DISCUSSION

In dit homogene cohort van patiënten met uitgebreide follow-up uit één centrum hebben wij het klinisch beloop van cirrose bestudeerd en geanalyseerd volgens de etiologie. De meest voorkomende etiologie in deze zuidelijke regio van Griekenland was hepatitis C, in overeenstemming met eerdere publicaties van het eiland en het vasteland. In ons cohort was alcohol de tweede meest voorkomende oorzaak van cirrose en deze oorzaak vertoont de laatste jaren een stijgende tendens.

Hepatitis C patiënten waren gemiddeld ouder, gevolgd door de NASH/cryptogene groep, waarbij HBV cirrhotics in deze studie de neiging vertoonden op jongere leeftijd gediagnosticeerd te worden. De hogere leeftijd in het HCV-cohort kan worden verwacht omdat HCV-infectie bij de meeste patiënten asymptomatisch verloopt en zich in de loop van tientallen jaren langzaam ontwikkelt, totdat cirrose is vastgesteld. Alcoholmisbruik bij HCV-geïnfecteerde patiënten is een algemeen erkende negatieve prognostische factor en verklaart de jongere gemiddelde leeftijd van deze groep in vergelijking met de HCV-groep. Zelfs bij de jongere HBV-cirrhotici verlaagde alcoholmisbruik de leeftijd waarop de diagnose cirrose werd gesteld echter aanzienlijk. In onze studie bleek leeftijd de overleving na decompensatie te beïnvloeden, terwijl comorbiditeiten zoals hart- en vaatziekten of diabetes een significant effect hadden bij degenen met aan NASH gerelateerde cirrose.

NASH is een steeds meer erkende oorzaak van cirrose, waarbij een aanzienlijk percentage van cryptogene gevallen wordt afgebakend. Hoewel de obesitasepidemie bij volwassenen in Griekenland nog niet duidelijk is, zijn de meeste NASH-cirrhotici recentelijk geïdentificeerd en veel van deze gevallen zijn in verband gebracht met diabetes mellitus. Hun betrekkelijk geringe aantal in onze studie is uiteraard te wijten aan de gewoonlijk lange periode tot het ontstaan van cirrose. Verwacht wordt dat dit beeld in het komende decennium zal veranderen. Op onze afdeling werd bij een onderzoek van 2000 leverbiopsies NAFLD/NASH vastgesteld in 22,5% van de biopsies tussen de jaren 2003-2006, tegenover 5% tussen de jaren 1990-1995.

Bij de meerderheid van de patiënten werd gecompenseerde cirrose gediagnosticeerd, maar een aanzienlijk aantal decompenseerde tijdens de follow-up. Patiënten met gecompenseerde cirrose hadden een aanzienlijk betere overleving dan patiënten met gedecompenseerde cirrose. Een recente interessante studie uit het Verenigd Koninkrijk toonde aan dat de overleving van cirrose significant hoger is bij patiënten bij wie de diagnose in een ambulante omgeving wordt gesteld en gevolgd, dan bij patiënten bij wie de eerste diagnose tijdens een ziekenhuisopname wordt gesteld. In deze studie had de etiologie een grotere invloed op de prognose bij jonge patiënten dan bij oudere.

In ons cohort bleven degenen met HCV-etiologie gemiddeld langer gecompenseerd, waarbij alcoholisten het grootste risico op decompensatie hadden. Deze gegevens zijn vergelijkbaar met die van andere studies van Griekse cirrotische patiënten (zoals gerapporteerd door Giannousis et al) en met die van een cohort van 4537 cirrotische patiënten uit een algemene praktijkgegevensbank in het Verenigd Koninkrijk. In de latere studie had de alcoholische etiologie een hoger decompensatiepercentage dan andere gedurende het eerste jaar na de diagnose; niettemin was dit verschil niet duidelijk na het eerste jaar.

Ascites was de meest voorkomende presentatievorm bij gedecompenseerde cirrose, terwijl patiënten met meervoudige presentaties (d.w.z. een combinatie van ascites, varicesbloeding en encefalopathie) de slechtste prognose hadden. In een studie over acuut-op-chronisch leverfalen (ACLF) door Moreau et al, was ascites een risicofactor voor de ontwikkeling van ACLF omdat het een onafhankelijke voorspeller is van nierfalen na bacteriële infecties. Benvegnù et al meldden (gebruikmakend van een groot cohort van virale, hoofdzakelijk HCV-gerelateerde cirrosepatiënten) dat de meest frequente complicatie HCC was, gevolgd door ascites, hetgeen ook de ervaring is die werd gepubliceerd door Sangiovanni et al, in een elegante natuurlijke-historische studie van 214 HCV-patiënten. Een recent artikel toonde aan dat de incidentie van HCC significant hoger was bij HCV-patiënten met varices in vergelijking met die zonder varices.

In de huidige studie hadden alcoholisten significant meer episodes van variceale bloedingen. Onverwacht was dat patiënten die decompenseerden met een varicesbloeding een betere overleving vertoonden in vergelijking met andere vormen van decompensatie. Dit kan worden toegeschreven aan het grote aantal alcoholisten in deze groep van gedecompenseerde patiënten, bij wie onthouding van alcohol de prognose effectief kan hebben beïnvloed. Bovendien kan de gevestigde aanpak bij varicesale bloedingen, die een combinatie van farmacologische en vroege endoscopische therapie omvat, ook verantwoordelijk zijn voor de verbeterde overleving bij deze patiënten. Primaire en secundaire profylaxe zouden ook een verklaring kunnen zijn voor de verminderde incidentie van spataderbloedingen die de laatste jaren is waargenomen in vergelijking met de episodes die in de eerste jaren van het onderzoek zijn waargenomen.

De gemiddelde overleving van ons cohort was vrijwel gelijk bij gecompenseerde cirrotici (10 jaar) en iets beter bij gedecompenseerde cirrotici (4.De iets betere overleving in onze gedecompenseerde groep zou te wijten kunnen zijn aan het feit dat onze studie recenter is (met gedocumenteerde verbeteringen in de medische en endoscopische behandeling van deze patiënten), en ook aan de ontwikkeling van alcoholdiensten in onze afdeling en het verloop van HCV-patiënten met de langste overleving. Fattovich et al. meldden in een eerdere klassieke studie ook een lange overleving in een cohort van 384 HCV-cirrhotici. Benadrukt moet worden dat de overleving bij HCV-cirrose beter was in vergelijking met HBV-cirrose ondanks het feit dat HCV-cirrosepatiënten alleen symptomatische en ondersteunende behandeling kregen, terwijl praktisch de overgrote meerderheid van de HBV-patiënten antivirale behandeling kreeg.

De laagste overlevingspercentages werden gevonden in de HBV-groep. Dit zou verband kunnen houden met de hogere incidentie van HCC in deze groep en met het feit dat meer dan 90% van onze HBV-patiënten HBeAg-negatieve chronische hepatitis hadden. De incidentie van cirrose en de daaruit voortvloeiende complicaties zijn inderdaad veel frequenter bij HBeAg-negatieve dan bij HBeAg-positieve HBV-geïnfecteerde patiënten, zowel in Europa als in Azië. Bovendien hebben wij patiënten opgenomen uit het eerste tijdperk van de antivirale therapie, toen de behandeling voor de etiologie van HBV nog niet zo doeltreffend was als de behandelingen die nu beschikbaar zijn. Dit, samen met de ontwikkeling van resistentie tegen lamivudine bij een percentage van de HBV-patiënten (gegevens in voorbereiding) en met de correlatie met HCC, heeft allemaal bijgedragen tot het ongelijke resultaat van deze patiënten. De slechte resultaten voor de gecombineerde etiologie, HBV plus alcohol groep, is geen verrassing aangezien alcohol het natuurlijk beloop van virale hepatitis op elk moment kan verergeren.

Alcoholische cirhotici hadden ondanks hun hoger decompensatierisico een relatief hoge totale overleving en dit kan opnieuw worden verklaard door het feit dat een deel van deze patiënten met succes hun alcoholinname stopzette of verminderde. Dertig procent van het gehele cohort van patiënten met een alcoholische etiologie werd abstinent, meestal door een beroep te doen op de alcoholdiensten van het ziekenhuis. Vergelijkbaar met onze bevindingen, meldde de studie van Toshikuni et al dat de overleving van HCV-cirhotici vergelijkbaar was met de overleving van alcoholische cirhotici, met hetzelfde risico voor decompensatie en sterfte. Een studie bij Deense patiënten toonde aan dat alcoholische cirhotici een hoge prevalentie van complicaties hadden op het moment van diagnose en dat deze voorspellers waren voor de 1-jaars mortaliteit. In deze serie was ascites ook de meest frequente vorm van decompensatie, terwijl er ook een hoog risico was op varicesbloedingen of encefalopathie. Net als in onze serie was meer dan één complicatie geassocieerd met een slechtere prognose.

HCC ontwikkeling werd meestal waargenomen in HCV en HBV cirrose, en NASH had de kleinste incidentie. Het risico was het hoogst bij HBV-cirrose en het laagst bij mensen met een alcoholische etiologie. Evenzo meldden Fattovich et al dat bij afwezigheid van HBV of HCV infectie, de incidentie van HCC lager is bij alcoholische cirhotici en deze gegevens werden bevestigd door een retrospectieve studie uit Japan. Recente gegevens bevestigen echter dat zwaar alcoholgebruik het risico van HCC bij HBV-gerelateerde cirhotici aanzienlijk verhoogt.

De overleving na de ontwikkeling van HCC was in onze groep patiënten marginaal gerelateerd aan de etiologie, in overeenstemming met de gegevens van Trevisani et al. De ontwikkeling van HCC was echter een catastrofale gebeurtenis in het natuurlijke beloop van de ziekte. De slechte overleving van de HCC-groep werd ook beïnvloed door het feit dat veel van deze patiënten uit districtsziekenhuizen werden doorverwezen na de diagnose van grote tumoren, die niet vatbaar waren voor radicale behandelingen (resectie of transplantatie). Dit, samen met een heterogene aanpak van HCC-screening in de verwijzende ziekenhuizen, beïnvloedde duidelijk zowel de eigenlijke incidentie als het resultaat. De behandeling van deze patiënten werd in de gerandomiseerde studie gerapporteerd met sc octreotide of im langwerkende somatostatine-analogen. De resterende patiënten ondergingen chemo-embolisatie en zijn elders beschreven (Samonakis et al.). Slechts 3 patiënten werden getransplanteerd als gevolg van de recente ontwikkeling van transplantatiediensten in het land, waar zelfs vandaag de dag slechts één levertransplantatiecentrum is met een vrij beperkte activiteit.

De doodsoorzaken in dit cohort van cirrotische patiënten waren meestal gerelateerd aan complicaties van leverziekte en/of HCC en niet zozeer aan de aanwezigheid van comorbiditeiten. Dit is in overeenstemming met de meeste gepubliceerde ervaringen in natural history studies. Een uitzondering hierop vormde de NASH-cryptogene groep, waar frequent sprake was van overlijden als gevolg van cardiovasculaire complicaties (gegevens niet weergegeven). Steeds meer wordt erkend dat hart- en vaatziekten ernstig kunnen bijdragen tot de mortaliteit van cirrose, in tegenstelling tot wat vroeger werd gedacht, namelijk dat levercirrose beschermend is voor coronaire hartziekten.

Deze studie heeft verschillende beperkingen. Door de oorspronkelijke opzet heeft het een retrospectieve en een prospectieve arm. Bovendien werden sommige patiënten niet opgevolgd na een succesvolle behandeling van een acute episode, zodat gegevens over overleving of doodsoorzaak ontbreken voor deze populatie. Wij konden geen analyse verstrekken met betrekking tot de MELD-score (Model End-stage Liver Disease), aangezien deze na 2002 werd ingevoerd. Uit een recente publicatie bleek dat de etiologie van cirrose van invloed is op de 1-jaarsoverleving die wordt voorspeld door de MELD-score. De studiebevindingen worden verder beperkt door een lange opbouwperiode. Standaard overlevingsanalysemethoden, zoals die in de huidige studie zijn toegepast, zijn geldig onder de veronderstelling dat de sterftekansen stabiel zijn ten opzichte van de absolute tijd.

Concluderend vonden wij in dit cohort van patiënten met een lange follow-up dat de etiologie van cirrose en decompensatie voorspellers waren van de overleving bij presentatie. Alcoholisten hadden het hoogste risico op decompensatie en HBV-cirrhotici hadden het hoogste risico op het ontwikkelen van HCC. Gemiddeld hadden HCV-cirrhotici de hoogste decompensatievrije tijd. De verbetering in het beheer van cirrosecomplicaties, de recente vooruitgang in de behandeling van virale hepatitis en de ontwikkeling van gespecialiseerde diensten voor alcoholische leverziekten zouden de ontwikkeling van complicaties en uiteindelijk de overleving van patiënten kunnen beïnvloeden.