COMPONENTEN VAN HET IMMUNE SYSTEM

Het immuunsysteem kan worden onderverdeeld in twee belangrijke subsystemen, het aangeboren/algemene weerstandssysteem en het adaptieve systeem. Zowel het aangeboren systeem als het adaptieve systeem werken voortdurend met elkaar samen om een doeltreffende immuunrespons te verschaffen.

Het aangeboren immuunsysteem of de algemene weerstand omvat een verscheidenheid van beschermende maatregelen die voortdurend functioneren en een eerstelijns verdediging bieden tegen ziekteverwekkers. Deze reacties zijn echter niet specifiek tegen een bepaald pathogeen agens. In plaats daarvan zijn de aangeboren immuuncellen specifiek voor geconserveerde moleculaire patronen die op alle micro-organismen worden aangetroffen. Dit voorkomt dat het aangeboren immuunsysteem per ongeluk gastheercellen herkent en aanvalt. Dit verhindert echter dat de aangeboren immuunreacties hun reacties verbeteren bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde pathogene agens. Met andere woorden, het aangeboren immuunsysteem heeft geen geheugen.

De beschermende afweer van het aangeboren immuunsysteem begint met de anatomische barrières zoals intacte huid en slijmvliezen die het binnendringen van veel micro-organismen en toxische agentia voorkomen. De huid heeft ook een zuur milieu van pH 3-5 dat de groei van micro-organismen vertraagt. Bovendien concurreren de normale micro-organismen of flora, die de huid en de slijmvliezen bewonen, met andere micro-organismen om voedingsstoffen en aanhechtingsplaatsen. Verder helpen het slijm en de trilharen op de slijmvliezen om micro-organismen op te sluiten en uit het lichaam te drijven.

Daarnaast omvat het aangeboren immuunsysteem fysiologische barrières zoals de normale lichaamstemperatuur, koorts, maagzuurgraad, lysozym, interferon, en collectines. De normale lichaamstemperatuur remt een verscheidenheid van micro-organismen; en de ontwikkeling van koorts kan veel van deze ziekteverwekkende organismen nog verder afremmen. Het maagzuur van de maag is ook zeer effectief in het elimineren van veel ingeslikte micro-organismen. Lysozym, een hydrolytisch enzym dat wordt aangetroffen in tranen en slijmsecreties, kan de peptidoglycaanlaag van de bacteriële celwand klieven en zo het micro-organisme lyseren. Interferon(s), een groep eiwitten die worden geproduceerd door viraal geïnfecteerde cellen, kunnen zich binden aan niet-geïnfecteerde cellen en een algemene antivirale toestand teweegbrengen. Collectines zijn oppervlakteactieve eiwitten die aanwezig zijn in serum, longafscheidingen en op mucosale oppervlakken. Zij kunnen bepaalde pathogene micro-organismen direct doden door hun lipidemembranen te verstoren of indirect door micro-organismen samen te klonteren om hun gevoeligheid voor fagocytose te vergroten.

De complementwegen maken ook deel uit van de verdedigingsmaatregelen van het aangeboren immuunsysteem. Er zijn drie complementwegen. De klassieke route wordt in werking gesteld wanneer IgM-antilichamen of bepaalde subklassen van IgG-antilichamen oppervlaktemarkers/antigenen op micro-organismen binden. De alternatieve of properdinroute wordt in gang gezet door de afzetting van complementproteïne, C3b, op microbiële oppervlakken en vereist geen antilichamen voor activering. De derde route, de lectinroute, wordt in gang gezet door de aanhechting van plasma mannose-bindend lectine (MBL) aan microben en vereist geen antilichamen voor activering. Deze drie wegen vloeien samen in een gemeenschappelijke weg die leidt tot de vorming van het membraanaanvalcomplex dat poriën kan vormen in het membraan van de doelcellen. De complementwegen spelen ook een rol bij de opsonisatie (of verhoogde vatbaarheid) van antigenen in deeltjes voor fagocytose en bij het op gang brengen van een plaatselijke ontstekingsreactie.

De ontstekingsreactie is een ander essentieel onderdeel van de aangeboren immuunrespons. De ontstekingsreactie is de reactie van het lichaam op een invasie van een infectieuze agens, een antigene uitdaging, of elk type van fysieke schade. De ontstekingsreactie laat producten van het immuunsysteem toe in het gebied van infectie of schade en wordt gekenmerkt door de kardinale tekenen van roodheid, hitte, pijn, zwelling en functieverlies.

Naast de anatomische en fysiologische mechanismen zijn er ook patroonherkenningsreceptoren of PRR’s die bijdragen tot de aangeboren immuunreactie. Patroonherkenningsreceptoren zijn niet specifiek voor een bepaald pathogeen of antigeen, maar kunnen zorgen voor een snelle reactie op antigenen. PRR’s worden geclassificeerd als membraaneiwitten omdat zij geassocieerd zijn met het celmembraan; en zij kunnen worden aangetroffen in alle membranen van de cellen in het aangeboren immuunsysteem. Hoewel er honderden variëteiten zijn, zijn alle genen van de PRR’s in de kiembaan gecodeerd om een beperkte variabiliteit in hun moleculaire structuren te garanderen. Voorbeelden van PRR’s zijn MBL, pulmonaal surfactant proteïne, C-reactief proteïne, toll-like receptoren (TLR’s), C-type lectine, NOD, en MX. De PRR’s herkennen PAMP’s of pathogeen geassocieerde moleculaire patronen die cytokine-afgifte kunnen uitlokken. Voorbeelden van PAMP’s zijn LPS (endotoxine), peptidoglycaan (celwanden), lipoproteïnen (bacteriële capsules), gehypomethyleerd DNA (CpG, aangetroffen in bacteriën en parasieten), dubbelstrengs DNA (virussen), en flagelline (bacteriële flagella). Deze antigenen worden geproduceerd door microbiële cellen en niet door menselijke cellen. Herkenning van PAMP’s door PRR’s leidt tot complementactivering, opsonisatie, cytokine-afgifte, en fagocytenactivering.

Finitief zijn de mononucleaire fagocyten en granulocytaire cellen ook belangrijk voor de aangeboren respons en helpen de aangeboren immuunrespons te koppelen aan de adaptieve immuunrespons. Mononucleaire fagocyten omvatten monocyten die in het bloed circuleren en macrofagen die zich in de weefsels bevinden. Monocyten en macrofagen zijn zeer belangrijk bij antigeenpresentatie, fagocytose, cytokineproductie, en antimicrobiële en cytotoxische activiteiten.

Na rijping van de monocyten, circuleren de monocyten ongeveer 8 uur in het bloed, migreren dan naar de weefsels en differentiëren in specifieke weefselmacrofagen of in dendritische cellen. Er zijn verschillende soorten dendritische cellen die betrokken zijn bij verschillende aspecten van immuunfuncties. Veel dendritische cellen zijn belangrijk bij de presentatie van antigeen aan T-helpercellen. Folliculaire dendritische cellen worden echter alleen aangetroffen in lymfeklieren en zijn betrokken bij de binding van antigeen-antilichaamcomplexen in lymfeklieren.

Granulocytaire cellen omvatten neutrofielen, eosinofielen, en basofielen/mastcellen. Neutrofielen zijn zeer actieve fagocytische cellen en komen over het algemeen als eerste op een plaats van ontsteking. Eosinofielen zijn ook fagocytische cellen; zij zijn echter belangrijker bij de afweer tegen parasieten. Basofielen in het bloed en mestcellen in de weefsels geven histamine en andere stoffen af en zijn belangrijk bij de ontwikkeling van allergieën.

Het aangeboren systeem kan in staat zijn de ziekteverwekker uit te roeien zonder verdere hulp van het adaptieve systeem; of, het aangeboren systeem kan het adaptieve immuunsysteem stimuleren om betrokken te raken bij het uitroeien van de ziekteverwekker.

In tegenstelling tot het aangeboren immuunsysteem, zijn de acties van het adaptieve immuunsysteem specifiek voor de specifieke ziekteverwekker. Het duurt langer voordat deze reactie optreedt dan de aangeboren reactie. Het adaptieve immuunsysteem heeft echter een geheugen, wat betekent dat het adaptieve immuunsysteem bij elke opeenvolgende blootstelling sneller op die bepaalde ziekteverwekker zal reageren.

De adaptieve immuunrespons bestaat uit de B-cellen/antistoffen en T-cellen. Dit zijn de twee armen van het adaptieve immuunsysteem. De B-cellen en antilichamen vormen de humorale immuniteit of antilichaam-gemedieerde immuniteit; en de T-cellen vormen de cel-gemedieerde immuniteit. Natuurlijke killercellen behoren evenals B-cellen en T-cellen tot de lymfocytenlijn; natuurlijke killercellen zijn echter alleen betrokken bij aangeboren immuunreacties.

De eerste arm van het adaptieve immuunsysteem is de humorale immuniteit, die functioneert tegen extracellulaire ziekteverwekkers en toxinen. B-cellen worden geproduceerd in het beenmerg en reizen vervolgens naar de lymfeknopen. In de lymfeknopen rijpen de naïeve B-cellen verder en worden zij blootgesteld aan ziekteverwekkers die in de betrokken lymfeknoop worden aangetroffen. In tegenstelling tot T-cellen kunnen B-cellen antigenen in hun oorspronkelijke vorm herkennen, wat betekent dat B-cellen antigenen kunnen herkennen zonder dat het antigeen eerst door een antigeenpresenterende cel hoeft te worden verwerkt en vervolgens door een T-helpercel hoeft te worden gepresenteerd. Deze antigenen worden T-onafhankelijke antigenen genoemd omdat activering van de T-cel niet nodig is om de B-cellen te activeren. Voorbeelden van deze T-onafhankelijke antigenen zijn lipopolysaccharide, dextran, en bacterieel polymeer flagelline. Deze antigenen zijn meestal grote polymere moleculen met zich herhalende antigene determinanten. Deze antigenen kunnen ook talrijke B-cellen tot activering aanzetten; de immuunrespons is echter zwakker en de inductie van het geheugen is zwakker dan bij activering door T-helpercellen. Daarentegen leidt activering van B-cellen met T-helpercelactivering tot een veel betere immuunrespons en een effectiever geheugen. Deze langdurige, effectieve immuunrespons is het type reactie dat het doel is van immunisaties. Door de binding van het antigeen aan de Fab-regio op de B-celreceptor en secundaire signalering door cytokinen die door T-helpercellen worden afgegeven, beginnen B-cellen met somatische hypermutatie in de Fab-regio, waardoor de overeenkomstige passing tussen de Fab-regio en het antigeen nog groter wordt. Dit proces stimuleert vervolgens de B-cel(s) tot rijping tot plasmacel(len), die vervolgens beginnen met de productie van het specifieke antilichaam dat het best bij het antigeen past.

Uit deze gestimuleerde B-cellen ontstaan klonen van B-cellen met de specificiteit voor het specifieke antigeen. Deze cellen kunnen plasmacellen worden die antilichamen produceren of geheugencellen die in de lymfeknopen blijven om een nieuwe immuunrespons tegen dat bepaalde antigeen te stimuleren. Dit gebeurt tijdens de primaire immuunrespons wanneer het immuunsysteem voor het eerst aan een bepaald antigeen wordt blootgesteld.

Dit proces van klonale selectie en expansie zal verscheidene dagen in beslag nemen; en het betreft hoofdzakelijk de productie van IgM. IgM is het eerste antilichaam dat tijdens een primaire immuunrespons wordt geproduceerd.

Naarmate de immuunrespons vordert, zullen de geactiveerde plasmacellen IgG beginnen te produceren dat specifiek is voor het bepaalde antigeen. Hoewel IgM het eerste geproduceerde antilichaam is en een veel groter antilichaam, is IgG een beter neutraliserend antilichaam. IgG bindt zich effectiever aan het antigeen en helpt bij de opsonisatie.

Opgemerkt zij dat plasmacellen ook andere antilichamen kunnen produceren. Deze antilichamen omvatten IgD, IgA en IgE. IgD wordt voornamelijk aangetroffen als een receptor die is gebonden aan de oppervlakken van rijpe B-cellen. IgA is het antilichaam dat wordt aangetroffen in afscheidingsproducten zoals slijm, speeksel, tranen en moedermelk; en IgE is het antilichaam dat betrokken is bij allergische reacties en parasitaire infecties. Het belangrijkste antilichaam voor vaccins is echter IgG.

Met de geheugencellen die zijn aangemaakt met de primaire immuunrespons, zal elke volgende blootstelling aan het antigeen resulteren in een snellere en effectievere secundaire immuunrespons. Bij deze secundaire immuunrespons zal de reactie sneller en groter zijn, en voornamelijk bestaan uit IgG.

De andere tak van de adaptieve immuniteit, de celgemedieerde immuniteit, functioneert voornamelijk tegen intracellulaire pathogenen. T-cellen rijpen in de thymus en komen dan vrij in de bloedbaan. Er zijn twee hoofdtypen T-cellen, CD4-cellen en CD8-cellen.

CD4-cellen of T-helpercellen hebben de CD4 co-receptor en herkennen alleen het major histocompatibility complex (MHC) II-eiwit. Het MHC II-eiwit wordt op alle immuuncellen aangetroffen en fungeert als een marker van immuuncellen.

CD4-cellen zijn essentieel voor antilichaam-gemedieerde immuniteit en om B-cellen te helpen extracellulaire ziekteverwekkers te bestrijden. Er zijn twee subsets van CD4-cellen, Th1 en Th2. Th1-cellen helpen de celgemedieerde immuniteit te bevorderen; en Th2-cellen helpen de antilichaam-gemedieerde immuniteit te bevorderen.

CD8-cellen of T-cytotoxische cellen hebben de CD8 co-receptor en herkennen alleen het major histocompatibility complex (MHC) I-eiwit. Het MHC I-eiwit wordt aangetroffen op alle gekernde lichaamscellen behalve rijpe erytrocyten en fungeert als een marker van lichaamscellen. CD8 cellen zijn essentieel voor cel-gemedieerde immuniteit en in het helpen controleren van intracellulaire ziekteverwekkers.

In tegenstelling tot B-cellen kunnen T-cellen alleen antigeen herkennen dat is verwerkt en gepresenteerd door antigeen-presenterende cellen. Er zijn twee soorten antigeenverwerking.

Bij de eerste vorm van antigeenverwerking worden intracellulaire antigenen samen met MHC I-eiwitten gehecht aan het oppervlak van antigeenverwerkende cellen. Dit gebeurt met virale antigenen en tumorcellen.

Bij de andere vorm van antigeenbewerking worden extracellulaire antigenen samen met MHC II-eiwitten gehecht aan het oppervlak van antigeen-presenterende cellen. Dit gebeurt met bacteriële en parasitaire antigenen.

Als de T-cel eenmaal is geactiveerd door de antigeen-presenterende cel, begint hij zijn functies uit te oefenen, afhankelijk van de vraag of het een CD4-cel of een CD8-cel is. Net als bij B-cellen, ondergaan geactiveerde T-cellen ook klonale expansie, waardoor extra effector T-cellen voor de huidige infectie en geheugen T-cellen voor toekomstige infecties met dit antigeen worden geproduceerd.