COMPUTATIONELE BENADERING VAN DE FUNCTIE VAN SEROTONINE

De computationele neurowetenschap biedt een kader dat het mogelijk maakt de rol van specifieke neurotransmitters te ontleden binnen een complex, onderling verbonden en dynamisch systeem als de hersenen. Het paradigmatische voorbeeld van een computationele benadering van het begrijpen van de functie van een centrale neurotransmitter is de bevinding dat de activiteit in een subset van dopaminerge neuronen, die vanuit het ventrale tegmentum door de hele hersenen projecteren, sterk toeneemt wanneer een onverwachte beloning plaatsvindt (14). Volgens computationele berekeningen bevatten deze dopamineneuronen informatie over de “beloningsvoorspellingsfout”, die eenvoudig wordt berekend als het verschil tussen de beloning die het dier “verwachtte” te ontvangen en de beloning die het werkelijk ontving (15). Dit geeft een overtuigende kwantitatieve verklaring van de rol van dopaminerge neuronen in het bijwerken van overtuigingen over de omgeving.

De rol van serotonine in cognitie is tot op heden niet zo succesvol gekarakteriseerd als het dopaminerge beloningsvoorspellingsfout signaal. Dit kan gedeeltelijk te wijten zijn aan de technische uitdagingen van het identificeren van serotonerge neuronen elektrofysiologisch of de lage concentraties van serotonine in vergelijking met dopamine in het centrale zenuwstelsel, problemen die gemakkelijker kunnen worden omzeild in de toekomst door de vooruitgang in optogenetica (16). Wat de oorzaak ook moge zijn, geen enkele bestaande computationele verklaring van serotonerge functie kan bogen op de empirische steun die het dopaminerge model geniet.

Dientengevolge is het nuttig, alvorens de specifieke voorgestelde modellen van serotonerge functie te bespreken, het brede type van informatie te beschouwen dat het serotonerge systeem zou kunnen overbrengen, gegeven zijn grove anatomie en neurochemie. Serotonerge neuronen, in overeenstemming met andere centrale monoaminerge neurotransmitters zoals noradrenaline en dopamine, projecteren zich vanuit kleine centrale kernen over een groot deel van de rest van het centrale zenuwstelsel. Deze anatomische indeling is ideaal voor het uitzenden van betrekkelijk eenvoudige boodschappen die van algemeen belang zijn voor veel verschillende delen van de hersenen, zoals het door dopamine vervoerde signaal van de voorspelde vergissing van de beloning. Dit wil niet zeggen dat het serotonerge systeem een limiet heeft van slechts één soort signaal; er kan enige anatomische specificiteit zijn in de informatie die wordt doorgegeven, en de complexe reeks van serotonerge receptoren maakt het mogelijk dat signalen worden gemultiplexed, zelfs in neuronen die naar dezelfde regio projecteren (17).

De huidige modellen van serotonerge functie hebben geprobeerd om drie brede waarnemingen over de effecten van het verhogen van serotonerge functie bij dieren en mensen te verklaren: ten eerste, dat het de reactie op aversieve stimuli beïnvloedt; ten tweede, dat het gedragsremming verhoogt; en ten derde, dat het de symptomen van depressie verbetert (18).

Een eerste computationele rekening van serotonerge transmissie suggereerde dat het in oppositie met dopamine handelde, een “straf voorspellingsfout” doorgevend. Dat wil zeggen dat fasische serotonerge activiteit rapporteert wanneer gebeurtenissen slechter waren dan verwacht (19). Dit model is in staat om het effect van serotonerge modificatie op gedragsreacties op stress en dreiging te verklaren, omdat het suggereert dat serotonine cruciale informatie uitzendt voor het leren over aversieve uitkomsten. Een uitwerking van het model suggereert dat, naast het fasische strafvoorspellende foutsignaal, tonische serotonerge activiteit de gemiddelde, of verwachte frequentie van straffen weergeeft (20). Dit koppelt het effect van serotonine op aversieve verwerking aan gedragsremming, want hoe vaker men verwacht dat er straffen zullen volgen bij acties, hoe voordeliger een voorzichtige benadering van actie wordt.

Een tweede variant van dit model ziet de rol van serotonine als het controleren van “delay-discounting”, wat de waarneming beschrijft dat een onmiddellijke beloning (zeg, nu een reep chocola krijgen) over het algemeen hoger gewaardeerd wordt dan een uitgestelde beloning (over een week een reep chocola krijgen). Computationeel kan dit effect worden beschreven door de waarde van een beloning in cijfers uit te drukken (een reep chocolade kan een onmiddellijke beloningswaarde van 100 hebben) en deze waarde vervolgens systematisch te verlagen als functie van de tijd die verstrijkt voordat de beloning wordt ontvangen (de waarde van dezelfde chocoladereep die over een week wordt opgegeten kan 50 zijn) (21). Serotonine zou bepalen hoe “steil” dit disconteringsproces is – hoge serotonineniveaus maken het proces vlakker en verminderen dus het verschil tussen onmiddellijke en verre beloningen (22,23). Het afvlakken van de discontovoet op deze manier maakt het waarschijnlijker dat het dier bereid zal zijn te wachten op een uitgestelde beloning, en verklaart waarom het verbeteren van de serotonerge functie impulsief gedrag vermindert.

Een derde computationeel model, ontwikkeld door Dayan en Huys (18), is misschien relevanter voor de rol van serotonine bij depressie en de behandeling ervan. Hier beïnvloedt serotonine de manier waarop de ene gedachte tot de andere leidt, meer bepaald door het afremmen van gedachtenreeksen die naar verwachting tot negatieve affectieve toestanden zullen leiden (“laten we het daar niet over hebben”). Vanuit dit gezichtspunt is de rol van serotonine ervoor te zorgen dat gedachten met mogelijk negatieve emotionele gevolgen relatief weinig aan bod komen; vandaar dat facilitering van serotonine een bias naar optimistische waarderingen teweegbrengt, aangezien belonende gedachten vaker worden “bezocht” dan bestraffende gedachten. Dit is consistent met de eerder beschreven effecten van SSRI’s op emotionele verwerking (11). Omgekeerd zou men verwachten dat tryptofaan depletie dit effect van serotonine ondermijnt, wat leidt tot een grotere toegang tot negatieve denkpatronen. In een individu waar bijzonder sombere patronen van negatieve gedachten zijn vastgesteld tijdens eerdere depressieve episoden, zou tryptofaan depletie ertoe kunnen leiden dat dergelijke ervaringen gemakkelijk opnieuw toegankelijk worden, wat leidt tot de terugkeer van klinisch significante depressieve symptomen.