Clinische indicaties van protrombine complex concentraten

PCC werden oorspronkelijk ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met hemofilie B; door de beschikbaarheid in de laatste jaren van plasma-afgeleide zeer zuivere factor IX-concentraten en, meer recent, van een recombinant factor IX-product, zijn hun indicaties echter geleidelijk verschoven van deze bloedingsstoornis naar de vervangingstherapie van aangeboren of verworven tekorten aan vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren1. PCC’s zijn namelijk geïndiceerd voor de behandeling of profylaxe van bloedingen bij aangeboren tekorten van een van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren wanneer gezuiverde specifieke stollingsfactorproducten niet beschikbaar zijn (in Italië factor II- en/of factor X-deficiëntie)9. De belangrijkste indicatie voor PCC is echter de dringende terugdraaiing van over-anticoagulatie met warfarine. Vitamine K-antagonisten werken door remming van de vitamine K-afhankelijke gamma-carboxylering van de stollingsfactoren II, VII, IX en X en ook van de endogene antistollingsfactoren proteïnen C en S, die in de lever worden gesynthetiseerd4. De voornaamste complicatie van orale anticoagulantiatherapie met cumarines is bloeding. In grootschalige epidemiologische studies bij patiënten die een orale anticoagulantiatherapie kregen, varieerde de jaarlijkse incidentie van ernstige bloedingscomplicaties van 1,1% tot 1,5%, waarbij gastro-intestinale en intracraniële plaatsen het vaakst betrokken waren (respectievelijk 30-60% en 17-30%)10,11. Het doel van de dringende omkering van warfarine is het niveau van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren te verhogen of te vervangen12. Er zijn vier opties beschikbaar voor het omkeren van orale anticoagulantiatherapie: het onthouden van de vitamine K-antagonist, toediening van oraal of intraveneus vitamine K, vervanging van de deficiënte factoren met behulp van PCC of FFP en, zoals onlangs is voorgesteld, het omzeilen van de stollingscascade met recombinant geactiveerd factor VII (rFVIIa)13,14. Hoewel kleine series gevallen suggereren dat de recombinante factor, in doses variërend van 10 tot 90 μg/kg, een rol zou kunnen spelen bij de snelle omkering van warfarine15 , zijn er tot nu toe geen prospectieve, gerandomiseerde studies uitgevoerd waarin de werkzaamheid en veiligheid van rFVIIa met FFP of PCC voor de omkering van acute bloedingen als gevolg van warfarine zijn vergeleken. Hoewel het moeilijk is de individuele reactie van de patiënt te voorspellen, kan vitamine K in het algemeen worden gegeven tenzij de patiënt actief bloedt, omdat het langer duurt om de overanticoagulatie om te keren3,4. Men is het er algemeen over eens dat ernstige of levensbedreigende bloedingen een snelle en volledige omkering van warfarine vereisen, hetgeen alleen kan worden bereikt met FFP of PCC16,17. PCC heeft echter verschillende voordelen ten opzichte van FFP. Ten eerste hebben verschillende vergelijkende studies aangetoond dat PCC doeltreffender zijn dan FFP om de International Normalised Ratio (INR) te corrigeren3,18. In een studie van Makris en collega’s bijvoorbeeld was de gemiddelde INR na behandeling bij patiënten die vier eenheden FFP kregen 2,3 vergeleken met 1,3 bij patiënten die PCC kregen in een dosis van 25-50 IU/kg19. Bovendien werd de behandeling als mislukt beschouwd bij alle patiënten die FFP kregen, omdat de laagste INR die na FFP-therapie werd gerapporteerd 1,6 was. Evenzo bereikte in een studie van Cartmill en collega’s slechts één van de zes patiënten die vier eenheden FFP kregen een veilig INR-niveau onder 1,5, vergeleken met vijf van de zes patiënten die PCC in een dosis van 50 IU/kg kregen20. In deze studie was de gemiddelde correctietijd korter met PCC dan met FFP (41 minuten versus 115 minuten). Twee andere studies toonden aan dat PCC, in vergelijking met FFP, geassocieerd waren met een significant verminderde klinische progressie van intracerebrale bloeding en een grotere en snellere (vier tot vijf keer) vermindering van de INR21,22. Deze positieve bevindingen zijn verder bevestigd door de zeer recente prospectieve multicenterstudie van Imberti en collega’s bij 92 patiënten met door orale anticoagulantia veroorzaakte intracraniële bloeding, behandeld met PCC in doses van 35-50 IE/kg23. Een recent overzicht van de gepubliceerde literatuur van de laatste 30 jaar door Leissinger en collega’s24 identificeerde 506 patiënten uit 14 studies (7 prospectieve, 1 case-control en 6 retrospectieve studies) die PCC kregen voor dringende omkering van warfarine vanwege een grote bloeding of een spoedoperatie. In de vijf studies waarin PCC met FFP werden vergeleken, bleken PCC doeltreffender te zijn in het verkorten van de tijd tot INR correctie. De auteurs concludeerden dan ook dat PCC een snelle en specifieke methode bieden voor het vervangen van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren en het herstellen van normale hemostase in de context van over-anticoagulatie.

Een ander groot voordeel van PCC ten opzichte van FFP is dat kleinere volumes van de eerstgenoemde nodig zijn om anticoagulatie om te keren25. Dit komt doordat de concentratie van stollingsfactoren in PCC ongeveer 25 maal hoger is dan die in menselijk plasma3. Terwijl FFP dus vaak in doses van ongeveer 15 ml/kg wordt toegediend, kunnen de aanbevolen doses PCC die nodig zijn om een concentratie van 50-100% van de protrombinecomplexfactoren te bereiken, worden toegediend in injectievolumes van 1-2 ml/kg. Het kleinere volume bij PCC minimaliseert het risico van vloeistofoverbelasting, vooral bij patiënten met een gecompromitteerd cardiovasculair systeem, en verkort de tijd die voor de infusie nodig is. PCP is ook sneller klaar te maken dan FFP, aangezien het gewoonlijk bij kamertemperatuur kan worden bewaard, zodat het zonder opwarmen kan worden toegediend, terwijl FFP eerst moet worden ontdooid en vervolgens opgewarmd17. Bovendien hebben PCC een beter veiligheidsprofiel dan FFP, omdat zij virale inactiveringsstappen ondergaan om het risico van overdracht van een aantal infectieuze agentia, waaronder prionen, tot een minimum te beperken17. Een andere belangrijke overweging is de associatie van FFP met het risico van transfusiegerelateerd acuut longletsel (TRALI), een belangrijke doodsoorzaak na transfusie26. Dit risico bestaat niet bij het gebruik van PCC, aangezien de voor TRALI verantwoordelijke antilichamen tijdens het fabricageproces worden verwijderd17.

Op grond van de resultaten van de klinische studies bevelen verschillende overzichtsartikelen en nationale richtlijnen momenteel het gebruik van PCC aan als primaire behandeling voor snelle antistollingsomkering bij patiënten met levensbedreigende bloedingen en een verhoogde INR4,27-35. Onlangs hebben Holland en collega’s aangetoond dat een PCC met lage hoeveelheden FVII (een PCC met drie factoren) de supra-therapeutische INR niveaus die plasmasuppletie vereisen, niet op bevredigende wijze verlaagt36. Daarentegen hebben verschillende prospectieve studies, uitgevoerd bij patiënten die een spoedoperatie moesten ondergaan of een grote bloeding hadden, aangetoond dat het PCC met vier factoren Beriplex P/N de warfarine-anticoagulatie snel, doeltreffend en veilig terugdraait37-42. Dit PCC is ook doeltreffend gebleken bij het onder controle houden of voorkomen van acute bloedingen bij patiënten met kritieke ziekten of ernstige leveraandoeningen waarbij sprake is van een tekort aan vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren43,44. In landen waar zowel PCC met drie als met vier factoren beschikbaar is, wordt dus de voorkeur gegeven aan PCC met vier factoren, maar wanneer geen product met vier factoren beschikbaar is, is het raadzaam een product met drie factoren te gebruiken, samen met een kleine hoeveelheid FFP (als bron van FVII)45.