Discussie

Leverkanker, voornamelijk HCC, is een van de meest voorkomende maligne tumoren in China. De meeste HCCs met een diameter van meer dan 3 cm hebben typische kenmerken op echografie of CT met een bevredigende gevoeligheid. Het is echter meestal moeilijk om goedaardige of kwaadaardige leverlaesies te onderscheiden wanneer de omvang van de leverlaesie klein is (minder dan 2 cm in diameter) vanwege het ontbreken van typische kenmerken van kwaadaardige tumoren bij beeldvormingsonderzoeken (1,2).

De voorspellende waarde van HCC bij een opmerkelijke stijging van serum AFP is significant wanneer aandoeningen zoals zwangerschap en genitale kankers zijn uitgesloten. Volgens officiële gegevens vrijgegeven door de Chinese Society of Liver Cancer (CSLC), vertoonde meer dan 60% van de patiënten met HCC een serum AFP van meer dan 400 ng/mL (3). Hoewel nogal wat artsen AFP nog steeds gebruiken als een belangrijke indicator om de diagnose HCC te bevestigen, kan AFP door zijn controversiële drempelwaarde niet voldoen aan de behoeften van de klinische praktijk. Wanneer een AFP-waarde van 20 ng/mL als diagnostische afkapwaarde wordt gebruikt, heeft deze waarde een goede sensitiviteit maar een slechte specificiteit; met andere woorden, er zullen veel vals-positieve gevallen worden opgenomen. Wanneer echter een drempelwaarde van 400 ng/mL als afkapwaarde wordt genomen, is deze specifieker maar minder sensitief met een nauwkeurigheid van minder dan 65% in de literatuur (4), vooral bij Kaukasische populaties (5). Zoals aangetoond in onze vorige retrospectieve analyse van HCC-patiënten die van 2002 tot 2008 in ons ziekenhuis werden behandeld, wanneer een serum AFP-spiegel van 200 ng/mL en van 400 ng/mL als afkapwaarde werden gebruikt, was de globale sensitiviteit 45,8% en slechts 39,2%, retrospectief. Daarom is een negatief resultaat van de AFP-test niet voldoende om levermaligniteit uit te sluiten.

Overwegende dat de meerderheid van de Chinese HCC-patiënten ook complicaties van hepatitis B en cirrose heeft, moeten artsen speciale aandacht besteden aan patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B of bij wie cirrose wordt vermoed (zoals blijkt uit beeldvormend onderzoek). In feite kunnen hepatitis B en cirrose een grotere klinische betekenis hebben dan de serum AFP-spiegel. Volgens de richtlijnen voor de diagnose en behandeling van leverkanker, die gezamenlijk zijn opgesteld en uitgevaardigd door de CSLC, de Chinese vereniging voor klinische oncologie (CSCO) en de studiegroep leverkanker, de Chinese vereniging voor hepatologie en de Chinese medische vereniging, moeten artsen voldoende aandacht besteden aan achtergrondaandoeningen van de lever om een vroege diagnose van leverkanker te kunnen stellen (3).

DSA blijft een gevoelige beeldvormingsmodaliteit voor de diagnose van HCC (6), vooral nadat ultravloeibare lipiodol tijdens hepatografie in de leverslagader is geïnjecteerd; HCC-specifieke uptake van lipiodol kan 3-4 weken later door CT worden waargenomen, wat de nauwkeurigheid van DSA verder verhoogt. DSA is echter een gecompliceerde en invasieve procedure met bepaalde risico’s. CEUS kan worden toegepast om de verdeling van de bloedtoevoer binnen een tumor in real-time te observeren en zo de aard van een tumor te bepalen. CEUS is een eenvoudige en minimaal invasieve procedure. De laatste jaren wordt DCE-MRI steeds meer toegepast in de klinische praktijk, vooral voor de differentiële diagnose van levertumoren. Zowel DCE-MRI als CEUS hebben een hogere nauwkeurigheid laten zien bij het opsporen van leverlaesies dan conventionele kleurenechografie en CT met contrastversterking (7).

Naast de anamnese moet de differentiële diagnose van AFP-negatieve kleine leverlaesies worden gebaseerd op meer gevoelige en specifieke onderzoeken. In deze serie lieten DSA, DCE-MRI en CEUS bevredigende resultaten zien bij het aantonen van AFP-negatieve kleine leverlaesies, met een diagnostische sensitiviteit van ongeveer 90%. Daarom kunnen de meeste patiënten een van deze modaliteiten kiezen, en kan een combinatie van twee of drie modaliteiten aangewezen zijn voor meer gecompliceerde gevallen. Voor moeilijk te diagnosticeren kleine leverlaesies is de combinatie van CEUS met multidimensionele CT of DCE-MRI de optimale kosteneffectieve en niet-invasieve methode voor differentiële diagnose. In een studie op basis van AASLD-criteria leverde de combinatie van CEUS met DCE-MRI voor knobbeltjes van minder dan 2 cm die tijdens conventionele echoscopie werden gedetecteerd, een specificiteit van 100% op (8).

Na elke contrastmiddelinjectie tijdens CEUS kan slechts één laesie worden gekarakteriseerd; daarom is CEUS de voorkeursmodaliteit voor solitaire levertumor. Voor multipele leverlaesies wordt DSA of DCE-MRI aanbevolen. Bij patiënten met een slechte algemene gezondheidstoestand en bij patiënten die chirurgie weigeren, wordt DSA aanbevolen. TACE kan gelijktijdig worden toegepast wanneer HCC tijdens DSA wordt bevestigd.

PET-CT is een beeldvormingsmodaliteit die tumoren karakteriseert op basis van het metabolische niveau; het vaak gebruikte contrastmiddel is echter niet gevoelig voor HCC’s, vooral relatief goed gedifferentieerde. 11C-acetaat, een nieuw contrastmiddel gesynthetiseerd door de afdeling Nucleaire Geneeskunde van ons ziekenhuis, heeft een goede werkzaamheid aangetoond bij het karakteriseren van levertumoren wanneer gecombineerd met FDG (9).

Vele auteurs hebben betwist of percutane leverbiopsie moet worden uitgevoerd om de pathologische diagnose vast te stellen. Biopsie voor leverlaesies van minder dan 2 cm kan echter om de volgende redenen geen betrouwbare informatie opleveren. Ten eerste is het moeilijk om de laesie te lokaliseren en ervoor te zorgen dat het specimen van de laesie wordt geoogst. Ten tweede blijft de grens tussen abnormaal ontwikkelde hepatocyten en goed gedifferentieerd HCC controversieel, vooral voor leverlaesies van geringe omvang. Ten derde kan met een fijne-naaldaspiratie de kaderstructuur van HCC niet worden gekarakteriseerd, waardoor het nog moeilijker wordt om goed gedifferentieerd HCC te onderscheiden van normale hepatocyten. En ten vierde sluit een negatief resultaat van een biopsie maligniteit niet uit (10,11). Daarom onderging in onze serie slechts een klein deel van de patiënten bij wie de algemene gezondheidstoestand en/of leverfunctie geen chirurgie toeliet, een biopsie, in een poging bewijs te vinden ter ondersteuning van het opstellen van nieuwe behandelingsplannen.

In een recente studie werd vastgesteld dat GP73, een resident Golgi-glycoproteïne, nuttig kan zijn voor de vroege diagnose van HCC (12). Ons onderzoeksteam meldde ook dat GP73 een hogere gevoeligheid had dan AFP bij het diagnosticeren van HCC (13). In de latere stadia van deze studie pasten we GP73 toe als een belangrijke indicator voor het diagnosticeren van leverkankers en het monitoren van herval, en onze voorlopige resultaten waren bemoedigend: bij 19 patiënten met chirurgisch bevestigd HCC, hadden 12 (63,2%) opmerkelijk verhoogde GP73 niveaus. Meer studies zijn nodig om de nieuwe biomarkers voor vroege diagnose van HCC te testen met een hogere sensitiviteit en specificiteit (14,15).

In deze studie had 95,7% (90/94) van de patiënten de afstand van de laesie tot het leverkapsel minder dan 2 cm. Daarom konden de laesies gemakkelijk worden gelokaliseerd door intraoperatieve exploratie of echografisch onderzoek. Gedeeltelijke hepatectomie was de voorkeursoperatie voor deze 90 patiënten. De tumoren werden, samen met een marge van 1-2 cm normaal leverweefsel rond de tumor, volledig weggesneden. De patiënten herstelden snel van het kleine chirurgische trauma. Bij de overige vier patiënten, bij wie de laesies diep in het leverparenchym waren gelegen, kregen twee eveneens een gedeeltelijke hepatectomie (geleid door echografie) en twee kregen een anatomische hepatectomie. Er werd geen enkel perioperatief sterfgeval vastgesteld en het percentage operatiegerelateerde complicaties was uiterst laag. Follow-up toonde aan dat de 1- en 3-jaars overleving en tumor-vrije overleving bevredigend waren.

Volgens Kojiro en Roskams (16), kunnen patiënten veel baat hebben bij een vroege diagnose en snelle behandeling wanneer de diameter van de levertumor minder dan 2 cm is en er geen typische beeldvormingskenmerken van tumorvaten optreden; wanneer de diameter meer dan 2 cm is en de beeldvormingsbevindingen duidelijk worden, zal de mate van microvasculaire invasie en het optreden van satellietlaesies hoog zijn. Aangezien kleine leverlaesies gewoonlijk een klein chirurgisch trauma en een goede prognose op lange termijn hebben, moet chirurgie zo vroeg mogelijk worden overwogen voor patiënten met vermoedelijk kwaadaardige laesies, vooral wanneer deze gepaard gaan met een voorgeschiedenis van hepatitis B en/of klinische presentatie van cirrose. De voorkeursoperatie is gedeeltelijke hepatectomie; vergroting van de resectieruimte is niet nuttig om de prognose van kleine leverlaesies te verbeteren.

In de afgelopen jaren is minimaal invasieve behandeling, met name RFA, toegepast voor de behandeling van hepatitische maligniteiten (17,18). Er is echter aangetoond dat het voordeel van leverresectie nog steeds groter was voor patiënten met enkelvoudige kleine tumoren en patiënten met Child-Pugh graad A leverfunctie dan RFA. Daarentegen kan RFA worden aanbevolen voor patiënten die een operatie niet kunnen verdragen, met grotere chirurgische moeilijkheden of met multinodulaire tumoren (19).

Hepatitis B komt in China veel voor. Samen met recente verbeteringen in de levensomstandigheden, de gezondheidszorg en het onderwijs, is men zich meer bewust geworden van de progressie van hepatitis B tot cirrose en leverkanker. Een toenemend aantal dragers van het hepatitis B-virus doet actief aan routine lichamelijk onderzoek, waardoor leverkanker in een vroeg stadium kan worden opgespoord. In de nabije toekomst zullen meer gevallen van kleine leverlaesies vroegtijdig worden opgespoord. Artsen moeten op deze nieuwe situatie inspelen door geschiktere en gevoeligere onderzoeksmethoden toe te passen en verdachte gevallen actief chirurgisch te behandelen.