Premedicatie met orale combinatie van alprazolam en melatonine: A Comparison with Either Alone-A Randomized Controlled Factorial Trial
Abstract
We keken of de toevoeging van melatonine aan alprazolam superieure premedicatie-effecten heeft in vergelijking met een van beide middelen alleen. Een prospectieve, dubbelblinde placebogecontroleerde studie wees willekeurig 80 volwassen patiënten (ASA 1&2) met een Visuele Analoge Score (VAS) voor angst ≥3 toe aan een tablet met een combinatie van alprazolam 0,5 mg en melatonine 3 mg, alprazolam 0,5 mg, melatonine 3 mg, of placebo of oraal 90 min voor een standaard anesthesie. Primaire eindpunten waren verandering in angst en sedatie score op 15, 30, en 60 min na premedicatie, en het aantal patiënten met geheugenverlies voor de vijf getoonde foto’s op verschillende tijdstippen bij beoordeling na 24 uur. One-way ANOVA, Friedman repeated measures analysis of variance, Kruskal Wallis en chi kwadraat toetsen werden gebruikt als relevant. De combinatiedrug veroorzaakte de maximale vermindering in angst VAS (3 (1,0-4,3)) ten opzichte van de uitgangswaarde na 60 min (). Sedatiescores op verschillende tijdstippen en het aantal patiënten dat het getoonde beeld niet herkende op 60 min na de premedicatie waren vergelijkbaar tussen combinatiemedicatie en alprazolam alleen. Toevoeging van melatonine aan alprazolam had een superieure anxiolysis vergeleken met beide medicijnen alleen of placebo. Toevoeging van melatonine verslechterde noch de sedatiescore noch het amnesieve effect van alprazolam alleen. Deze studie werd geregistreerd, goedgekeurd en vrijgegeven van ClinicalTrials.gov. Identificatienummer: NCT01486615.
1. Inleiding
Benzodiazepinen behoren tot de meest populaire preoperatieve medicatie om anxiolysis, amnesie en sedatie te produceren voor de patiënten die voor een operatie komen. Benzodiazepinen worden paradoxaal geassocieerd met verhoogde episodes van opwinding tijdens de slaap, rusteloosheid, en kater effecten. Alprazolam, een benzodiazepine klasse van antipsychotische geneesmiddelen, is meer anxioselectief dan de andere premedicijnen van deze groep zoals midazolam, lorazepam, of diazepam . Het is ook gemeld dat arousal episodes .
Melatonine (N-acetyl-5-methoxytryptamine), een endogeen pijnappelhormoon wanneer oraal gegeven als premedicijn, resulteert ook in preoperatieve anxiolysis en sedatie . Het schaadt noch de cognitieve en psychomotorische vaardigheden, noch de kwaliteit van de genezing. Zijn anxiolytische, sedatieve, hypnotische, analgetische, anti-inflammatoire, anti-oxidatieve, en chronobiotische eigenschappen onderscheiden het als een aantrekkelijk alternatief premedicant .
Benzodiazepines worden geassocieerd met de onderdrukking van endogene melatonine niveaus om waarschijnlijk de toegenomen episodes van opwinding tijdens de slaap, rusteloosheid, en hang over effecten te vertonen . Wij stellen de hypothese voorop dat de door alprazolam veroorzaakte opwindingsepisoden kunnen worden verminderd door het te combineren met exogene melatonine, waardoor een gezonde slaap kan worden bevorderd om de preoperatieve stress te verbeteren. Voor zover wij weten, is de combinatie van melatonine en alprazolam als premedicatie nog niet geëvalueerd. Daarom hebben wij deze prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde placebo gecontroleerde factorial trial opgezet om te beoordelen of toevoeging van melatonine aan alprazolam enig voordeel heeft ten opzichte van alprazolam of melatonine alleen in premedicatie.
2. Methoden
Na goedkeuring van de institutionele onderzoeksethische commissie en schriftelijke geïnformeerde toestemming van elke patiënt, bestudeerden we tachtig ASA 1 en 2 patiënten, in de leeftijd van 18 tot 65 jaar met een angst VAS score van drie of meer, gepland voor het ontvangen van algehele anesthesie voor laparoscopische cholecystectomie. Patiënten die analgetica, sedativa, anti-epileptica of antidepressiva gebruikten, leden aan zwaarlijvigheid (BMI ≥ 28) of neuropsychiatrische aandoeningen, of een voorgeschiedenis van allergie voor de studiemedicijnen hadden, werden uitgesloten.
Met behulp van door de computer gegenereerde willekeurige getallen die verborgen werden gehouden tot na het verkrijgen van de toestemming, werden de patiënten toegewezen aan één van de vier groepen van elk twintig. Groep één patiënten kregen een tablet toegediend met de combinatie van orale alprazolam (0,5 mg) en melatonine (3 mg). Groep twee patiënten kregen alprazolam (0,5 mg). Groep drie patiënten kregen melatonine (3 mg). De patiënten van groep vier kregen een placebotablet met een vergelijkbaar uiterlijk. Alle patiënten kregen slechts één tablet met slokjes gewoon water, ongeveer 90 minuten voor de operatie.
Een dag voor de operatie, tijdens het pre-anesthetische bezoek, kregen alle patiënten uitleg over de aard van het onderzoek en de verschillende schalen die gebruikt zouden worden. Een 10 cm lineaire Visual Analogue Scale (VAS) werd gebruikt om hun angstniveaus te beoordelen. De uitersten van de VAS-angstschaal werden gemarkeerd als “geen angst” aan het uiteinde 0 en “angst zo erg als maar kan zijn” aan het uiteinde 10 cm. Sedatie werd beoordeeld op een vijfpuntsschaal (0 = alert, 1 = prikkelt bij stemgeluid, 2 = prikkelt bij zachte tactiele stimulatie, 3 = prikkelt bij krachtige tactiele stimulatie, en 4 = reageert niet) en oriëntatie, met een driepuntsschaal (0 = geen, 1 = oriëntatie in tijd of plaats, en 2 = oriëntatie in beide). Om het geheugen te testen, werd de herinnering van vijf verschillende eenvoudige afbeeldingen en twee gebeurtenissen beoordeeld. De te gebruiken plaatjes waren opeenvolgend genummerd op de achterkant en hun namen gedrukt op de voorkant.
Ongeveer 90 minuten voor de operatie werd elke patiënt naar een rustige kamer gebracht. Niet-invasieve bloeddruk, hartslag, ademfrequentie, en SpO2 werden gecontroleerd. Vervolgens werden foto één (kopje op een bord) en twee (vruchten) getoond, respectievelijk 10 min. voor en vlak voor de medicijntoediening. De patiënten werd gevraagd de studiemedicatie oraal in te nemen met 15 ml gewoon water volgens de groepstoewijzing door een onderzoeker die niet betrokken was bij de behandeling van de patiënt of de gegevensverzameling daarna. Angst, sedatie, en oriëntatie scores werden beoordeeld net voor en op 15 min, 30 min, en 60 min na de toediening van het geneesmiddel. Op deze tijdstippen foto’s drie (vogels), vier (haas), en vijf (auto) werden ook getoond, respectievelijk.
In de operatiekamer, werd intraveneuze toegang beveiligd en meperidine 1 mg / kg intraveneus toegediend. Vervolgens werd intraveneus lidocaïne 20 mg bolus toegediend, gevolgd door propofol via een infuuspomp met een snelheid van 100 ml per uur, totdat verlies van reactie op verbale commando’s en verlies van de wimperreflex werden opgemerkt. Vecuronium 0,1 mg/kg en isofluraan in zuurstof werden toegediend om de anesthesie op voldoende diepte te houden. Na intubatie werd de ventilatie aangepast om normocapnia te handhaven. Stapsgewijze doses van de injectie meperidine (0,1 mg/kg) en vecuronium (0,02 mg/kg) werden naar behoefte toegediend. Intraveneus diclofenac natrium 75 mg werd langzaam toegediend 15 minuten voor het beëindigen van de operatie voor postoperatieve analgesie. Na het beëindigen van de operatie werden intraveneus neostigmine (50 μgm/kg) en glycopyrrolaat (10 μgm/kg) toegediend om de residuele spierverlamming om te keren. De anesthesietijd (inductie tot te voorschijn komen) werd genoteerd.
In de ontwaakzaal kregen de patiënten de standaard postoperatieve zorg, inclusief zuurstoftoediening via een gezichtsmasker (6 L/min) en monitoring van de hartslag, ademhalingsfrequentie, niet-invasieve bloeddruk en SpO2. Er werd geobserveerd op episoden van misselijkheid, braken, duizeligheid, hoofdpijn en rusteloosheid in de volgende 24 uur. Intraveneus ondansetron (4 mg) werd langzaam toegediend om postoperatieve misselijkheid en braken te behandelen.
Na 24 uur na de operatie werd de patiënten gevraagd of zij zich de twee gebeurtenissen herinnerden, namelijk het vervoer naar de operatiekamer en het inbrengen van de intraveneuze canule. Er werd hen ook gevraagd zich de vijf getoonde beelden vrij te herinneren. Vervolgens werden de eerste vijf getoonde plaatjes gemengd met vijf nieuwe plaatjes (van een paard, schoen, fiets, olifant en tijger) en werd hen gevraagd de plaatjes te herkennen die vóór de operatie waren getoond. Er werd hen ook gevraagd of ze in de toekomst indien nodig dezelfde premedicatie zouden willen krijgen.
De primaire eindpunten waren verandering in angst-, sedatie- en oriëntatiescores op verschillende tijdstippen na de premedicatie en het aantal patiënten met geheugenverlies voor de vijf plaatjes 24 uur later. Het secundaire resultaat was het aantal patiënten dat dezelfde premedicatie indien nodig in de toekomst wenste te ontvangen. Statistische analyse
Voordat de studie begon, werd een steekproefgrootte van 16 patiënten in elke groep bepaald door een power analyse (, 0,05; , 0,10) op basis van de veronderstelling dat er 50% reductie in angst VAS zal zijn vanaf de baseline in de experimentele groepen en 4% in de placebogroep. Ter compensatie van uitvallers en verschuivingen van de normaliteit in de verdeling van de gegevens, werden 20 gevallen in elke groep onderzocht.
De gegevens werden getest op normale verdeling met behulp van Kolmogorov-Smirnov test. Om verschillen tussen groepen vast te stellen, werd een eenwegs variantieanalyse (ANOVA) gebruikt voor normaal verdeelde continue gegevens en chi kwadraattoetsen voor categorische gegevens. Aangezien de angst- en sedatiescores niet normaal verdeeld waren, werden ze geanalyseerd met niet-parametrische statistische methoden. Friedman repeated measures analysis of variance gevolgd door Wilcoxon tests met Bonferroni correctie werden gebruikt voor de vergelijking van waarden binnen groepen tussen verschillende tijdstippen. Kruskal Wallis tests met post hoc meervoudige vergelijkingen door Mann Whitney test werden gebruikt voor de vergelijking van de waarden tussen de groepen op elk tijdstip. Parametrische gegevens werden uitgedrukt als het gemiddelde ± SD en niet-parametrische gegevens als de mediaan (interkwartielafstand). Een waarde < 0,05 werd als significant beschouwd.
3. Resultaten
Tienhonderd patiënten werden beoordeeld om in aanmerking te komen, 98 patiënten hadden angst VAS ≥ 3. Van de 80 ingeschreven patiënten die tot twee uur na de premedicatie werden geobserveerd, werd de operatie bij vijf patiënten uitgesteld vanwege de beperkte tijd in de operatiekamer. Deze patiënten werden op dezelfde dag ontslagen en waren niet beschikbaar voor de beoordeling op 24 uur na de premedicatie (figuur 1). De patiënten in de vier groepen waren vergelijkbaar wat betreft demografische kenmerken en perioperatieve parameters (tabel 1).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Een stroomdiagram dat de inclusie, exclusie, groepstoewijzing, interventie en follow-up weergeeft.
3.1. Rapport over angst
VAS-angstscores waren significant () verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde op verschillende tijdstippen in alle groepen voor melatonine en alprazolam, voor alprazolam, voor melatonine} behalve bij placebo , ) (Figuur 2). Wilcoxon-tests met Bonferroni-correctie (effecten gerapporteerd op een significantieniveau van 0,0167) toonden aan dat deze verschillen binnen de groep alleen significant waren bij 30 min en 60 min ten opzichte van de uitgangswaarde in alle drie de groepen.
Verandering in angst VAS (mediaan (IR)) ten opzichte van de uitgangswaarde na premedicatie. , * = extreme waarde.
Bij vergelijking tussen de groepen was de afname van de angst-VAS ten opzichte van de uitgangswaarde alleen significant verschillend bij 60 min na premedicatie , . Mann Whitney tests met Bonferroni correctie (effecten gerapporteerd op een 0,01 niveau van significantie) werden gebruikt om deze bevinding op te volgen. De afname in angst VAS {mediaan (interkwartiel bereik)} was alleen significant verschillend tussen de groepen die de combinatiemedicatie kregen {3(1.0-4.3)cm} en placebo {0(0-1.7) cm} , ) (Figuur 2).
3.2. Verslag over Sedatie
Sedatiescores waren significant verhoogd ten opzichte van de uitgangswaarde op verschillende tijdstippen in alle groepen , voor melatonine en alprazolam combinatie, , voor alprazolam, , voor melatonine} inclusief placebo , ) (Figuur 2). Om deze bevinding op te volgen werden Wilcoxon testen met Bonferroni correctie toegepast; dus alle effecten worden gerapporteerd op een 0,0167 niveau van significantie. Terwijl de toename in sedatiescore ten opzichte van de uitgangswaarde alleen bij placebo significant was bij 60 min, waren de verschillen significant bij zowel 30 als 60 min na de premedicatie in de rest van de drie groepen.
Wanneer de sedatiescores {mediaan (interkwartiel bereik)} tussen de groepen werden vergeleken, was het verschil alleen significant bij 60 min na de premedicatie. Mann Whitney tests met Bonferroni correctie (effecten gerapporteerd op een significantieniveau van 0,00714) werden gebruikt om deze bevinding op te volgen. Het verschil was alleen significant tussen de groepen die combinatiemedicijnen kregen {1 (1,0-1,75)} en placebo {0 (0-1)} ), en tussen de groepen die de combinatiemedicijnen {1 (1,0-1,75)} en melatonine {0,5 (0-1), ) kregen. Bijzonderheden over de sedatiescores zijn te vinden in tabel 2.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Rapport over oriëntatie
Alle patiënten hadden een oriëntatiescore van 2 op 15 min, 30 min en 60 min na de premedicatie.
3.4. Rapport over geheugenverlies
Er waren meer patiënten in de groepen die de combinatiemedicijnen en alprazolam kregen (elk 9) die het beeld dat 60 min na de premedicatie werd getoond niet herkenden in vergelijking met groepen die melatonine en placebo kregen (elk 2) (). Amnesie voor twee gebeurtenissen was opmerkelijk bij het maximum aantal patiënten in de groep die de combinatie van alprazolam en melatonine kreeg. Het verschil was echter alleen statistisch significant tussen de groepen die de combinatiemedicijnen kregen (5 (26%)) en placebo (0) voor slechts één voorval (verplaatsing naar de operatiekamer) (tabel 3).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.5. Perceptie van de patiënt
Behoudens de ene patiënt die het niet zeker wist, verklaarden alle patiënten die de combinatie van alprazolam en melatonine kregen, dat zij in de toekomst liever dezelfde premedicatie zouden krijgen. Twee (11%) in de alprazolam groep, vijf (25%) in de melatonine groep en zes (33%) patiënten in de placebo groep gaven aan in de toekomst over te willen stappen op een ander premedicijn.
3.6. Er was geen statistisch verschil tussen de groepen in het aantal mensen dat misselijkheid, braken, duizeligheid, hoofdpijn of rusteloosheid rapporteerde (tabel 1).
4. Discussie
We hebben vastgesteld dat de melatonine-alprazolam combinatie het angstniveau in grotere mate verminderde dan de beide middelen alleen. Alle drie de premedicijnen brachten de patiënten eerder in slaap dan placebo. De gecombineerde premedicatie verslechterde de sedatie niet ten opzichte van de alprazolam. Amnesie was opmerkelijk bij patiënten die melatonine alprazolam combinatie en alprazolam alleen kregen. Bijna alle patiënten die de melatonine alprazolam combinatie kregen, gaven er de voorkeur aan om in de toekomst hetzelfde premedicijn te krijgen. Alle drie de premedicatie middelen waren veilig in termen van de bijwerkingen die werden waargenomen tot 24 uur na de operatie.
Benzodiazepinen zijn de meest voorkomende premedicatie voor de operatie om preoperatieve angst te verlichten. Benzodiazepinen versterken het effect van de neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA), waardoor sedatie, anxiolyse, amnesie, spierontspanning en anticonvulsieve effecten optreden. In een Belgische studie produceerde oraal alprazolam (0,5 mg) significante niveaus van sedatie (sedatie VAS mm) in vergelijking met placebo (sedatie VAS mm) op 60 tot 90 min na premedicatie bij patiënten die gepland waren voor dagchirurgie . Bij onze patiënten veroorzaakte alprazolam meer sedatiescores dan placebo op 60 min na de premedicatie, maar het verschil was niet statistisch significant. Echter, onze patiënten die alprazolam kregen werden een half uur eerder verdoofd dan placebo.
Melatonine is een natuurlijk voorkomend pijnappelklierhormoon in het menselijk lichaam dat het circadiane ritme regelt . Het niveau ervan is hoog tijdens de nachtelijke slaap. Orale toediening van 1-5 mg melatonine resulteert in plasmaspiegels die 10-100 keer hoger zijn dan de waargenomen endogene nachtelijke spiegels . Orale toediening van melatonine (5 mg) veroorzaakt naar verluidt een aanzienlijke sedatie 60-90 minuten na de premedicatie. Ook wij vonden dat de melatonine toediening werd geassocieerd met een vroegere aanvang van de slaap dan de placebo.
Interessant is dat al onze patiënten aanzienlijk verdoofd raakten na een uur van het verblijf in de preoperatieve wachtkamer vanaf hun baseline niveau van sedatie score. Dit kon worden bevestigd met hun verblijf in afzondering in de rustige preoperatieve wachtkamer waar ze voor het studiedoel waren geplaatst.
We hebben ontdekt dat het toevoegen van melatonine aan alprazolam de angstniveaus meer verminderde dan een van de twee medicijnen die alleen werden gegeven. Hoewel het exacte werkingsmechanisme van melatonine nog niet bekend is, zijn er steeds meer aanwijzingen dat er een synergie bestaat tussen het melatonerge en het GABAerge systeem. Er is gerapporteerd dat de toediening van melatonine gepaard gaat met aanzienlijke, dosisafhankelijke verhogingen van de GABA-concentraties in het centrale zenuwstelsel. Wij hebben waargenomen dat de toegevoegde dosis melatonine in combinatie met alprazolam vergelijkbare niveaus van sedatie veroorzaakte als gezien met alprazolam alleen, wat suggereert dat de melatonine in de door ons gebruikte doses de sedatieniveaus niet verslechterde.
Benzodiazepinen zijn gemeld om psychomotorische prestaties te belemmeren . De rapporten over het effect van melatonine op de oriëntatie score met betrekking tot tijd en plaats is gevarieerd in de literatuur . Aangezien wij alleen de oriëntatiescore met betrekking tot tijd en plaats bij onze patiënten registreerden, bleef deze behouden in de perioperatieve periode van de studie.
Verschillende studies hebben gemeld dat melatonine antegrade amnesie verhindert . De incidentie van amnesie bij onze patiënten die melatonine kregen was laag, en vergelijkbaar met placebo. Van alprazolam in doses van 0,5 mg en hoger is bekend dat het de onmiddellijke en vertraagde herinnering en herkenning aantast. Toevoeging van melatonine aan alprazolam veranderde de amnesische effecten bij onze patiënten niet.
Interessant is dat de meerderheid van onze patiënten die premedicatie kregen met de combinatie van melatonine met alprazolam, de wens uitten om ook in de toekomst soortgelijke premedicatie te krijgen. Benzodiazepinen worden geassocieerd met episodes van opwinding tijdens de slaap en vertonen later ook kater-effecten omdat ze de duur van de rapid eye movement en slow wave sleep verminderen. Van melatonine daarentegen is bekend dat het de kwaliteit van de slaap verbetert. Terwijl benzodiazepinen naar verluidt de melatoninespiegel verlagen, verbeterde de gecombineerde medicatie waarschijnlijk de kwaliteit van de slaap in de preoperatieve periode om de voorkeur van de patiënten voor de gecombineerde premedicatie te verbeteren dan de medicatie alleen of placebo. Aangezien onze studie echter niet was ontworpen om de precieze reden voor de voorkeur voor de gecombineerde medicatie te onderzoeken, bijvoorbeeld betere anxiolysis of slaap of beide, kunnen we hier verder geen commentaar op geven.
Alle geneesmiddelen die we gebruikten waren veilig in termen van ondervonden bijwerkingen. De kleine problemen die onze patiënten klaagden waren hoofdpijn, rusteloosheid, duizeligheid, misselijkheid en braken en hun frequenties waren vergelijkbaar bij patiënten van alle studiegroepen. Onze studie was echter niet statistisch gemotoriseerd om de incidentie van bijwerkingen te detecteren. Zowel melatonine als alprazolam worden als veilig beschouwd en ernstige bijwerkingen zijn tot nu toe niet gedocumenteerd in het therapeutische bereik.
De beperkingen van onze studie omvatten een kleine steekproefgrootte gezien de factorial trial van de twee premedicamenten en beperkte tests van de oriëntatiescore en het vertraagde visuele episodische geheugen in plaats van de gedetailleerde psychomotorische en geheugenbatterij tests. Bovendien konden we de bloedspiegels van de bestudeerde drugs niet meten wegens gebrek aan faciliteiten.
5. Conclusie
Weliswaar verminderde de melatonine alprazolam combinatie de angst beter dan een van beide drugs alleen, maar het produceerde sedatie en amnesie in een vergelijkbare mate als alprazolam alleen. Meer patiënten wensten in de toekomst de melatonine en alprazolam combinatie als premedicatie te krijgen. Auteurs bevelen het gebruik van de combinatie van alprazolam met melatonine oraal aan als premedicant bij chirurgische patiënten.
Conflict of Interests
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.
Acknowledgment
De studie werd uitgevoerd met de onderzoeksbeurs van het B. P. Koirala Institute of Health Science (BPKIHS), Dharan, Nepal.