In Darwinistische termen is de recente opkomst van het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) een opmerkelijk succes. HIV heeft gemakkelijk verschillende niches uitgebuit die door onze levensstijl in de ontwikkelde wereld worden geboden, waaronder vliegreizen, verslaving aan verdovende middelen en stomende, promiscue badhuizen (Shilts, 1987). De ziekte richt echter de meeste schade aan in de armste en meest achtergestelde gemeenschappen van de wereld, waar de levensverwachting gemiddeld met 20 jaar is gedaald. Het dodental als gevolg van HIV/AIDS staat wereldwijd gelijk aan drie aanslagen op het World Trade Centre per dag (tabel 1). Er is grote vooruitgang geboekt in ons begrip van de moleculaire biologie van het virus, en deze vooruitgang is snel vertaald in het redden van levens door middel van screening en therapie, maar de verspreiding van HIV onder mensen lijkt te zullen doorgaan tenzij we een echt doeltreffend vaccin kunnen ontwikkelen. Aangezien het einde van de pandemie nog niet in zicht is, zijn de maatschappelijke en medische gevolgen van AIDS ingrijpend en kunnen zij de menselijke gezondheid en ontwikkeling op nog meer verrassende en onfortuinlijke manieren beïnvloeden. HIV/AIDS is een angstaanjagende, maar fascinerende danse macabre van seks, drugs en dood.

Wanneer we HIV/AIDS vergelijken met andere nieuwe epidemieën van besmettelijke ziekten, zien we dat ze ons meestal overrompelen. Onze enige hoop is dat ze zichzelf beperken, zoals de uitbraken van Ebola in Afrika, Nipah in Maleisië, de H5N1-griep in Hongkong, de variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (vCJD) in het VK en de veteranenziekte in de VS. Vier van deze vijf voorbeelden zijn zoönoses, die van dier op mens overgaan als gevolg van veranderingen in de menselijke ecologie, zoals ontbossing en levensmiddelentechnologie; het vijfde voorbeeld, de veteranenziekte, werd in de hand gewerkt door onze schepping van grote kunstlongen, koeleenheden en bubbelbaden, die een ideale omgeving bieden voor de verspreiding van een microbe die van warme, vochtige en luchtige omstandigheden houdt. HIV, met zijn lange, besmettelijke, maar onopvallende incubatietijd, is niet zelfbeperkend en is nu niet meer onder controle te houden. Het begon ook als een zoönose van primaten, maar werd bedreven in overdracht door seksuele activiteit en naaldinjecterend drugsgebruik, alsmede van moeder op kind.

De opkomst van zoveel nieuwe ziekten in de afgelopen 25 jaar geeft aan hoe kortzichtig het was van de Amerikaanse Surgeon General om kort na de uitroeiing van de pokken in 1977 te verklaren dat infectieziekten waren overwonnen. Bovendien hebben oude ziekten de gewoonte terug te komen, zoals blijkt uit multidrug-resistente bacteriën, de heropleving van tuberculose en de terugkeer van typhus in oorlogsgebieden, zoals Bosnië. In zijn verhandeling over syfilis uit 1546, De Contagione, geschreven meer dan 300 jaar voor de ziektekiemtheorie, voorspelde Girolamo Fracastoro: “Er zullen nog andere nieuwe en ongewone kwalen komen in de loop van de tijd. En deze ziekte zal voorbijgaan, maar later opnieuw geboren worden en door onze nakomelingen gezien worden.”

Over het geheel genomen kunnen we de huidige verzameling menselijke infectieziekten op drie manieren beschouwen, zoals voor virussen opgesomd in tabel 2 (McMichael, 2001; Weiss, 2001b). We hebben “familie-erfgooms” die met de menselijke gastheer zijn meegeëvolueerd sinds we van de apen en vroeger afstammen. Dit zijn vooral hardnekkige infecties, die vaak verticaal worden doorgegeven, en die meestal alleen ernstig pathogeen zijn wanneer de gezondheid van de gastheer al in gevaar is. Dan zijn er de tijdelijke exposities, of zoönosen, waarbij de mens een doodgeboren gastheer is. Maar sommige van deze infecties nemen wel de vlucht en worden nieuwe aanwinsten die zijn aangepast aan handhaving in een menselijk reservoir. Pokken en mazelen zijn waarschijnlijk minder dan 13.000 jaar oud, en cholera dook pas in 1817 voor het eerst op. De grieppandemie van 1918-1919 begon als een nieuwe zoönose vanuit vogels, net als de H5N1-griep in Hongkong in 1996. Wij zijn dus een nouveau riche-soort wat besmettelijke ziekten betreft. De opkomst

. Het is niet duidelijk wat de tijdelijke uitbraken ervan weerhoudt zich aan te passen aan verdere overdracht; in de huidige global village zou de volgende uitbraak van ebola gemakkelijk de weg kunnen opgaan van een grieppandemie of HIV/AIDS (Garrett, 1995). Het Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) vliegt over de wereld terwijl ik dit schrijf.

In 1836 merkte Charles Darwin aan boord van de Beagle op dat “overal waar de Europeaan is geweest, de dood de inboorling lijkt te achtervolgen”. Net zoals zoönosen een geheel naïeve menselijke bevolking kunnen aanvallen, kunnen infecties worden geëxporteerd van een endemisch gebied naar een gebied dat er voorheen niet aan was blootgesteld. Cortez had de Azteken niet kunnen veroveren zonder de helpende hand van pokken en mazelen, die de inheemse Amerikaanse bevolking decimeerden (McNeill, 1976) en zo de slavenhandel aanmoedigden als een middel om arbeidskrachten te leveren voor de nieuwe plantages. Het openen van handelsroutes speelde een rol bij het verspreiden van veel infecties. De Centraal-Aziatische zijderoute bracht de pest naar Europa in 1347 (Zeigler, 1970); de Spanjaarden verscheepten mazelen, pokken, malaria en gele koorts naar de Amerika’s; de kapiteins Cook en Vancouver brachten op rampzalige wijze mazelen naar verschillende Polynesische eilandpopulaties; en de vrachtwagenroutes van Zaïre, via Tanzania en Oeganda, naar Kenia in het begin van de jaren tachtig deden hetzelfde voor HIV/AIDS (Serwadda et al., 1985).

AIDS werd voor het eerst als ziekte erkend in mei 1981, en het oorzakelijke HIV-virus werd slechts twee jaar later voor het eerst geïsoleerd (Barrésinoussi et al., 1983). Sero-epidemiologische onderzoeken in 1984 wezen uit dat ongeveer 20% van de homoseksuele mannen die klinieken bezochten en 34% van de hemofiliepatiënten reeds HIV-positief waren. De “Slim”-ziekte in Oeganda en het agressieve Kaposi-sarcoom in Zambia bleken manifestaties van AIDS te zijn, aangezien 10% van de jonge volwassenen in Afrika ten zuiden van de Sahara reeds HIV-positief was (Serwadda et al., 1985). Het werd duidelijk dat AIDS niet slechts een curiositeit onder homoseksuele mannen in de ontwikkelde wereld was, maar een wereldwijd probleem zou worden.

We weten nu dat er twee typen HIV-virus zijn, HIV-1 en HIV-2, die vanuit heel verschillende primatensoorten naar de mens zijn overgestoken (Hahn et al., 2000). HIV-1 is nauw verwant aan SIVcpz van chimpansees. Het is fylogenetisch ingedeeld in drie groepen – M, N en O – die in genetische volgorde evenveel van elkaar verschillen als elk van SIVcpz, wat erop wijst dat elke groep een afzonderlijke overdracht van chimpansee naar mens vertegenwoordigt. HIV-2 daarentegen lijkt op SIVsm van de roetachtige mangabey-aap, met ten minste zes afzonderlijke overdrachten van dit virus op de mens. Terwijl de HIV-1 groepen N en O gelokaliseerd blijven in Gabon en Kameroen, dicht bij hun vroegere reservoirsoorten, en HIV-2 vooral aanwezig is in West-Afrika (met enige verspreiding naar Europa en India), heeft de HIV-1 groep M aanleiding gegeven tot de wereldwijde pandemie, waarbij hij uiteenvalt in verschillende clades of subtypes, bekend als A-K. Het is nog niet duidelijk wat HIV-1 M geschikt heeft gemaakt voor pandemische verspreiding. Bovendien worden recombinante vormen van HIV-1 steeds duidelijker in regio’s waar meer dan één groep of subtype circuleert. Hiv-1/HIV-2-recombinanten zijn nog niet geregistreerd, maar nu beide in West-Afrika veel voorkomen, zouden nieuwe hybride virussen kunnen ontstaan.

Het lijkt vreemd dat er in de recente geschiedenis zoveel overdrachten van primaten naar mensen met lentivirussen hebben plaatsgevonden. De enige waarvoor we een redelijk nauwkeurige begintijd hebben, is de pandemische stam, HIV-1 groep M. Het eerste bekende positieve menselijke monster dateert van 1959 in Kinshasa, Zaïre, maar uit gedetailleerde fylogenetische studies van bestaande stammen kan een datum voor de soortsprong worden geschat op 1931 ± 12 jaar (Korber et al., 2000). Het wijdverbreide gebruik van niet-steriele injectieapparatuur in Afrika in de tweede helft van de twintigste eeuw heeft er wellicht toe bijgedragen dat HIV-1 een reservoir heeft kunnen aanleggen voordat seksuele overdracht algemeen werd (Drucker et al., 2001). Zo infecteert HIV-1 M, dat ongeveer 70 jaar geleden is ontstaan, momenteel 42 miljoen mensen, de 25 miljoen mensen die al aan AIDS zijn overleden niet meegerekend (tabel 1). HIV verspreidt zich snel in Oost-Europa en Azië, waar de incidentie binnen tien jaar die in Afrika zou kunnen overtreffen.

Om AIDS onder controle te krijgen, moet men de incidentie van HIV-overdracht verminderen. Hoewel het in de mode is om armoede de schuld te geven van ziekten, was het eerder een vaccin dan de verlichting van de armoede dat de pokken uitroeide. Onze belangrijkste uitdaging met betrekking tot AIDS is derhalve de ontwikkeling van een veilig maar doeltreffend vaccin. Er zijn verschillende immunogenen ontwikkeld, variërend van hele, gedode virusdeeltjes tot recombinante virale eiwitten, naast DNA-vaccins en vectoren die HIV-eiwitten tot expressie brengen. Priming met het ene, bijvoorbeeld HIV-DNA, en boosting met een ander, bijvoorbeeld recombinante vaccinia die dezelfde DNA-constructen bevat, is een veelbelovende aanpak (McMichael & Rowland-Jones, 2001), maar er is tot nu toe weinig bewijs dat een van de immunogenen blijvende bescherming biedt tegen heterologe natuurlijke stammen van HIV. Terwijl sommige commentatoren het probleem van een HIV/AIDS-vaccin vooral zien als een wereldwijd gebrek aan wil en coördinatie (Cohen, 2001), zie ik het meer als een wetenschappelijke impasse. Om Samuel Beckett te citeren: “Ooit geprobeerd. Ooit gefaald. Maakt niet uit. Probeer het opnieuw. Faal opnieuw. Faal beter.” Een van de problemen bij de ontwikkeling van vaccins is de extreme genetische en antigene variabiliteit van HIV-1. We denken aan influenza als een zeer variabel virus, maar de HIV-populatie die aanwezig is in één enkel individu zes jaar na infectie kan even groot zijn als de globale variatie voor een influenza-uitbraak (Fig. 1). Het beste vaccin tegen SIV is een levend verzwakt vaccin dat een brede bescherming geeft (Shibata et al., 1997), hoewel het niet geschikt is voor menselijk gebruik. Zelfs een gedeeltelijk doeltreffend vaccin dat, laten we zeggen, 50% van de infecties of blootstellingen zou voorkomen, zou waardevol zijn om de pandemie te vertragen.

De schaal van HIV-variatie. Sequence divergence of envelope glycoproteins of HIV (gp120 V2-C5) compared with that of influenza A H3 (HA1). De lengte van de spaken geeft de mate van divergentie aan, waarbij de schaal is weergegeven. De HIV-variatie in één enkele persoon zes jaar na infectie (negen genomen geanalyseerd) is vergelijkbaar met die van wereldwijde influenza A (96 genomen) in één enkel jaar. De grootste variatie doet zich voor in de Democratische Republiek Congo, waar HIV zich voor het eerst ontwikkelde en zich heeft gediversifieerd in de subtypes A-K (met uitzondering van subtype B, dat overheerst in het westen, en E, dat overheerst in Thailand). CRF01, circulerende recombinante vorm. (Overgenomen van Korber et al., 2001.)

Ondanks het feit dat er geen doeltreffend HIV-vaccin is geproduceerd, is er veel bereikt op het gebied van de preventie van AIDS. In het begin van de AIDS-epidemie, nog voordat HIV was geïdentificeerd, wisten epidemiologen al dat de veroorzaker seksueel en parenteraal werd overgedragen, en klinisch immunologen hadden het syndroom gekarakteriseerd als een gevolg van een specifiek verlies van T-helper, CD4-positieve lymfocyten. Binnen twee jaar na de ontdekking van HIV-1 waren laboratoriumexperimenten ontwikkeld tot robuuste, in massa geproduceerde kits waarmee alle bloeddonaties in ontwikkelde landen serologisch konden worden gescreend op HIV-specifieke antilichamen. Dit succes bij het weer veilig maken van bloed en bloedprodukten is een prachtig voorbeeld van snel translationeel onderzoek ten behoeve van de volksgezondheid.

De ontwikkeling van therapeutica om de HIV-belasting en de progressie naar AIDS onder controle te houden is een ander echt succesverhaal, dat werd bereikt door het rationeel ontwerpen van geneesmiddelen op basis van de bekende moleculaire biologie van de virale replicatiecyclus. De huidige klinisch gebruikte geneesmiddelen zijn gericht tegen twee virusspecifieke enzymen (Richman, 2001): de reverse transcriptase (RT), die actief is in een vroege fase van de infectie, en de protease, die nodig is voor de rijping van progeny virusdeeltjes. De levenscyclus van HIV biedt mogelijkheden om andere stappen in de replicatie te blokkeren (Fig. 2). Nieuwe geneesmiddelen die in fase I/II van klinische proeven komen, zijn onder andere gericht tegen de gp41 transmembraan glycoproteïne, om fusie van de virale omhulling met het celmembraan te blokkeren, en remmers van integrase, om de insertie van een provirus in het chromosoom-DNA van de pas geïnfecteerde cel te verhinderen. In de jaren tachtig bleek echter uit de eerste proeven met de RT-keten-terminator, azidothymidine (zidovudine), dat HIV snel geneesmiddelenresistentie ontwikkelt door mutatie, en de meeste infecties worden al snel resistent tegen behandeling. Gebleken is dat combinatietherapie met drie of vier geneesmiddelen die gericht zijn tegen RT en virale protease, doeltreffend is om de viral load op langere termijn te verminderen. Zeer actieve anti-retrovirale therapie (HAART) heeft een opmerkelijk effect gehad op het terugdringen van de AIDS-sterfte, maar alleen onder degenen die het geluk hadden toegang tot de geneesmiddelen te hebben (Fig. 3); en zelfs volgehouden HAART is onvoldoende om HIV uit te roeien en de geïnfecteerde persoon te “genezen”. Binnen een paar weken na het stoppen met HAART keert de virusbelasting terug naar de vorige niveaus. Therapie zal daarom waarschijnlijk levenslang moeten worden gebruikt, wat goed nieuws is voor farmaceutische bedrijven maar niet voor patiënten of voor de economie van de gezondheidszorg. Het is nog niet bekend of degenen die goed op HAART reageren uiteindelijk meervoudige resistentie tegen de geneesmiddelen zullen ontwikkelen; we hebben waarschijnlijk eerder een tijdvenster gekregen dan een oneindig succesvolle manier om de ziekte in te dammen.

De HIV-replicatiecyclus. (Overgenomen met toestemming van Weiss, 2001a.)

Voor wie de klok luidt. (A) Jaarlijkse AIDS-doden in Afrika ten zuiden van de Sahara (640 miljoen inwoners) vergeleken met die in de VS (273 miljoen inwoners). (B) Sterfgevallen in de VS in meer detail, met de vijf belangrijkste doodsoorzaken bij mannen en vrouwen van 25-44 jaar. In de loop van tien jaar is AIDS de belangrijkste doodsoorzaak geworden in deze over het algemeen gezonde leeftijdsgroep. De scherpe daling van het sterftecijfer volgde op de invoering van zeer actieve anti-retrovirale therapie, hoewel de prevalentie van HIV-infectie niet is gedaald. (Gegevens afkomstig van UNAIDS en de Centers for Disease Control and Prevention in de VS.)

Het veranderen van het menselijk gedrag om de snelheid van overdracht te verminderen lijkt even ontmoedigend als het ontwikkelen van een vaccin. Gezondheidsvoorlichting kan een rol spelen, zoals te zien is in Oeganda, waar minder seksuele partners en het gebruik van condooms worden aangemoedigd. Inruilcentra voor schone naalden voor injecterende drugsgebruikers

Gezien de enorme sociale en economische gevolgen van aids is het niet verwonderlijk dat mythen die leiden tot ontkenning van of de schuld geven aan hiv/aids, blijven floreren

, een initiatief dat in Nederland is ontwikkeld. Door overdracht van moeder op kind te voorkomen met RT-remmers die geen nucleoside zijn, kan verticale overdracht met meer dan 50% worden teruggedrongen.

Gezien de enorme sociale en economische gevolgen van aids is het niet verrassend dat mythen die leiden tot ontkenning van of de schuld geven aan hiv/aids blijven floreren, variërend van goddelijke vergelding tot samenzweringstheorieën. Sommige websites beweren dat HIV niet bestaat, of als het wel bestaat, het een onschadelijke passagier in het menselijk lichaam is. Wanneer regeringsverantwoordelijken dergelijke ideeën omarmen en zich aangetrokken voelen tot het idee dat anti-retrovirale geneesmiddelen meer kwaad dan goed doen, lijden hun mensen daaronder. Dit onderstreept het belang van de Verklaring van Durban (2000), waarin het oorzakelijk verband tussen HIV en AIDS nog eens wordt bevestigd. De schuld voor het ontketenen van AIDS is bij de VS gelegd, van het opzettelijk vrijlaten van AIDS als een recombinant virus tot de onbewuste besmetting van levend verzwakt poliovaccin tijdens proeven in Afrika aan het eind van de jaren vijftig. Dit verlangen om een of andere menselijke oorzaak aan te wijzen voor wat een natuurlijke ramp is, doet denken aan de slachting van de Joden in Rijnland in 1348 als gevolg van de pest (Zeigler, 1970; Watts, 1997), en de zestiende-eeuwse mythen over syfilis, toen een nieuwe ziekte. Andere mythen zijn hoopgevend, zoals de wijdverbreide opvatting van mannen in delen van Zuidelijk Afrika dat seks met een maagd hen zal zuiveren van HIV, wat leidt tot een toename van verkrachtingen onder kinderen.

HIV veroorzaakt immuundeficiëntie, vermagering en dementie, en de meeste AIDS-doden zijn het gevolg van opportunistische infecties die secundair zijn aan de immunogecompromitteerde toestand. De belangrijkste hiervan is tuberculose. Terwijl HIV bij een AIDS-patiënt alleen seksueel of parenteraal kan worden overgedragen, vormt zijn of haar hoge tuberculoselast een gevaar voor alle naaste contacten en een voedingsbodem voor resistente stammen. Evenzo is de onderliggende oorzaak van de kankers bij AIDS-patiënten gelegen in hardnekkige virusinfecties die gewoonlijk mildere ziekten veroorzaken bij immunocompetente personen. Kaposi-sarcoom en veel van de B-cel non-Hodgkin-lymfomen worden veroorzaakt door γ-herpesvirussen, terwijl baarmoederhals- en anale kanker worden veroorzaakt door humaan papilloma-virustypen 16 en 18 en verwante stammen (Boshoff & Weiss, 2002). De incidentie van deze ‘opportunistische neoplasma’s’ is sterk verhoogd bij AIDS-patiënten (Fig. 4).

Kankers gekoppeld aan AIDS. Gestandaardiseerde percentages van vier soorten kanker in 1973-1990 bij mannen van 25-44 jaar die nooit getrouwd zijn geweest. Dit open cohort van 83.000 mensen omvatte naar schatting 2% HIV-positieve mannen in 1977, oplopend tot 24% in 1985. De toename van virale kankers is opmerkelijk, terwijl de incidentie van colorectale kanker stabiel bleef. Het relatieve risico op kanker in 1990 in vergelijking met de totale mannelijke bevolking in de VS op basis van dezelfde leeftijd is ongeveer 600:1 voor Kaposi-sarcoom (KS), 37 voor non-Hodgkin-lymfoom (NHL), 1,0 voor colo-rectaal carcinoom en 9,9 voor anaal carcinoom. Kaposi-sarcoom is nu de meest voorkomende maligniteit in Afrika ten zuiden van de Sahara, waar het infectiecijfer van het Kaposi-sarcoom herpesvirus ongeveer 44% bedraagt, tegenover 2,3% in de VS (Boshoff & Weiss, 2002; Rabkin & Yellin, 1994).

De HIV-pandemie bevindt zich nog in een vroeg stadium van haar mondiale last. Geconfronteerd met een explosie van HIV onder bloeddonors en -ontvangers op het platteland, heeft China maatregelen genomen om niet-steriele inzameling aan banden te leggen, maar de overdracht van HIV in Zuid- en Zuidoost-Azië, vooral door prostituees, blijft een ernstige bedreiging voor de volksgezondheid. In de stedelijke armoede van de favela’s in Brazilië en de sloppenwijken van Afrika en India vindt hiv een vruchtbare voedingsbodem. Ontoereikende verstrekking van antiretrovirale geneesmiddelen of slechte therapietrouw zijn een recept voor het ontstaan van multiresistentie. Men kan speculeren over de toekomstige gevolgen van HIV/AIDS in verschillende modellen. Zal de samenleving veranderen in een meer puriteinse richting, of zal de band blijven spelen (Shilts, 1987) in een duizendjarige, apocalyptische koorts? Zullen de grote aantallen immuno-incompetente mensen gezondheidsprogramma’s, zoals de uitroeiingscampagnes van mazelen en polio, doen mislukken omdat HIV-positieve personen hardnekkige verspreiders worden van anders acute infecties? Zullen sporadische opportunistische infecties waarvan voorheen niet bekend was dat zij van mens op mens werden overgedragen, zich tot nieuwe ziekteverwekkers ontwikkelen? Ongeveer tien vrijlevende soorten Mycobacterium zoals M. avium intracellulare, M. fortuitum of M. kansasii koloniseren nu en dan AIDS-patiënten. Zou een van hen kunnen uitgroeien tot een nieuwe plaag voor de mens zoals M. tuberculosis door gebruik te maken van deze ongekend grote immuungecompromitteerde populatie als hulpmiddel voor parasitisme (Weiss, 2001a)?