Discussion

Ovarian cancer still remains a substantial problem of the present oncologic gynaecology associated with a late diagnosis, a low treatment efficacy and a high mortality. Nieuwe methoden voor de diagnose van ovariumcarcinoom worden regelmatig geïntroduceerd, maar dergelijke acties leiden niet tot een significante verbetering van het behandelingsresultaat. Het is van groot belang te zoeken naar nieuwe factoren die ons in staat zouden stellen de behandelingsresultaten te prognosticeren en ons te helpen een groep vrouwelijke patiënten met de slechte prognose te selecteren die een agressievere therapie vereisen.

In onze studie hebben wij de serumspiegels geëvalueerd van hormonen die behoren tot de TGF-β familie, namelijk inhibine A en inhibine B. Wij vonden dat de inhibine A en B concentraties niet significant verschilden afhankelijk van het niveau van klinische ontwikkeling (FIGO stadium) en het type histopathologisch onderzoek. Inhibine A concentraties correleerden niet met een 5-jaars overlevingskans. Voor zover wij weten zijn wij de eersten die inhibine A niveaus hebben geëvalueerd met betrekking tot de 5-jaars overleving bij vrouwen met epitheliaal ovariumcarcinoom. Er zijn in de literatuur enkele rapporten over de inhibine A-spiegel bij patiënten die getroffen zijn door epitheliaal ovariumcarcinoom. In hun studie toonden Roberts et al. verhoogde bloedplasmaconcentraties van de inhibine-alfa-subeenheid aan bij ovariumcarcinoompatiënten. De auteurs vonden geen verband tussen inhibine A en clinicopathologische kenmerken van de tumor, hetgeen overeenkomt met onze eigen studies.

Niettemin hebben wij een positieve correlatie aangetoond tussen stijgende inhibine A niveaus en het niveau van histologische differentiatie. In de subgroep van patiënten, bij wie de tumor gekenmerkt werd door een lage graad (G1), werden de hoogste inhibine A spiegels waargenomen (8,23 pg/mL voor G1 vs. 0,96 pg/mL voor G3, p = 0,001).

Knight en Glister toonden aan dat het evenwicht tussen inhibines en activines, geproduceerd door granulaire cellen, essentieel is in de regulatie van talrijke factoren die verband houden met de folliculaire ontwikkeling, waaronder de celproliferatie. Misschien, als een onevenwichtigheid in een dergelijk systeem optreedt, zou het een verhoogde proliferatie van ovariumcarcinoomcellen beïnvloeden.

Gebaseerd op onze studieresultaten, hebben wij verschillen gevonden inhibine A niveaus bij vrouwen die getroffen zijn door het ovariumcarcinoom, terwijl er geen verschil was inhibine B niveaus bij hen. Misschien houdt dit verschijnsel – tot op zekere hoogte – verband met de stoornis in de proliferatie van tumorcellen bij patiënten met ovariumcarcinoom. Wij zijn van mening dat dit moet worden bevestigd door verdere studies, met inbegrip van de evaluatie van activine niveaus.

Onze studies zijn baanbrekende werken over de rol van inhibine A in het epitheliale ovariumcarcinoom. Voor de eerste keer hadden we de pech om de doelmatigheid te bevestigen van routine-evaluatie van het inhibine A-gehalte in de voorspelling van klinisch-pathologische kenmerken bij patiënten die getroffen waren door het epitheliale ovariumcarcinoom.

We hebben ook de niveaus van inhibine B bestudeerd, een ander hormoon dat tot de TGF-β familie behoort. De inhibine B niveaus vertoonden geen statistisch significante verschillen afhankelijk van de graad van klinische ontwikkeling, de graad van histologische maligniteit en het histologisch type van de kanker. Met behulp van ROC’s (Receiver Operating Curves) hebben wij echter een correlatie gevonden tussen een preoperatieve bloedplasma inhibine B spiegel en een 5-jaars overlevingstijd. Door een overlevingsduuranalyse uit te voeren met behulp van Kaplan-Meier curven, hebben wij een significant kortere tijd tot overlijden waargenomen in de groep patiënten met een inhibine B-spiegel van meer dan 20 pg/mL.

Voor zover wij weten, waren wij de eersten die een associatie hebben geanalyseerd tussen inhibine B-spiegels en de overlevingsduur van patiënten. In de beschikbare literatuur hebben wij geen rapporten gevonden over het effect van inhibine B op de overlevingstijd van ovariumcarcinoompatiënten. Wij denken dat de toename van de inhibine B-spiegel vermoedelijk te wijten is aan de blokkade in de signaaltransductieroute van activine. Sommige auteurs suggereren dat de activinesignaalroute een remmende werking heeft op tumorgroei, vergelijkbaar met de werking van TGF-β in normale epitheelcellen. De verzwakking van de activine-activiteit kan leiden tot het verlies van het enzym-remmend vermogen geïnduceerd op de groei, en tot een overproductie van inhibine B. Een verminderde expressie van β-glycaan kan een mogelijk intermediair mechanisme zijn dat bij dit proces betrokken is, maar de interacties tussen de respectieve agentia van de TGF-β familie zijn ongewoon complex. Zowel inhibine A als inhibine B binden β-glycan uitsluitend op de bindingsplaats die zich in de proximale regio van het celmembraan bevindt. Het is gebleken dat de bindingsplaatsen gemeenschappelijk zijn voor inhibins en andere componenten van de TGF-β familie, maar zij verschillen onderling met betrekking tot specifieke aminozuurresiduen die kenmerkend zijn voor de respectieve factoren . Het lijkt waarschijnlijk dat inhibine A en inhibine B een verschillende affiniteit hebben voor β-glycan . Inhibine A bindt met een hogere affiniteit voor β-glycan en type II receptor in tegenstelling tot inhibine B . Niettemin wordt inhibine B gekenmerkt door een groter vermogen om de afgifte van FSH door de hypofyse te antagoneren, hetgeen een aanwijzing is voor een mogelijke binding van inhibine B aan activine type II-receptor via een andere route .

Wij postuleren dat activine gemedieerde groeistilstand vergezeld van een resulterende verhoging van inhibineconcentraties mogelijk een belangrijke fase in de carcinogenese van het ovariumcarcinoom kan vormen.

Inhibine A, behorend tot de TGF-familie, heeft invloed op de NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) signaalroute. NF-κB is een eiwitcomplex dat als transcriptiefactor fungeert. Activering van de NF-κB signaalroute komt voor in ovariumcarcinoma tumoren van epitheliale oorsprong. De initiatie van dit proces kan niet alleen het gevolg zijn van een mutatie, maar ook van de aanwezigheid van inflammatoire procesinductoren in de tumormicro-omgeving. Als gevolg van de activering van de NF-κB pathway worden doelgenen geactiveerd die verantwoordelijk zijn voor een verhoogde proliferatie, infiltratie, metastasering en angiogenese. De bovengenoemde processen bepalen een agressief fenotype van de tumor,

De componenten van de TGF-β superfamilie oefenen vaak een synergetische werking uit met FSH, daarom is het van cruciaal belang rekening te houden met het feit dat een aantal signaaltransductieroutes gelijktijdig geactiveerd kunnen worden. Men heeft ontdekt dat activine, via Smad2/3-receptoren, de PI3 Akt-route activeert, die bestaat in epitheliale ovariumcarcinomen, en de overexpressie van anti-apoptotische genen beïnvloedt , . Gecompliceerde interacties tussen inhibine, activine, oestrogenen en de NF-κB signaalroute zijn aangetoond. Het is algemeen bekend dat TGF-β-familiefactoren en oestrogenen een cruciale rol spelen in de functies van de eierstokken, maar de rol van NF-κB blijft nog steeds onduidelijk. Aan de andere kant is het waarschijnlijk dat inhibine, activine, oestrogenen en NF-κB een rol spelen in de pathogenese van het ovariumcarcinoom. Mechanismen die aan dit proces ten grondslag liggen omvatten de aantasting van de proliferatie en apoptose. Elk van de hierboven beschreven signaaltransductieroutes bevat wederzijdse factoren. Vandaar dat hun kruisinteracties mogelijk zijn.

Epitheliale eierstokkanker blijft een van de meest agressieve ziekten, vooral bij vrouwen met een hoge sociaal-economische status die in geïndustrialiseerde landen wonen. De laatste jaren zijn, samen met een intensieve ontwikkeling van de moleculaire biologie, talrijke studies gepubliceerd over het mechanisme van de carcinogenese van de eierstokken. Desondanks wordt de ziekte vaak pas gediagnosticeerd nadat de tumorcellen zich in de buikholte hebben verspreid, in een laat stadium van de klinische ontwikkeling, en het percentage met succes behandelde patiënten is gedurende verscheidene decennia vrijwel onveranderd gebleven. Epitheliale eierstokkanker is een agressieve ziekte waarvoor weinig effectieve biomarkers en therapieën bestaan .

Het belang van inhibine A en inhibine B bij epitheliale eierstokkanker is relevant. Verandering van de inhibine/activine-route kan bijdragen aan de ontwikkeling van epitheliale eierstokkanker als gevolg van de verandering van de crosstalk tussen granulosa en epitheliale cellen. In hun recente studies identificeerden Tournier e.a. een enkele de novo mutatie (c.1157A>G/p.Asn386Ser) binnen het INHBA-gen dat codeert voor de βA-subeenheid van inhibinen/activinen, die een sleutelrol spelen in de ontwikkeling van de eierstokken. Bovendien ontdekten zij in een cohort van 62 gevallen een bijkomende niet-gerapporteerde kiembaanmutatie van het INHBA-gen (c.839G>A/p.Gly280Glu). De auteurs geven argumenten die erop wijzen dat kiembaaninhibinemutaties bijdragen tot het genetisch determinisme van epitheliale ovariumtumoren door de inhibine/activineproductie te wijzigen. De resultaten van de auteurs suggereren sterk dat inhibine mutaties bijdragen aan het genetisch determinisme van epitheliale ovarium tumoren. De invloed van de INHBA mutatie op de inhibine/activine productie en de rol van de inhibine pathway in ovaria en ovariumcarcinogenese is van groot belang.Concluderend, gebaseerd op onze studies, hebben wij een kortere 5-jaars overleving waargenomen in de groep van patiënten met inhibine B niveaus boven de bovenste normale grens. Misschien kan de evaluatie van inhibine B in de klinische praktijk helpen bij het vinden van een groep epitheliale ovariumkankerpatiënten bij wie de prognose slecht genoeg is om agressievere behandelingsmethoden te gebruiken. Deze veronderstelling vereist verdere studies, onder meer naar de mogelijkheden om de activeringsroutes van inhibine B te blokkeren bij de behandeling van ovariumcarcinoom. Men moet ook aandacht besteden aan het feit dat in de bestudeerde groep patiënten alleen het niveau van klinische ontwikkeling, volgens FIGO, een onafhankelijke voorspeller was van de 5-jaars overleving op basis van een multivariabele analyse, wat een essentiële rol van correct uitgevoerde chirurgische stadiëring benadrukt.

Hooplijk zullen de door ons uitgevoerde studies leiden tot de ontwikkeling van verdere diagnostische testen die een nauwkeurigere voorspelling van de resultaten van de behandeling van kanker mogelijk maken.