Aldehyde dehydrogenase is een enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van acetaldehyde, een giftig tussenproduct1 dat rechtstreeks ontstaat bij het metabolisme van alcohol. Aldehyde dehydrogenase is buitengewoon efficiënt in het zeer laag houden van acetaldehyde niveaus, zelfs onmiddellijk na alcoholgebruik wanneer acetaldehyde snel wordt gegenereerd in de lever.

Er bestaan meerdere aldehyde dehydrogenase enzymen en hun structuren worden bepaald door verschillende genen; in dit commentaar wordt echter alleen gekeken naar het enzym (aangeduid als ALDH2) dat wordt geïmporteerd in de mitochondrion, de energie-producerende structuur van de cel. In het baanbrekende artikel van Harada en collega’s, dat eigenlijk een gedetailleerde brief aan de redacteur van het tijdschrift Lancet is, werd voor het eerst melding gemaakt van de ontdekking van het effect van een genetische variant van dit enzym, dat zeer veel voorkomt bij Oosterse bevolkingsgroepen (Oost-Aziaten).

ALDH2 speelt een sleutelrol in het metabolisme van acetaldehyde dat ontstaat na alcoholgebruik. In 1948 introduceerden Hald en Jacobsen disulfiram (Antabuse®), een remmer van aldehyde dehydrogenase, voor de klinische behandeling van alcoholisten. Met disulfiram behandelde personen die alcohol gebruiken, accumuleren relatief hoge niveaus van acetaldehyde. Deze hoge acetaldehydegehaltes leiden tot een aversieve reactie die bekend staat als de flushing-reactie. Naast een opvlieger in het gezicht kan de flushing-reactie ook een verhoogde hartslag (d.w.z. tachycardie), hoofdpijn, hartkloppingen, kortademigheid (d.w.z. dyspneu), hyperventilatie, lage bloeddruk (d.w.z. hypotensie), duizeligheid, misselijkheid en braken inhouden. Bepaalde andere geneesmiddelen die ook aldehyde dehydrogenase remmen, zoals metronidazol, bleken flushing te veroorzaken in combinatie met alcoholinname. Deze reactie komt ook van nature voor bij sommige mensen. Maar de blokkade van aldehyde dehydrogenase werd eigenlijk gebruikt om alcoholisme te behandelen lang voordat het mechanisme dat natuurlijk voorkomende alcohol-geïnduceerde flushing veroorzaakt werd ontdekt.

Harada en collega’s brachten natuurlijk voorkomende aldehyde dehydrogenase blokkade direct in verband met verhoogde acetaldehyde niveaus en flushing. Wolff (1972) en anderen (Zeiner e.a. 1979) hadden waargenomen dat niet-medicamenteuze Japanners en mensen uit naburige streken in Azië vaak dezelfde flushing reactie vertoonden na inname van relatief kleine hoeveelheden alcohol. In 1981 toonden Harada en collega’s Agarwal en Goedde aan dat sommige mensen van nature een tekort hadden aan het enzym aldehyde dehydrogenase (Agarwal et al. 1981). Door gebruik te maken van een techniek (i.e., proteïne elektroforese) die het enzym scheidt in een elektrisch veld, gevolgd door een kleuring voor het enzym, vonden zij dat acetaldehyde dehydrogenase structureel anders was bij mensen bij wie de aldehyde dehydrogenase activiteit gebrekkig was. Een jaar later publiceerden deze onderzoekers hun baanbrekende brief aan de redacteur van Lancet, waarin zij bevindingen vermeldden die het verband legden tussen de deficiëntie van het enzym aldehyde dehydrogenase en door alcohol veroorzaakte flushing. Bij mensen met het deficiënte aldehyde dehydrogenase werd duidelijk aangetoond dat zij na alcoholconsumptie hoge acetaldehyde niveaus vertoonden.

Een cascade van onderzoek werd op gang gebracht door de waarnemingen die Harada en collega’s in deze brief rapporteerden. De precieze demonstratie dat het functionele verschil in alcoholmetabolisme bij mensen met Oost-Aziatische voorouders toe te schrijven was aan een structureel verschil in ALDH2 leidde tot studies van het eiwit van het enzym en van het gen dat dit enzym bepaalt. Men zou kunnen zeggen dat, voor alcoholisme, de molecule van de jaren 1980 aldehyde dehydrogenase was. Twee jaar na het verschijnen van deze brief toonden Yoshida en collega’s (1984) aan dat de oorzaak van de inactivering van ALDH2 bij Oost-Aziatische proefpersonen een substitutie van één enkel aminozuur was (d.w.z. lysine vervangen door glutamaat op positie 487 van de eiwitketen). Deze aminozuursubstitutie bleek het resultaat te zijn van een enkele DNA basesubstitutie in de duizenden DNA basen waaruit het ALDH2 gen is opgebouwd. Structureel is het enzym aldehyde dehydrogenase samengesteld uit vier gewoonlijk identieke subeenheden (d.w.z. het is een tetramer). De tetramer bleek te worden geïnactiveerd als ook maar één van de vier subeenheden de glutamaat 487-substitutie had. Het is om deze reden dat de inactieve variant van het gen, ALDH22 genaamd, een dominant overervingspatroon volgt. Bijvoorbeeld, als de versie van ALDH2 geërfd van een van de ouders van een individu ALDH22 is, is er bijna een volledig verlies van aldehyde dehydrogenase enzymactiviteit.

Gen-geografische studies toonden aan dat aldehyde dehydrogenase deficiëntie het hoogst was bij mensen uit Oost-Azië en afwezig of bijna afwezig bij blanken en zwarten. Tests op basis van DNA toonden aan dat de DNA-substitutie die verantwoordelijk is voor de deficiëntie dezelfde was in verschillende populaties en ook binnen populaties waar de deficiëntie overvloedig voorkomt. Epidemiologische studies van populaties met een hoge prevalentie van ALDH22 toonden aan dat een tekort aan aldehyde dehydrogenase de kwetsbaarheid voor alcoholisme drastisch verlaagt. De ALDH2-deficiëntie werkt daarbij samen met andere factoren, waaronder een veel voorkomende, superactieve genetische variant van alcoholdehydrogenase (ADH22) die de snelheid verhoogt waarmee acetaldehyde wordt geproduceerd. Aldus beïnvloedt een enkel DNA-nucleotideverschil, dat bij honderden miljoenen mensen aanwezig is, diepgaand hun ervaringen met alcohol en kwetsbaarheid voor alcoholisme.

Een kenmerk van goede wetenschappelijke paradigma’s is hun neiging om de toekomst vorm te geven door beantwoordbare vragen te stellen die nieuwe intellectuele vergezichten openen. Voor aldehyde dehydrogenase zijn veel van de interessantste en vanuit humanistisch oogpunt belangrijkste vragen nog onbeantwoord. Wat zijn bijvoorbeeld de bijkomende risico’s naast flushing voor mensen met aldehyde dehydrogenase deficiëntie die alcohol consumeren? Deze vraag wordt op verschillende manieren intensief onderzocht, onder meer door alcoholici met en zonder leverziekte te vergelijken.

Onderzoekers beginnen nu pas andere belangrijke vragen te stellen. Bijvoorbeeld, waarom hebben Oost-Aziaten zo vaak een aldehyde dehydrogenase deficiëntie-door toeval of noodzaak (d.w.z., was er een biologisch voordeel in de oudheid en is er een huidig voordeel aan het bezitten van het ALDH22 gen)? Ondervinden mensen die zich onthouden van alcoholgebruik negatieve gevolgen van aldehyde dehydrogenase deficiëntie?

Veel van de huidige opwinding in het onderzoek naar alcohol draait om het identificeren van genetische factoren die, zoals ALDH22, iemands kwetsbaarheid voor alcohol beïnvloeden, maar die werken op het niveau van de hersenen. Dergelijke factoren kunnen ertoe leiden dat iemand alcohol gretiger zoekt en er met meer of minder gevoeligheid op reageert. Intensieve familiestudies, zoals de Collaborative Study on Genetics of Alcoholism (COGA) van het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, zijn aan de gang om dergelijke factoren te identificeren. Zodra de genen zijn geïdentificeerd, zullen gen-omgeving- en gen-geninteractiestudies nodig zijn om een beter inzicht te krijgen in de krachten die samenwerken bij de ontwikkeling van de kwetsbaarheid voor alcoholisme. De epidemiologische studies over ALDH22 tonen aan dat dergelijke genetische factoren eerder probabilistisch dan deterministisch werken om de kwetsbaarheid voor alcoholisme te beïnvloeden. Met andere woorden, mensen met een genetische kwetsbaarheidsfactor kunnen een hogere waarschijnlijkheid hebben om alcoholist te worden, maar zij zijn niet voorbestemd om de ziekte te ontwikkelen.

Wat zijn de factoren die sommige individuen beïnvloeden om alcoholist te worden, ook al hebben zij een aldehyde dehydrogenase deficiëntie? Studies van alcoholisten die drager zijn van de beschermende aldehyde dehydrogenase variant kunnen andere genetische en niet-genetische factoren aan het licht brengen die leiden tot alcoholisme of die beschermend zijn voor alcoholisme. Voorbeelden van gen-gen en gen-omgevingsinvloeden waarbij aldehyde dehydrogenase betrokken is, zijn de bevinding dat variaties in alcohol dehydrogenase een interagerende rol spelen bij de kwetsbaarheid voor alcoholisme (Thomasson e.a. 1991) en de ontdekking dat de kwetsbaarheid voor alcoholisme verhoogd is bij Oost-Aziaten die naar Noord-Amerika zijn geëmigreerd.