Tabel 1

Congenitale myopathieën, zoals Duchenne en Becker spierdystrofie, veroorzaken ook proximale myopathieën. Infectieuze oorzaken zoals HIV, influenza en hepatitis B en C moeten ook worden uitgesloten van de differentiële diagnose.3

Vitamine D-deficiëntie is gemeld als oorzaak van proximale myopathie en bleek geassocieerd te zijn met verhoogd serum alkalisch fosfatase; deze verhoging kan worden veroorzaakt door valproaattoxiciteit.7-10 Myopathie als gevolg van vitamine D-deficiëntie begint op te lossen binnen 4-6 weken na behandeling en verdwijnt volledig binnen zes maanden en vertoont vaak skeletveranderingen in tegenstelling tot valproaat-geïnduceerde myopathie.11,12

Valproaat-geïnduceerde myopathie wordt niet vaak vermoed en er zijn zeer weinig gerapporteerde gevallen over deze aandoening; daarom is de precieze incidentie niet berekend. Een zoekactie via PubMed® (National Library of Medicine, Bethesda, Maryland, USA) en EMBASE (Elsevier, Amsterdam, Nederland) bracht in totaal drie gevallen van valproaat-geïnduceerde myopathie aan het licht.5,13,14 Kinderen die natriumvalproaat gebruiken, vertonen tekenen van proximale myopathie met vrijwel normale biochemische routineparameters.5,13 Verlaagde serumcarnitinespiegels als gevolg van valproaat werden voor het eerst gerapporteerd in 1982 door Ohtani et al. en later aangetoond in verschillende andere studies.7,15-19 De meeste anti-epileptica veroorzaken geen daling van de serumcarnitinespiegel en myopathie is niet gerapporteerd.6 Hoewel er geen duidelijke pathologische veranderingen worden gezien bij kinderen die natriumvalproaat gebruiken, kan het geneesmiddel hartdysfunctie, encefalopathie, hepatotoxiciteit en cerebraal oedeem veroorzaken.13 Een verhoging van de serum alkalische fosfatase en creatinekinase veroorzaakt door een anti-epilepticum kan worden verward met hypovitaminose D.

Vermoeidheid, moeite met rennen, springen, traplopen, moeite met opstaan vanuit zittende positie en andere tekenen van proximale spiermyopathie zijn veel voorkomende verschijnselen bij door valproaat geïnduceerde myopathie. Gevoelens en diepe peesreflexen blijven behouden. Een waggelende gang en overdreven lumbale lordose zijn ook aanwezig. Elektromyografie met naald kan tekenen van een myopathisch patroon vertonen.13 Spierbiopsie vertoont ultrastructurele afwijkingen en elektronenmicroscopie toont ophoping van lipidedruppels in de spieren.16 Sommige auteurs stellen dat valproaat-geïnduceerde myopathie een tijdsafhankelijke, niet dosisafhankelijke aandoening kan zijn door de progressieve depletie van carnitine uit spiercellen.5,7

Valproaat veroorzaakt een voorbijgaande daling van serumcarnitine door de renale klaring te verhogen. Natriumvalproaat verlaagt het alfa-ketoglutaraat waardoor een ophoping van toxische producten ontstaat.8 Deze ophoping van toxische bijproducten en het verlaagde niveau van serumcarnitine, in aanvulling op reeds bestaande risicofactoren, is de voorgestelde pathogenese voor myopathische effecten.

Risicofactoren die valproaat-geïnduceerde myopathie verergeren zijn onder andere jonge leeftijd, meerdere neurologische handicaps, slechte voeding, ondergewicht, meerdere anticonvulsieve medicatietherapieën, hyperammonemie en metabole acidose. Vier maanden behandeling met valproaat kan worden beschouwd als een voldoende lange periode om myopathie te induceren. De studie van Laub et al. omvatte 21 kinderen die langer dan vier maanden met natriumvalproaat werden behandeld en vonden verlaagde serumcarnitinespiegels, mogelijk als gevolg van veranderingen in het vetzuurmetabolisme door het valproaat.15

Discontinuering van valproaat met toevoeging van carnitinesupplementen doet de symptomen omkeren. Het identificeren van risicokinderen en het instellen van een preventieve dosis carnitine en profylactische vitamine D-suppletie voor kinderen die valproaattherapie krijgen, kan de incidentie van valproaat-geïnduceerde myopathie verder verminderen.

Het huidige geval was afkomstig uit een arme sociaaleconomische achtergrond en had meerdere anticonvulsieve medicatie gebruikt vanwege absence-aanvallen en een stemmingsstoornis. Als gevolg hiervan ontwikkelde ze myopathie die niet reageerde op empirische vitamine D-suppletie op basis van klinische verdenking van rachitis. Nadat valproaat was gestaakt en carnitinesuppletie was voorgeschreven, vertoonde de patiënte een aanzienlijke verbetering in het lopen. Er moet worden opgemerkt dat het mogelijk is dat de patiënt een mitochondriale cytopathie had die zich manifesteerde met aanvallen en stemmingswisselingen, waarbij valproaat de myopathie ontmaskerde als een bijkomende manifestatie van deze onderliggende aandoening.5,17 Beperkingen in de diagnose van het huidige geval zijn het ontbreken van serum vitamine D-spiegels voordat met de empirische therapie werd begonnen en serum carnitine-spiegels tijdens de observatieperiode. In dit geval waren de klinische, laboratorium- en radiologische parameters sterk suggestief voor proximale myopathie veroorzaakt door natriumvalproaat. Deze diagnose moet worden overwogen bij een patiënt met proximale myopathie die niet reageert op vitamine D-suppletie en die langdurig anticonvulsieve therapie volgt.