Gebruik van iNO bij te vroeg geboren kinderen

Grote RCT’s en meta-analyses De belangstelling voor het gebruik van iNO bij te vroeg geboren kinderen met ademnood is toegenomen na de positieve resultaten van RCT’s bij te vroeg geboren en bijna te vroeg geboren kinderen met HRF die gepaard gaat met PPHN.23,25 De doeltreffendheid van iNO bij te vroeg geboren en bijna te vroeg geboren kinderen is in de eerste plaats te danken aan zijn rol als selectieve pulmonale vaatverwijder; basis- en diermodelonderzoek heeft echter aangetoond dat een tekort aan endogeen NO de pulmonale parenchymale en vasculaire ontwikkeling verstoort en dat exogeen NO de long in ontwikkeling ten goede kan komen door zijn effecten op vasculaire remodellering, ontsteking en pulmonaal oedeem, longmechanica, longgroei, angiogenese en gladde spieren van de luchtwegen.41-44 Helaas hebben gerandomiseerde klinische onderzoeken naar de werkzaamheid van iNO ter preventie van bronchopulmonale dysplasie (BPD) bij premature kinderen gemengde resultaten opgeleverd en is er geen specifieke premature populatie gevonden die duidelijk baat heeft bij het gebruik van stikstofmonoxide.45-53 De onderzoeken bij premature kinderen zijn grofweg ingedeeld op basis van de toelatingscriteria; toediening in de eerste drie dagen op basis van een hoge oxygenatie-index (rescue), routinematig gebruik bij geïntubeerde premature baby’s (profylactisch), en latere toediening voor een verhoogd risico op BPD (BPD-preventie).54 Deze categorisering is nuttig bij het vergelijken van trialresultaten, maar andere variabelen, waaronder zwangerschapsduur, geboortegewicht, chronologische leeftijd bij aanvang, dosis, duur van gebruik, en wijze van beademing zijn andere potentieel belangrijke parameters.

De eerste grote gerandomiseerde trial van iNO bij premature zuigelingen werd uitgevoerd door Schreiber et al.45 Het was een studie in één centrum met een hoog percentage zwarte zuigelingen en concludeerden dat iNO in een dosis van 10 ppm, profylactisch toegediend aan premature zuigelingen jonger dan 34 weken en minder dan 2 kg, resulteerde in een lager sterftepercentage of BPD in vergelijking met placebo (49% versus 64%, p=0,03). Bovendien stelden zij een lager percentage ernstige intracraniële bloedingen (ICH) of periventriculaire leukomalacie (PVL) vast in de iNO-groep (12% versus 24%, p=0,04). Verrassend genoeg bleek uit subgroepanalyse dat het voordeel van iNO alleen werd gezien bij minder zieke zuigelingen met een OI lager dan 6,9. De zuigelingen werden ook gerandomiseerd naar conventionele mechanische beademing of hoogfrequente oscillatie. Subgroepanalyse gaf de voorkeur aan iNO-gebruik boven conventionele mechanische beademing; de interactie was echter niet significant (p=0,11).

De volgende studie, gepubliceerd door het NICHD Neonatal Research Network, richtte zich op iNO-gebruik als reddingsmiddel voor baby’s met ernstig ademhalingsfalen en een hoge OI na behandeling met surfactant.47 Deze multi-center studie, uitgevoerd in 16 academische centra, vond geen verschil in het percentage sterfgevallen of BPD (80% met iNO versus 82% bij controle, p=0,52). De studie werd vroegtijdig stopgezet na een geplande tussentijdse analyse, waarbij 420 van de geplande 440 baby’s werden opgenomen, wegens een hogere incidentie van ernstige ICH of PVL in de iNO-groep. Toen alle studiegegevens beschikbaar waren voor analyse was het verschil in ernstige ICH of PVL niet langer statistisch significant (39% versus 32%, p=0,11). Subgroep analyse vond een significante interactie van behandeling en geboortegewicht op het resultaat (p=0.02). Zuigelingen ≤1000 g (n=316) hadden verhoogde percentages BPD en overlijden bij behandeling met iNO, evenals verhoogde percentages ernstige ICH of PVL, terwijl zuigelingen >1000 g (n=104) een statistisch significante vermindering van BPD of overlijden hadden bij behandeling met iNO (50% versus 69%, RR 0,72, 95% CI 0,54-0,96, p=0,03). De resultaten stonden in contrast met het voordeel dat in de Schreiber studie werd gezien, maar hielden waarschijnlijk verband met de verschillen in de patiëntenpopulaties. De NICHD studie was een grotere, multicenter studie waarin minder rijpe, lager geboortegewicht zuigelingen werden opgenomen met significant hogere gemiddelde OI’s (zie tabel 1). Het percentage zwarte baby’s in het NICDH-onderzoek was lager. Het hogere percentage ICH bij zuigelingen <1000 g is zorgwekkend en aannemelijk gezien het effect van iNO op de bloedingstijd en de aggregatie van bloedplaatjes. Hogere percentages ICH werden ook gezien in casestudies van iNO-gebruik bij premature zuigelingen.55,56

Een pilotstudie naar het gebruik van iNO bij grotere premature kinderen met een geboortegewicht >1500 gram en een zwangerschapsduur <34 weken werd gelijktijdig met de NICHD trial uitgevoerd.48 Bij het verzamelen van proefgegevens in de centra van het Neonatale Netwerk van de NICHD was vastgesteld dat het aantal zuigelingen in deze gewichtsklasse laag zou zijn. Gelijktijdige verzameling van gerandomiseerde gegevens voor deze gewichtsgroep werd als wenselijk beschouwd, ondanks de waarschijnlijkheid dat er onvoldoende power zou zijn. Bij de negenentwintig opgenomen zuigelingen verminderde iNO het percentage sterfgevallen of BPD niet na correctie voor verschillen in het gebruik van surfactant, de wijze van beademing en OI-strata.

Een secundaire analyse van de gegevens van de NICHD-trial met gebruikmaking van stapsgewijze logistische regressiemodellen en CART-modellen (Classification and Regression Tree) werd uitgevoerd om variabelen te identificeren die sterfgevallen of BPD voorspellen.57 De belangrijkste factoren die in verband werden gebracht met sterfgevallen of BPD waren een lager geboortegewicht, mannelijk geslacht, verhoogde ernst van de ziekte zoals gemeten door OI, en status als buitengeborene. De grootte van de verbetering in PaO2 in reactie op iNO bleek niet geassocieerd te zijn met overlijden of BPD, wat erop wijst dat de initiële respons op iNO bij premature kinderen met ernstig respiratoir falen mogelijk geen goede indicatie is of iNO moet worden voortgezet.

Een kleine multi-center gerandomiseerde gecontroleerde trial werd uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk om te bepalen of het gebruik van iNO bij premature kinderen zowel klinisch effectief als kosteneffectief was.49 Kinderen kwamen in aanmerking als de clinicus niet zeker wist of een kind baat zou kunnen hebben bij iNO. Het primaire resultaat van de studie was overlijden vóór ontslag of invaliditeit op de gecorrigeerde leeftijd van 1 jaar. De rekrutering voor de studie werd bemoeilijkt door het open-label gebruik en de onwil om ernstig zieke zuigelingen te randomiseren en de studie werd stopgezet omdat de gewenste steekproefgrootte van 200 niet werd gehaald (145 werden ingeschreven). Er was geen bewijs voor een effect van iNO op het primaire resultaat (RR 0,99; 95% CI 0,76-1,29; p=0,94). De gemiddelde totale kosten per zuigeling op de gecorrigeerde leeftijd van 1 jaar waren significant hoger in de iNO-groep, deels als gevolg van de kosten van iNO, maar voornamelijk als gevolg van een langere beademingsduur in de iNO-groep. De conclusie was dat er bewijs was voor verlenging van de intensive care met bijbehorende hogere kosten zonder enig bewijs van voordeel en dat om deze redenen iNO niet kon worden aanbevolen voor premature zuigelingen met ernstig ademhalingsfalen.

Hascoet et al. rapporteerden over het gebruik van iNO bij premature kinderen <32 weken die werden gerandomiseerd naar 5 ppm iNO of placebo als ze voldeden aan de criteria voor hypoxisch respiratoir falen (FiO2 >40% en arterio-alveolaire ratio <0,22).50 Deze studie werd uitgevoerd in 10 centra in Frankrijk en België en kinderen die refractair respiratoir falen ontwikkelden, kregen open-label iNO volgens de aanbevelingen van het Franse geneesmiddelenagentschap. Het primaire resultaat was intacte overleving op de leeftijd van 28 dagen, gedefinieerd als geen ademhalingsondersteuning of gebruik van zuurstof, geen ICH groter dan graad I, en geen refractaire hypoxemie. Er waren 145 baby’s die HRF ontwikkelden. Er was geen verbetering in het primaire resultaat; echter, het risico van BPD was lager in de iNO-groep vergeleken met de controlegroep. Er werden geen andere verschillen in secundaire of veiligheidsuitkomsten gezien.

Een van de grootste multi-center uitgevoerde onderzoeken was het profylactisch gebruik van lage dosis iNO bij alle geïntubeerde premature zuigelingen <34 weken zwangerschap door Kinsella et al.51 Er werd geen verschil in het percentage BPD of overlijden gezien; echter, zuigelingen die iNO kregen hadden een lager percentage hersenletsel gedefinieerd als ofwel ernstige ICH, ventriculomegalie of PVL (p=0,03). De effecten varieerden aanzienlijk naar geboortegewicht. Hersenletsel was significant lager in de met iNO behandelde groep met een geboortegewicht van 750 tot 999 gram (p=0,006), terwijl BPD lager was in de met iNO behandelde groep met een geboortegewicht van 1000-1250 gram (p=0,001). Het mogelijke mechanisme waardoor iNO neuroprotectie zou kunnen bieden is niet bekend.

De eerste studie binnen de categorie “BPD-preventie” was de Nitric Oxide (to Prevent) Chronic Lung Disease (NO CLD)-studie. Ballard et al.52 vonden dat iNO-therapie de overleving zonder BPD bij 36 weken zwangerschap verbeterde (43,9% met iNO versus 36,8% bij controle, p=0,042). Deze studie had een heel andere strategie die gericht was op de preventie van BPD met een startdosis van 20 ppm, het uitstellen van de start van de behandeling tot 7 à 21 dagen na de geboorte, en het voortzetten van de behandeling gedurende minimaal 24 dagen. Door alleen die zuigelingen te behandelen die minstens 7 dagen na de geboorte mechanische beademing nodig hadden, werden zuigelingen met zich ontwikkelende longaandoeningen die een zeer hoog risico op BPD liepen, aangepakt.58 Post hoc analyses wezen uit dat iNO het grootste voordeel had bij zuigelingen die 7 tot 14 dagen na de geboorte met de behandeling begonnen, zonder merkbaar voordeel voor zuigelingen die later dan postnatale dag 14 begonnen. Bovendien bleek het effect van iNO te verschillen naar ras (p=0,05 voor de interactie).

De EUNO-studie was een grote, multicenter RCT uitgevoerd in 36 NICU’s in 9 landen in de Europese Unie, bedoeld om te testen of profylactische, lage dosis iNO toegediend gedurende minimaal 7 dagen en maximaal 21 dagen de overleving zonder BPD verbeterde bij zuigelingen die ofwel surfactant ofwel CPAP met een FiO2 van ten minste 30% nodig hadden.53 De doelpopulatie voor deze studie verschilde van eerdere studies omdat zuigelingen met ernstige longaandoeningen met een FiO2 bij binnenkomst van meer dan 0,50 specifiek werden uitgesloten. Deze opzet werd gekozen op basis van de post hoc analyse van het Schreiber onderzoek, waarbij een vermindering van overlijden of BPD werd vastgesteld in het cohort met OI<6.94. Aan de studie namen 800 pasgeborenen deel en er werden geen significante verschillen in overleving zonder BPD gevonden tussen met iNO behandelde en controles (65% versus 66%, p=0,73). De auteurs concludeerden dat lage dosis iNO, gestart binnen 24 uur na de geboorte en voortgezet gedurende mediaan 3 weken, de overleving zonder BPD niet verbetert.

Een door de industrie gesponsorde multi-center trial, de NEWNO trial, werd ontworpen en uitgevoerd met als doel de resultaten van de Ballard trial te repliceren of te verbeteren.46 De start van de studie werd gewijzigd van 5 tot 14 dagen in plaats van 7-21 dagen, gezien de post-hoc analyse van de Ballard trial. Net als bij de Ballard-studie bedroeg de aanvangsdosis iNO 20 ppm gedurende 72 tot 96 uur en werd iNO gedurende 24 dagen afgebouwd tot een dosis van 5 ppm. Aan de studie namen 451 premature pasgeborenen deel en de conclusie was dat iNO de overleving zonder BPD niet verbeterde in vergelijking met placebo (35% versus 32%, p=0,43). Er waren geen significante verschillen in de secundaire uitkomstmaten of ongewenste voorvallen. De redenen voor de inconsistentie in de uitkomstresultaten tussen de Ballard- en NEWNO-studies zijn onduidelijk. De resultaten van de trial zijn nog niet gepubliceerd of opgenomen in een meta-analyse.

Er zijn verschillende meta-analyses van iNO trials gepubliceerd, alle met vergelijkbare conclusies. De meest recente Cochrane review van Finer en Barrington uit 2010 was gebaseerd op een review van 14 RCT’s, gegroepeerd in 3 categorieën op basis van de eerder beschreven ingangscriteria.54 In geen van de subgroepen werd een belangrijk klinisch voordeel gezien (figuur 5). Rescue gebruik bij kritisch zieke premature kinderen was niet effectief en werd geassocieerd met een niet-significante toename van 20% in ernstige ICH. Vroeg routinematig gebruik gaf geen verbetering van het hersenletsel of van de overleving zonder BPD. Later gebruik van INO toonde in deze analyse geen significant voordeel aan op basis van samenvattende gegevens, maar de evaluatie suggereerde wel dat verder onderzoek nodig was. In de Ballard-studie werd een hoog percentage meerlingen opgenomen en werden meerlingen gerandomiseerd als clusters. De statistische techniek, meervoudige outputatie, die werd gebruikt om mogelijke correlatie van uitkomsten tussen broers en zussen van meerlingen te behandelen, kon met de beschikbare gegevens niet worden gereproduceerd en daarom wijkt de meta-analyse af van de oorspronkelijke publicatie.

Meta-analyse van het effect van iNO op overlijden of BPD op 36 weken postmenstruele leeftijd (Aangepast uit Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. Cochrane Review Update, Neonatology 2012;102:251-3.)54

Om verder te bepalen of er subgroepen zijn die baat hebben bij iNO-therapie werd een meta-analyse van individuele-patiëntgegevens (IPD) uitgevoerd.59 Bij deze analyse werden de gegevens van elke patiënt die aan een trial deelnam centraal verzameld. Het voordeel hiervan is dat uniformiteit in het definiëren van patiëntkenmerken en uitkomsten wordt bereikt. Het specifieke doel was te bepalen of de effecten van iNO verschilden op basis van patiënt- of interventiegerelateerde factoren zoals zwangerschapsduur, geboortegewicht, ras, gebruik van antenatale steroïden, leeftijd bij randomisatie, ernst van de ziekte, beademingsmodus, iNO-dosis en duur. Het IPD analyseerde gegevens van 3298 zuigelingen die waren ingeschreven in 12 van de 14 uitgevoerde onderzoeken. De conclusie was dat er geen statistisch significant effect van iNO was op overlijden of BPD of ernstige neurologische voorvallen op neuroimaging. Bovendien waren er geen verschillen in iNO-effect naar gelang van de kenmerken van het patiëntniveau; in trials met een startdosis iNO ≥5 ppm waren er echter aanwijzingen voor een voordeel (interactie p=0,02). Deze laatste bevinding was gebaseerd op het voordeel dat werd gezien in de Ballard-studie, die ook andere verschillen in proefopzet vertoonde. De resultaten van de IPD-meta-analyse van internationale trialgegevens ondersteunden geen aanbeveling voor routinematig gebruik van iNO bij premature zuigelingen met ademhalingsfalen.

iNO-gebruik bij zuigelingen met PPROM, oligohydramnios en pulmonale hypoplasie Neonaten met een voorgeschiedenis van premature ruptuur van membranen (PPROM) en daaropvolgende oligohydramnios lopen een aanzienlijk risico op dodelijke pulmonale hypoplasie. In een oudere studie hadden neonaten met PPROM vóór 25 weken zwangerschap met ernstige oligohydramnios gedurende meer dan 14 dagen een voorspeld sterftecijfer van meer dan 90%.60 De pulmonale hypoplasie gaat vaak gepaard met aanzienlijke pulmonale hypertensie en verschillende casusrapporten hebben een verbeterde oxygenatie met iNO gesuggereerd.61,62 Zuigelingen met PPROM, oligohydramnios en vermoedelijke pulmonale hypoplasie die deelnamen aan de NICHD Preemie iNO-studie werden geïdentificeerd en het effect van iNO op deze subgroep van zuigelingen werd geanalyseerd.63 Twaalf van 449 zuigelingen hadden vermoedelijke pulmonale hypoplasie geassocieerd met PPROM en oligohydramnios. Zes werden blootgesteld aan iNO en zes aan de controlegroep. De met iNO behandelde groep had een gemiddelde toename in PaO2 van 39 ± 50 mm Hg tegenover een gemiddelde afname van 11 ± 15 mm Hg in de controlegroep. Het sterftecijfer was 33% tegen 67%, BPD 40% tegen 100%, en ernstige ICH of PVL 20% tegen 50% in de iNO- en controlegroepen, respectievelijk. Geen van deze veranderingen was statistisch significant vanwege de kleine steekproefgrootte. Toch suggereert de beoordeling van het beperkte aantal gevallen uit deze grote multicenter studie dat het gebruik van iNO bij deze specifieke patiëntenpopulatie het aantal gevallen van BPD en overlijden kan verminderen zonder dat ernstige ICH en PVL toenemen. Pulmonale hypertensie bij premature pasgeborenen met PPROM, oligohydramnios en pulmonale hypoplasie heeft een pathofysiologie die vergelijkbaar is met die bij voldragen zuigelingen. Ten minste twee andere recente casestudies bij deze patiëntenpopulatie melden een verbeterde overleving met iNO-behandeling.64,65 Helaas wordt een gerandomiseerde gecontroleerde trial niet haalbaar geacht vanwege de lage frequentie van deze aandoening en het aantal centra dat nodig is om zo’n trial uit te voeren. De tweede reden, en misschien wel de belangrijkste, is het gebrek aan equipoise.66

Medische, respiratoire en neurologische ontwikkelingsresultaten op lange termijn Er is een aanzienlijke hoeveelheid literatuur die de medische en neurologische ontwikkelingsresultaten op lange termijn beschrijft van pasgeborenen die deelnamen aan de 8 eerder beschreven RCT’s.67-75 Alleen de Frans/Belgische trial en de recente NEWNO trial hebben geen publicaties waarin de resultaten na ziekenhuisontslag worden gerapporteerd. De enige studie die verbeterde neurologische ontwikkelingsresultaten rapporteerde in de met iNO behandelde groep was de studie met één centrum.67 Mestan et al. vonden abnormale neurologische ontwikkelingsresultaten bij 24% van de met iNO behandelde zuigelingen op een gecorrigeerde leeftijd van twee jaar, vergeleken met 46% van de controle zuigelingen (p=0,01). Dit effect hield aan na correctie voor geboortegewicht, geslacht, chronische longziekte en ernstige ICH of PVL. Op de leeftijd van 5,7 jaar hadden met iNO behandelde zuigelingen nog steeds betere resultaten met minder chronische morbiditeiten of technologie-afhankelijkheid (p=0,05) en minder functionele invaliditeit (p=0,05).68 Slechts één studie meldde verbeterde respiratoire resultaten bij met iNO behandelde overlevenden. In de NO-CLD trial kregen met iNO behandelde kinderen na ontslag aanzienlijk minder bronchusverwijders, inhalatiesteroïden, systemische steroïden, diuretica en aanvullende zuurstof.74 Het met iNO behandelde cohort had echter geen vermindering van het aantal ziekenhuisopnames, en het percentage neurologische ontwikkelingsstoornissen op de leeftijd van 2 jaar was niet lager in vergelijking met de placebogroep.73 De rest van de publicaties die medische, respiratoire en neurologische ontwikkelingsresultaten bij met iNO behandelde overlevenden beschrijven, schrijven noch een nadelig noch een gunstig effect toe.

NIH Consensus Development Conference and Committee on Foetus and Newborn Met het doel om professionals in de gezondheidszorg, gezinnen en het publiek te voorzien van een beoordeling van de verzamelde gegevens over de voordelen en risico’s van iNO bij premature zuigelingen, hebben de Eunice Kennedy Shriver NICHD, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) en het Office of Medical Applications of Research (OMAR) van de National Institutes of Health een consensusontwikkelingsconferentie bijeengeroepen die in 2010 over een periode van twee dagen werd gehouden. Het onafhankelijke panel stelde een rapport op na presentaties van onderzoekers, onderzoek van een nieuw systematisch literatuuroverzicht, en vragen en verklaringen van conferentiegangers.76 Het panel verklaarde dat hoewel er biologische plausibiliteit is en de resultaten bij te vroeg geboren kinderen positief waren, het gecombineerde bewijs van de 14 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij te vroeg geboren kinderen ≤34 weken zwangerschap onduidelijke effecten liet zien op pulmonale uitkomsten, overleving, en neurologische ontwikkelingsuitkomsten. Zij concludeerden dat het beschikbare bewijsmateriaal geen ondersteuning bood voor vroegtijdige routine, vroegtijdige redding of latere reddingsregimes, maar zij erkenden dat er “zeldzame klinische situaties waren, waaronder pulmonale hypertensie of hypoplasie, die onvoldoende zijn onderzocht en waarbij iNO voordeel kan hebben”. De onderzoekers bevelen aan om bij toekomstig onderzoek te proberen de kloof tussen fundamenteel onderzoek en klinische proeven te overbruggen. Bovendien waarschuwden ze dat subgroep- en post-hocanalyses die potentiële voordelen in subgroepen aantonen, dienen om hypothesen voor toekomstig onderzoek te genereren, maar vatbaar zijn voor vals-positieve resultaten.

Statements van de Canadian Pediatric Society Fetus and Newborn Committee en de American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn werden gepubliceerd in respectievelijk 2012 en 2014.62,77 De Canadese verklaring weerspiegelde het NIH-consensusrapport waarin werd gesteld dat iNO niet effectief leek te zijn als reddings- of routinebehandeling; het kan echter nuttig zijn voor een klein aantal ernstig zieke pasgeborenen, zoals die met ademhalingsfalen geassocieerd met oligohydramnios.62 Verrassend genoeg ging de AAP-verklaring verder en erkende geen indicaties voor het gebruik van iNO bij premature zuigelingen.77

Gebruik van iNO in het recente tijdperk Ondanks minder dan bemoedigende aanbevelingen van de Consensusverklaring en het Committee on Fetus and Newborn, is het gebruik van iNO voor premature zuigelingen in veel praktijkomgevingen meer gangbaar geworden. Een analyse van het off-label gebruik van iNO bij premature kinderen met een zwangerschapsduur van 23-29 weken, waarbij gebruik werd gemaakt van het Pediatrix Medical Group Clinical Data Warehouse voor de periode 2009-2013, toonde een relatieve toename van 23%, van 5,03% tot 6,19% (p=.003).78 Het gebruik van iNO was omgekeerd evenredig met de zwangerschapsduur; iNO werd gebruikt bij 13,9% van de kinderen met een zwangerschapsduur van 23-24 weken, vergeleken met 0,6% van de kinderen die met een zwangerschapsduur van 33 weken waren geboren. De reden voor gebruik werd niet verzameld. De auteurs schatten dat dit gebruik in Pediatrix ziekenhuizen de betalers $19,6 miljoen dollar kostte in 2013. Om een verwante vraag te beantwoorden met betrekking tot het gebruik van iNO voor de preventie van BPD na de consensusontwikkelingsconferentie, onderzochten Truog et al. het gebruik van iNO wanneer gestart op de leeftijd van ≥7 dagen binnen 13 NRN-centra door het gebruik in 2011 te vergelijken met het gebruik in 2008-2010. Het totale gebruik daalde van 4,6% naar 1,6% (p<0,001).79 Twaalf van de 13 locaties toonden een significante vermindering, waarbij iNO-gebruik in deze populatie vaak werd geëlimineerd, en er was ook een algehele vermindering van de variabiliteit tussen locaties. Deze bevinding staat in contrast met de meeste andere rapporten waar het gebruik toeneemt. Met behulp van een propensity analysis werd het gebruik van iNO op de leeftijd van ≥ 7 dagen bij zuigelingen <29 weken niet geassocieerd met een verbetering van sterfte of ernstige BPD, in overeenstemming met de bevindingen van meta-analyses. Een andere analyse van iNO-gebruik werd uitgevoerd met behulp van de California Perinatal Quality Care Collaborative.80 De auteurs onderzochten het iNO-gebruik bij premature zuigelingen van 22 tot <34 weken zwangerschap gedurende de periode 2005-2013. In totaal werd 2,6% blootgesteld aan iNO; de blootstelling was echter het hoogst in het cohort met de laagste zwangerschapsduur en in regionale centra in vergelijking met NICU’s in de gemeenschap. In het cohort met een zwangerschapsduur van 22 tot 24+6/7 weken dat in regionale centra werd verzorgd, was het mediane blootstellingspercentage 10,63% met een interkwartielbereik van 3,8% tot 22,6%. De reden voor het wijdverbreide gebruik van off-label iNO ondanks duidelijke aanwijzingen voor een betere overleving is onduidelijk. Verschillende auteurs hebben gespeculeerd dat de verhoging van de zuurstofsaturatie na blootstelling aan iNO neonatologen ertoe brengt de overleving toe te schrijven aan deze fysiologische respons.66,78 Finer en Evans suggereren dat op bewijs gebaseerde richtlijnen voor het gebruik van iNO bij premature zuigelingen door eenheden moeten worden ontwikkeld.66 Richtlijnen moeten ruimte laten voor individueel oordeel; zij moeten echter ook de geaccumuleerde gegevens erkennen die het hoogste risico en de laagste werkzaamheid hebben aangetoond bij premature zuigelingen <1000 gram. Een recent commentaar van Kinsella et al. richt zich op de behandeling van ernstige pulmonale hypertensie bij premature pasgeborenen.81 Zij benadrukken dat de rol van iNO in de acute behandeling van ernstige HRF met geassocieerde pulmonale hypertensie niet volledig is onderzocht en erkennen ook dat een RCT niet haalbaar is om de eerder besproken redenen. Zij stellen een prospectief register voor van pasgeborenen met ernstige pulmonale hypertensie die worden behandeld met iNO, andere vasodilatoren, evenals degenen die niet worden behandeld om de rol van iNO in deze subpopulatie verder te definiëren.