Opportunistic infections

Omwille van de hogere percentages opportunistische infecties met P jirovecii en CMV die zijn waargenomen in klinische trials met verschillende PI3K-remmers, moeten infectiemonitoring en profylaxemaatregelen worden overwogen. Er zijn geen aan PJP gerelateerde sterfgevallen opgetreden bij patiënten die PJP-profylaxe kregen; daarom wordt nu aanbevolen dat alle patiënten tijdens de behandeling met PI3K-remmers PJP-profylaxe krijgen met trimethoprim/sulfamethoxazol. Dapsone of atovaquone kunnen worden vervangen als een patiënt geen sulfonamide antibiotica kan innemen. Empirische behandeling voor patiënten die zich presenteren met longinfiltraten en hypoxie, vooral degenen die geen profylaxe krijgen, moet behandeling voor PJP omvatten totdat deze etiologie is uitgesloten door bronchoscopie of bronchoalveolaire lavage.

De CMV-status moet maandelijks worden beoordeeld, en patiënten met symptomatische CMV-viremie of schade aan eindorganen (bijv. hepatitis, colitis, pneumonitis, retinitis) moeten de behandeling met PI3K-remmers staken en beginnen met antivirale behandeling met ganciclovir of valganciclovir. Als de CMV-spiegels stijgen bij asymptomatische patiënten, kan worden overwogen idelalisib aan te houden en te beginnen met empirische ganciclovir of valganciclovir.

Hypertensie

Significante percentages graad 3 of hogere hypertensie zijn waargenomen met de α/δ isovorm-predominante PI3K-remmer copanlisib, zoals eerder beschreven. Aanbevelingen uit de bijsluiter van de FDA geven richtlijnen voor het beheer van met copanlisib geassocieerde hypertensie. Met name wordt copanlisib IV toegediend op dag 1, 8 en 15 van een 28-daagse cyclus, in tegenstelling tot de tweemaal daagse continue orale dosering van idelalisib. Gezien de verschillen in bewaking tussen intermitterende IV en continue orale toediening, zal enig klinisch oordeel nodig zijn voor extrapolatie van de richtlijnen naar andere middelen in ontwikkeling. Voor copanlisib wordt in de richtlijnen aanbevolen de toediening te staken bij een bloeddruk vóór toediening van 150/90 mm Hg of hoger totdat de bloeddruk is verlaagd tot minder dan 150/90 mm Hg bij twee opeenvolgende metingen met een tussenpoos van ten minste 15 minuten. Bij een bloeddruk van 150/90 mm Hg of hoger na toediening van een dosis die antihypertensieve behandeling vereist, beveelt de voorschrijfinformatie aan om een dosisverlaging te overwegen, en bij levensbedreigende gevolgen, copanlisib te staken.

Andere PI3K-remmers in ontwikkeling kunnen dagelijks via de mond worden toegediend, in plaats van wekelijks IV. Aanpassing van de aanbevelingen voor andere gerichte middelen, zoals die voor sommige angiogeneseremmers, kan ook worden overwogen. De bloeddruk moet vóór het begin van de behandeling onder controle zijn (< 140/90 mm Hg) en moet tijdens de eerste week van de behandeling worden gecontroleerd. Voor graad 2 (140-159/90-99 mm Hg) aan PI3K-remmers gerelateerde hypertensie is het starten van antihypertensieve therapie met een geschikt middel geïndiceerd, rekening houdend met andere comorbiditeiten die de patiënt kan hebben. Voor graad 3 hypertensie (> 160/100 mm Hg, maar geen aanwijzingen voor schade aan eindorganen of levensbedreigende gevolgen), moet worden gestart met antihypertensiva met vroege follow-up (niet later dan 1 week). Ernstige hypertensie (> 200/110 mm Hg) of aanwijzingen voor beschadiging van de eindorganen moeten leiden tot onmiddellijke stopzetting van de therapie en opname in een kliniek totdat de bloeddruk onder controle kan worden gebracht. Bij de bloeddrukdoelstellingen moet ook rekening worden gehouden met eventuele bestaande comorbiditeiten (bijv. coronaire hartziekte, diabetes) en ernstige trombocytopenie, die zouden kunnen leiden tot hypertensieve bloedingen.

Overige beheersstrategieën, waaronder controle op proteïnurie of andere tekenen van beschadiging van eindorganen, controle van de bloeddruk thuis, en het uitsluiten van andere oorzaken van hypertensie (zoals een infusiereactie), moeten ook worden overwogen.

Hyperglykemie

Hyperglykemie is waargenomen bij gebruik van sommige middelen, met name de α/δ-remmer copanlisib (IV toegediend) en de pan-remmer buparlisib (oraal toegediend). Zodra de middelen door de FDA zijn goedgekeurd, zullen waarschijnlijk specifieke richtsnoeren worden gegeven op basis van proefervaring. Aanbevelingen uit de FDA-voorschrijfinformatie geven richtlijnen voor hyperglykemie bij gebruik van copanlisib. Copanlisib moet worden aangehouden bij een nuchtere bloedglucosespiegel van ≥ 200 mg/dL vóór de dosis. Indien glucosespiegels vóór of na de dosis ≥ 500 mg/dL blijken te zijn, moet copanlisib bij het eerste optreden worden verlaagd van 60 mg naar 45 mg, bij het tweede optreden worden verlaagd van 45 mg naar 30 mg, en worden gestaakt als de verhoogde spiegels aanhouden bij een dosis van 30 mg.

Andere algemene aanbevelingen voorafgaand aan de start van PI3K-remmers met een bekende associatie van hyperglykemie omvatten screening van patiënten op een voorgeschiedenis van diabetes of insulineresistentie. Onze ervaring is dat als bij een patiënt diabetes is vastgesteld, zijn of haar bloedsuikerspiegel samen met de huisarts of endocrinoloog van de patiënt moet worden gecontroleerd. Patiënten met ongecontroleerde diabetes zijn gewoonlijk geen kandidaten voor therapie met PI3K-remmers, waarvan bekend is dat ze hyperglycemie veroorzaken. Dosisreducties van PI3K-remmers zullen geneesmiddelspecifiek zijn. Overschakeling op een andere PI3K-remmer (of een andere geneesmiddelenklasse) kan worden overwogen als een geschikt, door de FDA goedgekeurd middel beschikbaar is.

Neuropsychiatrische effecten

Angst, depressie en verwardheid zijn waargenomen met PI3K-remmers, in het bijzonder met buparlisib. In onze ervaring waren de meeste voorvallen omkeerbaar en over het algemeen mild tot matig stemmingsveranderingen, en veel van de getroffen patiënten hadden een voorgeschiedenis van depressie en/of angst. Er moet worden gescreend op een psychiatrische voorgeschiedenis, met speciale aandacht voor een voorgeschiedenis van bipolaire stoornis of depressie. Patiënten moeten ook routinematig worden gescreend op veranderingen in de stemming of op gedachten aan zelfmoord of moord.

Als patiënten stemmings- of neuropsychiatrische symptomen van graad 2 of hoger ervaren, moet hun PI3K-remmer worden aangehouden en moeten zij worden geëvalueerd door een psychiater, waarbij overwogen moet worden een geschikte psychiatrische medicatie in te stellen, zoals een selectieve serotonineheropnameremmer of serotonine- en norepinefrineheropnameremmer. Instrumenten zoals de Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9; voor depressie) of de Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale (GAD-7; voor angst) kunnen worden gebruikt om de mate van neuropsychiatrische verandering te kwantificeren. Gedachten aan suïcidale of moorddadige gedachten moeten onmiddellijk psychiatrische evaluatie uitlokken.

Conclusies

PI3K remming is een belangrijke strategie geworden in de behandeling van hematologische maligniteiten, maar is geassocieerd met een aantal ongewone toxiciteiten die ontstaan als gevolg van remming van de PI3K pathway in niet maligne cellen. Kennis van de route, de isovormen en de distributie van de verschillende isovormen in weefsels kan clinici helpen op toxiciteiten te anticiperen. Hoewel de PI3Kδ-remmers idelalisib en copanlisib momenteel de enige door de FDA goedgekeurde PI3K-remmers zijn, worden momenteel verschillende andere remmers van verschillende isovormen in fase III getest. Kennis van de toxiciteitsprofielen van verschillende remmers kan clinici helpen bepalen welke middelen waarschijnlijk het best worden verdragen, gezien de comorbiditeiten van een patiënt of eerdere intolerantie voor PI3K-remmers. Dit wordt aangetoond door een interessante studie (momenteel in opbouw) waarin het gebruik van de PI3Kδ remmer umbralisib wordt onderzocht bij personen die eerder intolerant waren voor een eerdere Bruton tyrosine kinase of PI3Kδ remmende therapie. Naarmate meer PI3K-remmers beschikbaar komen, zal het belangrijk zijn te anticiperen op en te screenen op verwachte en onverwachte toxiciteiten die met deze middelen gepaard gaan. Zolang deze geneesmiddelen echter worden gebruikt binnen de voorschrijfrichtlijnen, blijken zij over het algemeen een combinatie van verdraagbaarheid en werkzaamheid te bieden die met veel eerdere cytotoxische therapieën niet werd gezien.

Financiële onthulling:Dr. Cohen heeft onderzoeksfinanciering ontvangen van Novartis voor het onderzoek naar buparlisib, en heeft subsidiesteun ontvangen van de Lymphoma Research Foundation en de American Society of Hematology. Drs. Greenwell en Ip hebben geen significant financieel belang in of andere relatie met de fabrikant van een product of leverancier van een dienst die in dit artikel wordt genoemd.

1. Engelman JA, Luo J, Cantley LC. De evolutie van fosfatidylinositol 3-kinases als regulatoren van groei en metabolisme. Nat Rev Genet. 2006;7:606-19.

2. Yuan TL, Cantley LC. PI3K pathway alterations in cancer: variations on a theme. Oncogene. 2008;27:5497-510.

3. Ringshausen I, Schneller F, Bogner C, et al. Constitutief geactiveerd fosfatidylinositol-3 kinase (PI-3K) is betrokken bij het defect van apoptose in B-CLL: associatie met proteïne kinase Cδ. Blood. 2002;100:3741-8.

4. Pongas G, Cheson BD. PI3K signaling pathway in normal B cells and indolent B-cell malignancies. Semin Oncol. 2016;43:647-54.

5. Vivanco I, Zagers CL. De fosfatidylinositol 3-kinase AKT pathway in humane kanker. Nat Rev Cancer. 2002;2:489-501.

6. Curran E, Smith SM. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors in lymphoma. Curr Opin Oncol. 2014;26:469-75.

7. Pauls SD, Lafarge ST, Landego I, et al. The phosphoinositide 3-kinase signaling pathway in normal and malignant B cells: activation mechanisms, regulation, and impact on cellular functions. Front Immunol. 2012;3:224.

8. Bauer TM, Patel MR, Infante JR. Targeting PI3 kinase in cancer. Pharmacol Ther. 2015;146:53-60.

9. Knight ZA, Gonzalez B, Feldman ME, et al. A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110α in insulin signaling. Cell. 2006;125:733-47.

10. Carnevale D, Lembo G. PI3K-gamma in hypertension: a novel therapeutic target controlling vascular myogenic tone and target organ damage. Cardiovasc Res. 2012;95:403-8.

12. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al. PI3Kδ inhibitie door idelalisib bij patiënten met recidief indolent lymfoom. N Engl J Med. 2014;370:1008-18.

13. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib en rituximab bij recidiverende chronische lymfocytaire leukemie. N Engl J Med. 2014;370:997-1007.

14. US Food and Drug Administration. FDA keurt nieuwe behandeling goed voor volwassenen met recidief folliculair lymfoom. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm576129.htm. Accessed October 16, 2017.

16. Smith SM, Pitcher B, Jung S, et al. Onverwachte en ernstige toxiciteit waargenomen met gecombineerde idelalisib, lenalidomide en rituximab in recidiverende/refractaire B-cellymfomen: Alliantie A051201 en A051202. Blood. 2014;124:3091.

17. Barr PM, Saylors GB, Spurgeon SE, et al. Fase 2 studie van idelalisib en entospletinib: pneumonitis grenzen combinatietherapie in relapsed refractaire CLL en NHL. Blood. 2016;127:2411-5.

18. Lampson BL, Kasar SN, Matos TR, et al. Idelalisib gegeven in de frontlinie voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie veroorzaakt frequente immuungemedieerde hepatotoxiciteit. Blood. 2016;128:195-204.

19. Zelenetz AD, Robak T, Coiffier B, et al. Idelalisib plus bendamustine en rituximab (BR) is superieur aan BR alleen bij patiënten met recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie: resultaten van een fase 3 gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie. Blood. 2015;126(suppl):abstr LBA5.

20. O’Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. Een fase 2-studie van idelalisib plus rituximab bij behandelings-naïeve oudere patiënten met chronische lymfocytische leukemie. Blood. 2015;126:2686-94.

23. Gilead Therapeutics. Belangrijke geneesmiddelenwaarschuwing: verminderde algehele overleving en verhoogd risico op ernstige infecties bij patiënten die ZYDELIG (idelalisib) krijgen. 21 maart 2016.

24. Cheah CY, Fowler NH. Idelalisib bij de behandeling van lymfomen. Blood. 2016;128:331-7.

25. Greenwell IB, Flowers CR, Blum KA, Cohen JB. Klinisch gebruik van PI3K-remmers in B-cel lymfoïde maligniteiten: vandaag en morgen. Expert Rev Anticancer Ther. 2017;17:271-9.

28. Patton DT, Garçon F, Okkenhaug K. De PI3K p110delta controleert T-cel ontwikkeling, differentiatie en regulatie. Biochem Soc Trans. 2007;35:167-71.

29. Harlan SM, Guo DF, Morgan DA, et al. Hypothalamic mTORC1 signaling controls sympathetic nerve activity and arterial pressure and mediates leptin effects. Cell Metab. 2013;17:599-606.

30. Rahmouni K, Haynes WG, Morgan DA, Mark AL. Intracellulaire mechanismen betrokken bij leptine regulatie van sympatische uitstroom. Hypertension. 2003;41:763-7.

31. Perrotta M, Lembo G, Carnevale D. The multifaceted roles of PI3K-gamma in hypertension, vascular biology, and inflammation. Int J Mol Sci. 2016;17:E1858.

32. Wain LV, Verwoert GC, O’Reilly PF, et al. Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure. Nat Genet. 2011;43:1005-11.

33. Symons JD, McMillin SL, Riehle C, et al. Contribution of insulin and Akt1 signaling to endothelial nitric oxide synthase in the regulation of endothelial function and blood pressure. Circ Res. 2009;104:1085-94.

34. Doi T, Fuse N, Yoshino T, et al. Een fase I studie van de intraveneuze PI3K remmer copanlisib bij Japanse patiënten met gevorderde of refractaire solide tumoren. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;79:89-98.

35. Liu N, Rowley BR, Bull CO, et al. BAY 80-6946 is een zeer selectieve intraveneuze PI3K-remmer met krachtige p110α- en p110δ-activiteiten in tumorcellijnen en xenograftmodellen. Mol Cancer Ther. 2013;12:2319-30.

36. Dreyling M, Cunningham D, Bouabdallah K, et al. Fase 2A studie van copanlisib, een nieuwe PI3K remmer, bij patiënten met indolent lymfoom. Blood. 2014;124:1701.

37. Luo J, Sobkiw CL, Hirshman MF, et al. Loss of class IA PI3K signaling in muscle leads to impaired muscle growth, insulin response, and hyperlipidemia. Cell Metab. 2006;3:355-66.

38. Taniguchi CM, Kondo T, Sajan M, et al. Divergent regulation of hepatic glucose and lipid metabolism by phosphoinositide 3-kinase via Akt and PKClambda/zeta. Cell Metab. 2006;3:343-53.

39. Younes A, Salles G, Bociek RG, et al. Een open-label fase II studie van buparlisib (BKM120) bij patiënten met recidiverend en refractair diffuus groot B-cel lymfoom, mantelcellymfoom of folliculair lymfoom. Blood. 2014;124:1718.

42. Shih KC, Chowdhary SA, Becker KP, et al. Een fase II-studie van de combinatie van BKM120 (buparlisib) en bevacizumab bij patiënten met recidief/refractair glioblastoma multiforme (GBM). J Clin Oncol. 2015;33(suppl):abstr 2065.

45. Coutré SE, Barrientos JC, Brown JR, et al. Management of adverse events associated with idelalisib treatment-expert panel opinion. Leuk Lymfoom. 2015;56:2779-86.

48. Zinzani P, Wagner-Johnston N, Miller C, et al. DYNAMO: een fase 2-studie die de klinische activiteit aantoont van duvelisib bij patiënten met dubbel-refractair indolent non-Hodgkin lymfoom. Hematol Oncol. 2017;35:69-70.

50. Dy GK, Adjei AA. Inzicht in, herkennen en beheren van toxiciteiten van gerichte antikankertherapieën. CA Cancer J Clin. 2013;63:249-79.

51. Patient Health Questionnaire Screeners. http://www.phqscreeners.com. Accessed October 2, 2017.

52. Dorsey C, Paskalis D, Brander DM, et al. KI intolerantie studie: een fase 2 studie om de veiligheid en werkzaamheid van TGR-1202 te beoordelen bij pts met chronische lymfocytaire leukemie (CLL) die intolerant zijn voor voorafgaande BTK of PI3K-delta inhibitor therapie. J Clin Oncol. 2017;35(suppl):abstr TPS7569.