Amy Dunn, MD: Als er een groep is die risico loopt op een infectieuze complicatie, dan is het wel de hemofiliepatiëntenpopulatie. In de jaren tachtig en negentig van de vorige eeuw werd de hemofiliepopulatie zwaar getroffen door de overdracht van infectieuze agentia zoals HIV en hepatitis via plasma. Het is gemakkelijk te begrijpen waarom mensen huiverig werden voor plasmaconcentraten. Hoe konden we er zeker van zijn dat wetenschappers een concentraat maakten dat veilig was voor besmettelijke stoffen, als die besmettelijke stoffen nog nooit waren beschreven?

Van de vele argumenten ten gunste van recombinante factorproducten voor hemofilie, is het vermeende veiligheidsvoordeel het eerste dat in de meeste hoofden opkomt. Voor het maken van zelfs maar één flacon plasmaconcentraat voor iemand met hemofilie zijn duizenden bloeddonors nodig. Als een patiënt routinematig plasmaconcentraten gebruikt, wordt hij of zij gedurende maanden, jaren en mogelijk een heel leven blootgesteld aan duizenden bloeddonoren. Recombinante producten voorkomen blootstelling aan infectieuze agentia.

Guy Young, MD: De HIV-epidemie was een verschrikkelijke ramp voor de hemofiliegemeenschap, maar verbeterde virale inactivatie- en screeningsmethoden hebben overdracht van HIV of hepatitis via plasmatransfusie onwaarschijnlijk gemaakt.

Dr. Dunn: Juist, maar ik denk dat nieuwe besmettelijke agentia die we nog niet kennen, de mensen zorgen baren. Nogmaals, we kunnen er niet zeker van zijn dat plasmaprodukten veilig zijn voor elke besmettelijke ziekteverwekker. Wanneer je te maken hebt met een gemeenschap met een geschiedenis zoals die van de hemofiliepopulatie – die een hele generatie patiënten heeft verloren – is het een gesensibiliseerde groep.

Als kinderarts heb ik vaak te maken met de kinderen van mannen die aan deze infectieuze complicaties zijn overleden. De gedachte een kind te moeten behandelen met een plasmaconcentraat is voor ouders een te grote last om te dragen. Bovendien weten we tot op de dag van vandaag niet of de veiligheidsmaatregelen die bij het verzamelen en behandelen van plasma worden genomen, agentia zoals prionen kunnen elimineren.

Dr. Young: Als ik patiënten behandel bij wie net hemofilie is vastgesteld en die zich zorgen maken over het infectierisico, zeg ik tegen hen: “Tegenwoordig zijn plasmaprodukten volkomen veilig. Het is meer dan 30 jaar geleden dat HIV werd overgedragen en meer dan 20 jaar geleden dat hepatitis werd overgedragen via van plasma afgeleide FVIII-producten. “1 Vandaag de dag denk ik dat de meeste mensen die kinderen krijgen die hemofilie zouden kunnen erven geen familiegeschiedenis hebben, of geen familielid kennen dat getroffen is door virale overdracht via plasma.

Het andere punt dat ik maak wanneer ik plasmaproducten uitleg aan nieuwe patiënten, is dat plasmaproducten hun risico op het ontwikkelen van remmers zouden kunnen verminderen – een zeer ernstige complicatie van hemofilie.

De patiëntenpopulatie waaraan ik plasmaproducten zou aanbevelen, zijn wat we noemen PUP’s, of “voorheen onbehandelde patiënten.” Die aanbeveling is gebaseerd op gegevens van de Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers, of SIPPET trial, die werd gepresenteerd als een plenair abstract op de 2015 American Society of Hematology Annual Meeting en later gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.2,3 In SIPPET onderzochten we of de ontwikkeling van remmers gerelateerd was aan het type concentraat dat werd gebruikt voor factorvervangingstherapie. Van de 251 PUP’s met hemofilie A die werden ingeschreven, kregen er 125 FVIII met von Willebrand factor (vWF) uit plasma, en 126 kregen recombinant FVIII zonder vWF.

Wij ontdekten dat PUP’s die werden behandeld met producten uit plasma ongeveer 50 procent minder kans hadden op remmers, vergeleken met degenen die werden behandeld met recombinant factoren.3 Op basis van deze gegevens denk ik dat de doelpopulatie voor van plasma afgeleide producten pediatrische PUP’s zou zijn, omdat we alles willen doen wat we kunnen om het aantal remmers dat optreedt bij hemofiliepatiënten te beperken of te voorkomen.

Dr. Dunn: Voor de behandeling van patiënten met van plasma afgeleide producten zijn echter veel grotere hoeveelheden producten voor infusie nodig, vergeleken met recombinante producten, waarvoor slechts een paar milliliter concentraat nodig is. Als ik dus pediatrische patiënten, die zeer kleine bloedvaten hebben, met plasmaproducten behandel, moet ik misschien centrale veneuze toegang gebruiken om de grotere hoeveelheden plasma te kunnen toedienen die nodig zijn. Het implanteren van een centraal veneus toegangssysteem betekent echter een grote operatie, die risico’s met zich meebrengt in verband met anesthesie, infectie en het systeem zelf. Als ik chirurgische ingrepen bij hemofiliepatiënten ooit kan vermijden, wil ik dat zeker doen. Ik kan gemakkelijker kleinere volumes recombinant product toedienen via perifere aders bij pediatrische patiënten.

Dr. Young: Het andere geval waarin ik de voorkeur zou geven aan van plasma afgeleide producten is bij patiënten die al remmers hebben ontwikkeld. We gebruiken ook plasmaconcentraten wanneer we immuuntolerantie-inductietherapie uitvoeren, waarbij we herhaalde doses FVIII geven om te proberen remmers uit te roeien.

Dr. Dunn: We moeten ons zorgen maken over de hoge concentraties vWF die in sommige plasmaproducten aanwezig zijn. Aangezien het von Willebrand eiwit zich in de loop van de tijd ophoopt in patiënten die deze producten krijgen, kan het patiënten met bloedingsstoornissen een verhoogd risico op trombose geven – vooral als deze middelen in hoge doses worden gebruikt of vóór chirurgische ingrepen.

Ook is het risico op trombose bijzonder hoog bij pediatrische patiënten, omdat kinderen lagere bloedvolumes hebben dan volwassenen. Aan de andere kant van het spectrum hebben oudere patiënten met hemofilie die hart- en vaatziekten kunnen hebben al een verhoogd risico op trombose; dat risico zal nog hoger zijn als de patiënten worden behandeld met plasma FVIII-concentraten die hogere vWF-niveaus hebben.

Toch is het grote probleem met de SIPPET-studie dat van plasma afgeleide concentraten remmers niet hebben geëlimineerd bij patiënten die plasmaconcentraten kregen. Die patiënten ontwikkelden nog steeds remmers, dus er is duidelijk iets over de ontwikkeling van remmers dat we niet begrijpen.

Dr. Young: SIPPET was een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek, en het leverde vrij goed bewijs dat het plasma-afgeleide FVIII het risico op remmers vermindert. Zonder sterk bewijs van het tegendeel, kunnen hematologen stellen dat het gebruik van plasma-afgeleide FVIII met vWF effectiever kan zijn in het elimineren van remmers dan recombinante producten.

Er zijn ook gepubliceerde case series die suggereren dat de succespercentages voor immuuntolerantietherapie hoger zijn dan voor recombinant FVIII, maar nogmaals, dit is niet bestudeerd in een head-to-head vergelijking. Het uitvoeren van dit soort onderzoeken is moeilijk omdat remmers zeldzaam zijn: in de V.S. ontwikkelen elk jaar slechts 400 PUP’s remmers, en slechts 30 procent van de totale populatie hemofiliepatiënten ontwikkelt remmers. Het beoordelen van therapieën bij zowel PUP’s als patiënten met remmers is een ongelooflijke uitdaging.

Dr. Dunn: Wat we echt moeten uitzoeken is waarom remmers zich in de eerste plaats ontwikkelen. Dan kunnen we beslissen of er iets is aan uit plasma afgeleide factorconcentraten dat een beschermend effect heeft tegen de ontwikkeling van remmers. Het gebrek aan kennis over deze complicatie is een van mijn grootste zorgen. Als we het mechanisme van de vorming van remmers niet begrijpen of niet weten wie er risico loopt, hoe kunnen we dan de beste behandeling voor een bepaalde patiënt kiezen?

Hemofilie is geen eenduidige aandoening: Het is een van de meest uiteenlopende genetische aandoeningen. Discordantie tussen remmers bij monozygote tweelingen is goed gedocumenteerd en geeft aan dat een genetische mutatie op zichzelf niet het risico op remmers voorspelt. Er is meer aan de hand dan alleen de genetische samenstelling van een patiënt. Als we meer te weten komen over de ontwikkeling van remmers, kunnen we beter begrijpen wie wel en wie geen risico loopt op remmers.

Een andere vraag die we nog niet kunnen beantwoorden, is natuurlijk hoe nieuwere middelen voor hemofilie deze vragen zullen beïnvloeden. Met de recente goedkeuring van emicizumab door de Amerikaanse Food and Drug Administration, staat de wereld van de hemofiliezorg op het punt drastisch te veranderen. Dit kan het hele debat over plasma versus recombinant overbodig maken; we kunnen patiënten misschien emicizumab geven als ze jong zijn en geen bloedingscomplicaties hebben. In de toekomst zal de overgrote meerderheid van hemofiliepatiënten misschien nooit worden blootgesteld aan FVIII-concentraten.

Dr. Young: Ik ben het daarmee eens en ik zou voorspellen dat we in de komende jaren factorvervangingstherapie langzaam zullen zien verdwijnen naarmate we overgaan op subcutane therapieën. Deze behandelingen zijn veel gemakkelijker toe te dienen dan factorvervangende producten – ongeacht het type concentraat. Als we een subcutane therapie kunnen toedienen die minder frequente doseringen vereist, zullen patiënten die optie willen – en families zullen dat voor hun kinderen willen.

We zien het begin van het einde, om zo te zeggen. Factorvervangingstherapie zal volgend jaar niet verdwijnen, maar ik denk dat in de komende vijf tot tien jaar subcutane therapieën en gentherapieën het misschien zullen vervangen.

1. Franchini M. Plasma-afgeleide versus recombinante factor VIII concentraten voor de behandeling van hemofilie A: recombinant is beter. Blood Transfus. 2010;8:292-6.
2. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Bron van factor VIII-vervanging (PLASMATISCH OF RECOMBINANT) en incidentie van remmende alloantilichamen bij voorheen onbehandelde patiënten met ernstige hemofilie A: de multicenter gerandomiseerde Sippet-studie. Abstract #5. Gepresenteerd op de 2015 ASH Annual Meeting; 6 december 2015; Orlando, FL.
3. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Een gerandomiseerde trial van factor VIII en neutraliserende antilichamen bij hemofilie A. N Engl J Med. 2016;374:2054-64.