. Als prostamiden een nieuwe klasse geneesmiddelen vormen, dan zou bimatoprost additief moeten zijn aan andere prostaglandinen, wat een nog grotere flexibiliteit mogelijk zou maken in ons beheer van open-hoekglaucoom. Toch is er op dit moment, afgezien van gegevens van farmaceutische bedrijven, weinig informatie om te valideren of bimatoprost deel uitmaakt van een nieuwe categorie geneesmiddelen.

Latanoprost, als het origineel van de prostaglandineklasse geneesmiddelen, kwam in 1996 beschikbaar en marcheerde snel naar het front van de glaucoomtherapie. Onderweg veranderde het onze perceptie van wat een glaucoom geneesmiddel kan doen. PGF2a is de prostaglandinereceptor die wordt gestimuleerd door latanoprost, travoprost en in mindere mate unoprostone isopropyl, hetgeen leidt tot een verbetering van de uveosclerale uitstroom. Daarentegen lijkt bimatoprost de PGF2a-receptor niet te activeren, hoewel het zowel de uveosclerale als de trabeculaire uitstroom bevordert. Of elke wijze van uitstroom in gelijke mate wordt beïnvloed of de ene meer dan de andere, moet nog worden vastgesteld.

Unoprostone isopropyl verhoogt, net als bimatoprost, ook zowel de trabeculaire als de uveosclerale uitstroom. Het zou niet verbazen als in de nabije toekomst zowel latanoprost als travoprost ook de trabeculaire uitstroom blijken te bevorderen, althans tot op zekere hoogte. Ten slotte zijn latanoprost en travoprost pro-drugs, aangezien zij worden omgezet in de biologisch actieve component nadat zij het hoornvlies zijn binnengedrongen. Beide zijn werkzaam in veel lagere concentraties dan de andere prostaglandine en prostaglandine-type geneesmiddelen (concentratie van unoprostone isopropyl is 0,15%, bimatoprost 0,03%, latanoprost 0,005% en travoprost 0,004%).

Om vast te stellen of bimatoprost en unoprost isopropyl een ander bijwerkingenprofiel hebben, hetzij lokaal of systemisch omdat zij geen pro-geneesmiddelen zijn of vanwege hun hogere concentratie, zullen onafhankelijke studies nodig zijn, alsmede zorgvuldige observatie om ze te herkennen en te begrijpen.

Evaluatie van nieuwe middelen

Welke criteria moeten worden gebruikt om nieuwe geneesmiddelen te evalueren? De voor de hand liggende criteria zijn werkzaamheid, veiligheid, gebruiksgemak en kosten. Alle prostaglandinen, met uitzondering van unoprostone isopropyl, lijken de IOP consequent met 30% of meer te verlagen bij een laag non-responderpercentage. Er is weinig informatie beschikbaar over de werkzaamheid van travoprost en bimatoprost, de nieuwste prostaglandinen, afgezien van gegevens die door de afzonderlijke bedrijven aan de Food and Drug Administration zijn verstrekt.

De FDA-gegevens zijn indrukwekkend: beide middelen laten een IOP-verlaging van 30% tot 38% zien. Een uniek kenmerk van travoprost is de grotere werkzaamheid bij Afro-Amerikanen, wat zowel ongebruikelijk als een welkome bonus is. Bij blanken lijken de gegevens van de twee nieuwe geneesmiddelen vergelijkbaar, hoewel er onafhankelijke studies nodig zijn om dit te valideren.

Subgroepanalyse maakt al 13 jaar deel uit van het FDA-goedkeuringsproces voor nieuwe medicijnen, maar weinig medicijnen van welk type dan ook hebben verschillen aangetoond tussen ras of geslacht. Voor travoprost is dit verschil ongeveer een extra IOP-verlaging van 1 mm Hg. Uit de gegevens van de FDA blijkt dat zowel bimatoprost als travoprost een iets grotere werkzaamheid bieden dan latanoprost, maar onafhankelijke studies zijn nodig voor validatie.

Bijwerkingenprofiel

Het bijwerkingenprofiel van alle prostaglandinen is uitstekend, met hyperemie als het meest voorkomende probleem. Incidenten van anterieure uveïtis, wimpergroei, cystoïd macula oedeem of iriskleurverandering worden af en toe gezien. Hoewel de hyperemie aanvankelijk aanzienlijk kan zijn, vooral bij de nieuwere prostaglandinen, neemt deze in de eerste weken van gebruik meestal af. Als patiënten erop attent worden gemaakt dat hyperemie kan optreden, kunnen zij dit vaak voorbijgaande probleem beter hanteren en accepteren. Hyperemie die niet afneemt tijdens de eerste weken van de behandeling of die gepaard gaat met symptomen kan te wijten zijn aan een andere oorzaak, zoals anterieure uveïtis, en moet verder worden geëvalueerd. Beide nieuwste prostaglandinen lijken een grotere incidentie van hyperemie te hebben dan latanoprost, hoewel dit bij de meeste personen niet leidt tot het staken van de medicatie.

Wimpergroei is een andere veel voorkomende bijwerking die meer een cosmetische zorg is dan een significant probleem. Het is het best zichtbaar door de patiënt in profiel te bekijken en wordt het duidelijkst opgemerkt wanneer tonometrie wordt uitgevoerd en de wimpers in de weg zitten.

De enige gegevens die momenteel beschikbaar zijn om de incidentie van bijwerkingen te vergelijken, zijn afkomstig van materiaal dat is ingediend als onderdeel van het goedkeuringsproces van de FDA en is afgedrukt op de bijsluiters van de afzonderlijke geneesmiddelen. De incidentie van oculaire droogheid was 1% tot 4% voor travoprost en latanoprost en 10% voor bimatoprost, terwijl de incidentie van pruritus 5% tot 10% was voor travoprost, 5% tot 15% voor latanoprost en 15% voor bimatoprost. Om te bepalen of er significante verschillen zijn, zal ons gebruik gedurende een periode alsook onafhankelijke studies nodig zijn.

Gebruiksgemak

Wat gebruiksgemak betreft, hebben latanoprost, bimatoprost en travoprost een eenmaal daagse dosering; unoprostone isopropyl vereist een tweemaal daags schema. Hoewel latanoprost, bimatoprost en travoprost worden aanbevolen om voor het slapen gaan te worden gebruikt, is dit gedeeltelijk zodat de hyperemie, wanneer deze het grootst is, tijdens de slaap optreedt.

Gegevens uit verschillende latanoprost-studies geven tegenstrijdige informatie over welk tijdstip van de dagdosering tot de beste IOP-verlaging leidt. En tussen de onderzoeken onderling zijn de verschillen klein. Voor bimatoprost en travoprost was er geen verschil in IOP-verlaging tussen toediening ’s ochtends en bedtijd, hoewel de bijsluiter gebruik ’s avonds aanbeveelt. Bij personen die hun nachtdosis vaak missen, kan het gemakkelijker zijn om de medicatie bij het ontwaken te gebruiken. In tegenstelling tot latanoprost hoeft geen van de nieuwere geneesmiddelen voor opening in de koelkast te worden bewaard, wat voor sommige mensen nuttig zal zijn.

Indicaties voor prostaglandinen

De indicaties voor de prostaglandinen zoals te zien op de bijsluiter zijn de volgende: vermindering van de verhoging van de IOP bij patiënten met openhoekglaucoom of oculaire hypertensie die andere intraoculaire drukverlagende geneesmiddelen niet verdragen of onvoldoende reageren (er niet in slagen de beoogde IOP te bereiken die na meerdere metingen in de loop van de tijd is vastgesteld) op een ander intraoculair drukverlagend geneesmiddel.

Uit deze reeks indicaties blijkt dat de plaatsing van prostaglandinen in het therapeutische schema vastligt en wordt gedegradeerd tot een secundaire status. In werkelijkheid kunnen de indicaties voor een bepaald geneesmiddel worden gewijzigd als de arts dat in het belang van de patiënt acht. Dit is vrij vaak gebeurd bij het gebruik van prostaglandinen, aangezien veel artsen de voordelen ervan erkennen en ze als eerste geneesmiddel hebben aanbevolen. Uit recente gegevens blijkt dat ongeveer 35% van alle voorschriften voor latanoprost als eerste geneesmiddel voor glaucoom wordt gebruikt. Wat de kosten betreft, lijkt er geen groot verschil te zijn tussen de prostaglandinen, aangezien zij alle ongeveer even duur zijn.

Bijkomende voordelen

Tenslotte zijn er berichten dat verschillende van de nieuwe geneesmiddelen bijkomende therapeutische voordelen zouden kunnen hebben naast verlaging van de IOP. Uit gegevens bij dieren is gebleken dat unoprostone isopropyl endotheline-1 remt, met als verwacht effect dat de bloedvaten zich minder vernauwen en de bloedstroom naar de achterkant van het oog toeneemt. Bovendien is uit onderzoek met unoprostone en met andere topische geneesmiddelen (betaxolol, travoprost) gebleken dat in zijn topische vorm aanzienlijke hoeveelheden de achterkant van het oog bereiken, met inbegrip van de kop van de oogzenuw.

Ook is aangetoond dat unoprostone, vanwege zijn actieve bestanddeel, neuroprotectieve eigenschappen heeft bij ratten. Evenzo is bij konijnen aangetoond dat travoprost de bloedtoevoer naar de kop van de oogzenuw verbetert.

Uitdagingen van studies

Toch is werk met diermodellen niet gemakkelijk te vertalen naar mensen. En zelfs werk bij mensen vertaalt zich niet altijd in veranderingen in de manier waarop we glaucoom behandelen. Metingen van de klinische impact van doorbloeding en neuroprotectie zijn uiterst moeilijk te documenteren. Langetermijnstudies waarbij gebruik wordt gemaakt van perimetrie of beeldvorming van de oogzenuw en waarbij een groep wordt vergeleken met een controlegroep, zijn moeilijk, vervelend en duur.

Een decennium geleden toonden Drance, Brach en Flammer aan dat betaxolol, gebruikt over een periode van 2 tot 3 jaar, een positief effect leek te hebben op het behoud van het gezichtsveld in vergelijking met timolol. Toch heeft dit werk zich om allerlei redenen nooit vertaald in een verandering in de manier waarop we te werk gaan, en bleef IOP-verlaging de heilige graal. Nu er geneesmiddelen zijn die de IOP beter verlagen dan alles wat we tot nu toe hebben gezien, kunnen secundaire factoren zoals de doorbloeding weer naar de periferie worden verwezen, omdat het moeilijk is om te bewijzen dat een bepaald geneesmiddel invloed heeft op deze factoren. Alleen tijd en aanvullende studies zullen uitwijzen hoe significant de nieuwe geneesmiddelen zijn op deze andere gebieden.

Behoefte aan meer prostaglandinen?

Hebben we meer dan één prostaglandine middel nodig? Latanoprost is al enkele jaren bij ons. Hoewel Latanoprost meestal succesvol is, hebben de meeste artsen periodiek patiënten die ofwel niet reageren, ofwel na verloop van tijd een verminderde werkzaamheid vertonen, ofwel een allergie of bijwerkingen ontwikkelen, zodat Latanoprost moet worden stopgezet. Met topische bètablokkers was de conventionele wijsheid dat als iemand tolerantie of allergie ontwikkelde voor een geneesmiddel uit deze klasse, het het beste was om over te stappen op een andere geneesmiddelencategorie. Geldt dit ook voor de prostaglandinen?

Hoewel er op dit moment geen studies beschikbaar zijn, wijst anekdotisch bewijsmateriaal erop dat patiënten die niet reageerden of tolerantie ontwikkelden voor latanoprost, een positieve reactie kunnen vertonen met travoprost of bimatoprost. Personen die bijwerkingen vertoonden, zoals uveïtis of cystoïd maculair oedeem, zouden in de meeste gevallen vergelijkbare reacties vertonen op een van de nieuwere geneesmiddelen, en voorzichtigheid is geboden wanneer met deze geneesmiddelen wordt begonnen. Als bimatoprost als prostamide tot een andere klasse van geneesmiddelen behoort dan de prostaglandinen, zou het synergie moeten vertonen met travoprost of latanoprost. Studies zijn nodig om deze vragen te beantwoorden.

Prostaglandinen als klasse van geneesmiddelen zijn een verbetering ten opzichte van bètablokkers, alfa-agonisten, topische koolzuuranhydraseremmers of andere geneesmiddelen wat betreft hun vermogen om de IOP te verlagen, rekening houdend met bijwerkingen, complicaties en gebruiksgemak. Ze zijn veilig en effectief. Aanvankelijk was voorzichtigheid geboden, omdat men bang was voor onbekende complicaties. We hebben nu een aantal jaren ervaring met deze groep geneesmiddelen en begrijpen ze beter. Vanwege hun voordelen zouden de meeste patiënten baat hebben bij het gebruik van deze middelen als de voornaamste medicatie bij de behandeling van glaucoom, hoewel voorzichtigheid geboden is, zoals bij elk geneesmiddel.