In the present study, concentreerden wij ons op de vergelijkende prestaties van verschillende 24 uurs creatinine afschattingsformules bij gehospitaliseerde hypertensieve patiënten, waarbij hun bruikbaarheid in deze populatie werd bevestigd, maar ook significante verschillen tussen de formules werden aangetoond.

Voor de vergelijking van geschatte versus gemeten 24 hrUCr voor elke formule berekenden wij verschillende parameters, waaronder de Pearson correlatiecoëfficiënt, de gemiddelde bias en 95% grenzen van overeenstemming volgens de Bland-Altman methode23,24, het gemiddelde van absolute verschillen tussen gemeten en geschatte 24 hrUCr, en het percentage geschatte 24 hrUCr binnen 15% (P15), 30% (P30), en 50% (P50) van de gemeten 24 hrUCr. Van de laatste drie parameters beschouwden wij P30 als de klinisch meest bruikbare drempel voor de fouten van individuele 24 hrUCr-schattingen met behulp van verschillende formules. In eerdere studies was P30 een veelgebruikt criterium om de nauwkeurigheid van glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)-schattingsvergelijkingen25,26 te evalueren, en daarmee een referentie voor vergelijkingen tussen verschillende schattingsvergelijkingen.

Evaluatie van de precisie en bias van 24 hrUCr-schattingsformules hangt af van de vraag of het 24-uurs referentie-urinemonster accuraat is afgenomen. Zowel onder- als oververzameling van 24-uurs urine kan voorkomen1,2,3, en onderverzameling zou bij maar liefst 30% van de verzamelingen voorkomen27. Om de bias in verband met mogelijke onder- of oververzameling van 24-uurs urine te verminderen, hebben wij alleen patiënten geïncludeerd bij wie de gemeten 24 hrUCr binnen de verwachte marges lag, wat duidt op volledigheid van de 24-uurs urineverzameling. In de literatuur zijn echter verschillende referentiebereiken van de werkelijk gemeten 24 hrUCr gerapporteerd28,29, en studies waarin de geëvalueerde formules zijn ontwikkeld, gebruikten ook verschillende inclusie/exclusiecriteria op basis van de werkelijk gemeten 24 hrUCr19,20. Daarom voerden wij, naast de hoofdanalyse met gebruikmaking van de inclusiecriteria van de Mayo Clinic28 , een sensitiviteitsanalyse uit, waarbij wij onze formulevergelijking herhaalden bij alle patiënten en bij twee subsets die werden gedefinieerd met gebruikmaking van alternatieve inclusiecriteria door Imbembo en Walser29 en door Gerber en Mann19.

In onze hoofdanalyse waren de beste formules de CKD-EPI formule en de Rule formule, terwijl de Gerber-Mann formule duidelijk inferieur was, evenals de Aziatische formules (Tanaka en Kawasaki). Het belangrijkste nadeel van de CKD-EPI en Rule formules was dat beide de neiging hadden om de 24 hrUCr te onderschatten met hogere excretiewaarden, zoals af te leiden uit visuele inspectie van de helling van de Bland-Altman plot regressielijnen. Twee van de oudere formules (Cockcroft-Gault en Walser) waren iets slechter wat betreft de gemiddelde bias, het gemiddelde van absolute verschillen tussen gemeten en geschatte 24 hrUCr, 95%-grens van overeenstemming, en P30, maar onderschatten de 24 hrUCr niet bij hogere excretiewaarden. De resultaten van formulevergelijking bij alle patiënten en bij de subgroep gedefinieerd door de alternatieve inclusiecriteria van Imbembo en Walser29 waren over het algemeen vergelijkbaar met die van de hoofdanalyse. Andere resultaten werden echter verkregen toen wij verschillende formules vergeleken bij patiënten die geselecteerd waren volgens de alternatieve inclusiecriteria van Gerber en Mann19, waarbij de studiepopulatie werd beperkt tot die personen met de hoogste 24 hrUCr in verhouding tot het lichaamsgewicht. In deze relatief kleine subset van patiënten was de beste formule de Gerber-Mann formule, gevolgd door de Aziatische formules, terwijl andere formules veel minder nauwkeurig waren.

Onze resultaten lijken aan te geven dat op individueel niveau de precisie van de schatting van 24 hrUCr bij patiënten met hypertensie met behulp van de beste formules, hoewel niet ideaal door onderschatting bij hogere excretiewaarden, in het algemeen vergelijkbaar is met de precisie van gevestigde klinische instrumenten zoals GFR-schattingsvergelijkingen20,25 die als voldoende nauwkeurig voor klinisch gebruik worden beschouwd. Bovendien geeft de waargenomen overeenkomst tussen geschatte en gemeten 24 hrUCr aan dat bij patiënten met hypertensie de schatting van 24 hrUCr met behulp van formules gebaseerd op demografische en antropometrische variabelen inderdaad de beoordeling van de volledigheid van 24-uurs urineverzamelingen (uitgevoerd om welke klinische reden dan ook) kan vergemakkelijken20.

De waargenomen verschillen in prestaties tussen diverse formules kunnen verband houden met methodologische verschillen tussen deze formules, waaronder de keuze van demografische en antropometrische variabelen, grootte en etnische samenstelling van een steekproef die wordt gebruikt om een formule af te leiden, nierfunctie in het ontwikkelcohort, bestaan van een onafhankelijk validatiecohort, en betrouwbaarheid van de referentie 24-uurs urineverzameling13,14,16,19,20,21. Van de twee beste formules in onze studie werd er één (Rule) ontwikkeld bij 664 gezonde niet-Spaanse blanke proefpersonen uit de algemene bevolking van de Verenigde Staten (VS) (gemiddelde leeftijd 55 ± 20 jaar, 51% vrouwen) met over het algemeen normale nierfunctie (gemiddeld serumcreatininegehalte 0,81 ± 0,24 mg/dl, 8,9% van de proefpersonen met GFR <60 mL/min/1,73 m2)21. Er werden geen gegevens verstrekt over de prevalentie van hypertensie, maar verwacht kan worden dat deze vergelijkbaar is met die gerapporteerd in de algemene Amerikaanse bevolking. De andere beste formule (CKD-EPI) werd ontwikkeld met gebruikmaking van gegevens verzameld bij 1644 patiënten uit drie nierziekte-onderzoeken in de VS (gemiddelde leeftijd 44 ± 14 jaar, 41% vrouwen, 11% zwart, mediane serumcreatininespiegel 1,4 mg/dl), maar met een breed bereik van GFR-waarden (waaronder 40% van de proefpersonen met GFR >60 mL/min/1,73 m2, 60% met GFR <60 mL/min/1,73 m2, en 25% met GFR <30 mL/min/1,73 m2)20. Er werden geen gedetailleerde gegevens verstrekt over het percentage hypertensie bij deze proefpersonen, maar de oorspronkelijke onderzoeken werden uitgevoerd in populaties met diabetes, chronische nierziekte (CKD) en/of diabetische nefropathie, zodat mag worden verwacht dat het percentage hypertensieven hoger is in vergelijking met de algemene bevolking, maar minder dan in onze studiepopulatie. Vergeleken met de populaties waarin de CKD-EPI- en Rule-formules werden ontwikkeld, was onze studiepopulatie dus over het algemeen vergelijkbaar wat betreft leeftijd, verhouding vrouw/man en raciale kenmerken, terwijl het aandeel patiënten met nierdisfunctie in onze studiepopulatie lager was vergeleken met de populatie die door Ix et al. (CKD-EPI-vergelijking)20 werd bestudeerd, maar hoger vergeleken met de steekproef van de algemene bevolking in de studie van Rule et al.21

Tanaka en Kawasaki vergelijkingen werden ontwikkeld in gezonde Aziatische populaties7,8 maar hun corresponderende vergelijkingen voor kalium en natrium zijn ook onderwerp geweest van veel onderzoek in niet-Aziatische populaties22,30. Met name de Kawasaki formule werd gekozen voor spot urinemeting gebaseerde schatting van 24-uurs urinaire uitscheiding van natrium en kalium in een aantal grote wereldwijde observationele analyses om de relatie tussen urinair natrium en kalium en cardiovasculaire gebeurtenissen te evalueren31,32,33 maar in onze studiepopulatie was de precisie van zijn 24-uursUCr-schattingscomponent inferieur in vergelijking met een aantal andere formules.

Van bijzonder belang is de Gerber-Mann formule, omdat deze werd ontwikkeld in een populatie die zeer vergelijkbaar was met onze patiënten met betrekking tot leeftijd, body mass index, man/vrouw ratio, nierfunctie, en een hoog percentage hypertensieven, het produceerde resultaten die verschillen van vele andere formules, en de ontwikkeling ervan was gebaseerd op specifieke methodologische veronderstellingen die waarschijnlijk onze resultaten met deze formule beïnvloedden. Gerber en Mann19 gebruikten restrictieve inclusiecriteria voor de werkelijk gemeten 24 uursUCr, verondersteld om de volledigheid van 24 uurs urineverzamelingen aan te geven. Deze criteria hebben echter betrekking op gezonde jonge mannen en vrouwen34 en zijn niet noodzakelijkerwijs even goed van toepassing op een populatie van middelbare leeftijd, met overgewicht en meestal hypertensie, zoals in onze studie en de studie van Gerber en Mann19. Het is dus mogelijk dat Gerber en Mann niet alleen volledige verzamelaars selecteerden, zoals de bedoeling was, maar ook degenen met andere kenmerken, zoals jongere leeftijd, beter geconserveerde nierfunctie, of hogere spiermassa14,21 in vergelijking met populaties waarvoor andere formules werden ontwikkeld. Onze bevindingen geven aan dat als een formule werd ontwikkeld met behulp van dergelijke restrictieve inclusiecriteria voor proefpersonen, gebaseerd op gegevens verzameld bij proefpersonen met de hoogste 24 hrUCr per lichaamsgewicht (ongeacht of dit laatste werkelijk de volledigheid van 24-uurs urineverzameling weerspiegelde, of verband hield met andere kenmerken van de proefpersoon), deze niet noodzakelijkerwijs even goed presteert bij personen met gemiddeld lagere 24 hrUCr per lichaamsgewicht, zoals de hypertensieve populatie in onze studie.

Hoewel, zoals aangegeven door Gerber en Mann, het probleem van onvolledige verzamelingen tijdens het ontwikkelen van de vergelijkingen misschien inderdaad niet adequaat werd aangepakt in de vorige studies19. Van de twee beste formules in onze studie, werd de CKD-EPI formule ontwikkeld met gebruikmaking van zeer liberale inclusiecriteria voor referentie 24 hrUCr20, en werd de Rule formule ontwikkeld met gebruikmaking van poliklinische 24-uurs urineverzamelingen als referentie, en de auteurs verstrekten geen informatie over de beoordeling van de volledigheid van deze urineverzamelingen21. Aan de andere kant kan worden aangevoerd dat de criteria voor de volledigheid van 24-uurs urineverzamelingen van Gerber en Mann in feite te restrictief kunnen zijn geweest. Vanwege de intramurale setting van onze studie lijkt het onwaarschijnlijk dat slechts 37% van de patiënten een volledige 24-uurs urineverzameling zou leveren, zoals zou moeten worden afgeleid op basis van deze criteria.

Onze resultaten kunnen worden vergeleken met eerder gepubliceerde vergelijkingen van een aantal van deze formules, meestal uitgevoerd bij CKD-patiënten20,35 maar geen van hen omvatte de Gerber-Mann formule en de Aziatische formules. Vijf formules werden opgenomen in de studie van Ix et al.20 die de CKD-EPI formule ontwikkelden. In hun studie was de gemiddelde bias voor de CKD-EPI formule -10 mg/d, en P30 was 79%, wat over het algemeen vergelijkbaar is met onze schattingen. Voor de andere vier formules die in die studie werden geëvalueerd (Cockcroft-Gault, Walser, Goldwasser, en Rule) varieerde de gemiddelde bias van -28 mg/d tot 63 mg/d, en P30 waarden varieerden van 76% tot 81%, opnieuw zeer vergelijkbare resultaten met onze bevindingen.

Voor zover wij weten, zijn verschillende 24 uurs-UCr-schattingsformules nooit vergeleken bij patiënten met hypertensie. Deze formules zijn echter potentieel nuttig bij hypertensiepatiënten om twee belangrijke redenen, die het bestuderen ervan in een hypertensief cohort rechtvaardigen. Ten eerste kan het gebruik van deze formules de noodzaak verminderen of elimineren om 24-uurs urineverzameling uit te voeren voor het meten van de uitscheiding van sommige parameters die gewoonlijk bij hypertensieve patiënten worden geëvalueerd (zoals 24-uurs natrium- of kaliumuitscheiding in de urine), aangezien daarvoor spotmetingen van de urine kunnen worden gebruikt in plaats van een 24-uurs urineverzameling12. Ten tweede moet, als bij dergelijke patiënten om welke klinische reden dan ook een 24-uurs urineverzameling wordt uitgevoerd, worden nagegaan of de verzameling volledig is geweest, en dit is in de klinische praktijk niet altijd gemakkelijk te verwezenlijken (bv. wanneer de patiënt ambulant 24-uurs urine verzamelt). In dit verband zou een schatting van de 24-uursUCr met behulp van formules op basis van demografische en antropometrische variabelen de beoordeling van de volledigheid van een 24-uurs urineverzameling ook bij patiënten met hypertensie kunnen vergemakkelijken, zoals eerder werd voorgesteld bij patiënten met CKD20. Onze studie biedt daarom de eerste beoordeling van bias, precisie en nauwkeurigheid van een aantal beschikbare 24 uurs-UCr-schattingsvergelijkingen bij hypertensieve patiënten.

Om verschillende redenen kan een perfecte overeenkomst tussen geschatte en gemeten 24 uurs-UCr niet worden verwacht, ongeacht welke formule wordt gebruikt. Deze omvatten inherente onnauwkeurigheid van de vergelijkingen, inherente variatie van 24 hrUCr, en fouten in de urineverzameling voor de bepaling van de werkelijke 24 hrUCr. Wanneer de serumcreatininespiegel zich in een stabiele toestand bevindt, hangt de 24 hrUCr voornamelijk af van de endogene creatinineproductie, die grotendeels een functie is van de spiermassa21 en varieert naar leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, ras13,14,15,16 en andere factoren. Demografische en antropometrische variabelen worden in vergelijkingen gebruikt omdat zij gemakkelijk beschikbaar zijn en correleren met spiermassa, de primaire bron van creatininegeneratie, maar deze correlatie is onvolmaakt. Spiermassa zelf is ook opgenomen in sommige 24-uursUCr-schattingsvergelijkingen, hetzij gemeten met behulp van dual-energy röntgenabsorptiometrie21 , hetzij meer indirect in aanmerking genomen, bv. als lichaamscelmassa gemeten met behulp van een totale elektrische impedantieanalyse van het lichaam36. In de studie van Rule21 was de model fit voor 24 hrUCr geschat met leeftijd en geslacht echter vergelijkbaar met die geschat met gemeten spiermassa. Bovendien is kwantitatieve informatie over spiermassa in de klinische praktijk meestal niet routinematig beschikbaar. Aan de andere kant wordt het belang van spiermassa als de belangrijkste bijdrage aan de individuele 24 hrUCr benadrukt door het feit dat eigenlijk het grootste nadeel van de beste formules in onze onderzoekspopulatie onderschatting van de 24 hrUCr was bij degenen met de hoogst gemeten 24 hrUCr (wellicht een weerspiegeling van de hoogste relatieve spiermassa), bij wie de Gerber-Mann formule (die wellicht is ontwikkeld bij proefpersonen met een relatief hoge spiermassa) op zijn beurt de beste was. Misschien zouden verschillende vergelijkingen voor die proefpersonen met meer versus minder gespierde lichaamsbouw kunnen worden aangeboden om de nauwkeurigheid van individuele 24 hrUCr-schattingen te verbeteren, en sommige recente gegevens36 geven aan dat indirecte schatting van spiermassa enige oplossing zou kunnen bieden.

Ondanks de benaderbaarheid door de bovengenoemde demografische en antropometrische correlaten, kan de 24-uursUCr enige variatie vertonen in verband met andere factoren waarmee in de formules geen rekening is gehouden, zoals variatie van dag tot dag in dieet (eiwitinname), lichamelijke activiteit en emotionele stress17,18, en intra-individuele variatie van dag tot dag, van uur tot uur, en van dag tot dag in de creatinine-uitscheidingssnelheid van de urine werd aangetoond37. Bovendien kunnen verschillende ziektetoestanden een effect hebben op de spiermassa. Patiënten met CKD hebben bijvoorbeeld een lagere 24 hrUCr dan patiënten zonder CKD38 , en de 24 hrUCr kan afnemen naarmate de nierziekte voortschrijdt door een verhoogde extrarenale afbraak van creatinine39.

Wat de generaliseerbaarheid/toepasbaarheid van onze bevindingen betreft, werd onze studie uitgevoerd bij niet-geselecteerde gehospitaliseerde hypertensieve patiënten die werden onderworpen aan een klinische en diagnostische evaluatie die op routinematige basis werd uitgevoerd, zonder speciaal toezicht op de verzameling van 24-uurs urine en andere klinische gegevens. Daarom kan verwacht worden dat onze bevindingen representatief zijn voor de werkelijke nauwkeurigheid van het meten en schatten van 24-uursUCr in de klinische routinepraktijk in het ziekenhuis. De patiënten in onze studie werden opgenomen omwille van typische problemen gezien in een gespecialiseerde dienst voor intramurale hypertensie, meestal moeilijk te controleren hypertensie of een vermoeden van secundaire hypertensie. Dus, naar onze mening, was de studiepopulatie in het algemeen representatief voor Kaukasische patiënten met hypertensie die specialistische zorg ontvangen, zoals geleverd door hypertensiespecialisten of gespecialiseerde klinische hypertensie-afdelingen, en onze resultaten kunnen gegeneraliseerd worden naar een dergelijke populatie. De kwestie van de representativiteit van onze studiepopulatie op nationaal niveau werd meer in detail besproken in ons vorige artikel12.

Beperkingen van het onderzoek

Een beperking van het schatten van 24 hrUCr met behulp van op lichaamsgewicht gebaseerde formules is het verwachte verschil in creatinine-excretie tussen twee personen met hetzelfde gewicht, van wie de ene zwaarlijviger is en de andere gespierder. Men kan dus verwachten dat de geschatte 24 hrUCr onderschat zal zijn bij een gespierder individu en overschat bij een zwaarlijviger individu. Wij hebben geen controle uitgevoerd voor verschillende factoren die mogelijk van invloed zijn op de aanmaak van creatinine en de uitscheiding daarvan in de urine, zoals voeding en lichamelijke activiteit, maar verwacht mag worden dat deze factoren hetzelfde effect hebben op alle formules en dat de variabiliteit ervan in een ziekenhuisomgeving geringer is. We hebben geen formules opgenomen zonder antropometrische variabelen die de lichaamsgrootte weergeven40,41, en formules die parameters bevatten die vaak niet routinematig beschikbaar zijn, zoals serumfosfor20 en schattingen van de spiermassa21,36. Referentie 24 hrUCr-metingen werden uitgevoerd in een enkele 24-uurs urineverzameling. Er was geen direct toezicht op de urineverzameling en we kunnen verzamelfouten niet uitsluiten. Para-aminobenzoëzuur kon om logistieke en financiële redenen niet worden gebruikt om de volledigheid van de 24-uurs urineverzameling2 te evalueren. In een poging om fouten bij de 24-uurs urineverzameling te beperken, hebben wij echter alleen patiënten geïncludeerd met 24-uursUCr die aan de specifieke inclusiecriteria voldeden. Ten slotte zijn onze resultaten mogelijk niet representatief voor populaties met andere raciale/etnische kenmerken.

Samenvatting en conclusies

In de huidige studie werd de prestatie van acht formules voor het schatten van 24 hrUCr op basis van demografische en antropometrische variabelen vergeleken bij gehospitaliseerde hypertensieve patiënten. Wij bevestigden de algemene bruikbaarheid van 24 hrUCr-schattingsformules in deze populatie, maar vonden ook significante verschillen tussen hen, waarbij de beste maar niet de ideale de CKD-EPI- en Rule-formules waren. Daarentegen was de Gerber-Mann formule de beste in een analyse beperkt tot proefpersonen met de hoogst gemeten 24 hrUCr in relatie tot lichaamsmassa, een potentiële indicator van volledige 24-uurs urineverzameling maar ook een duidelijk correlaat van spiermassa. Opvallend verschillende resultaten verkregen met de Mann-Gerber formule kunnen waarschijnlijk verklaard worden door restrictieve inclusiecriteria voor de volledigheid van de referentie 24-uurs urineverzameling die gebruikt werd voor de ontwikkeling van deze formule. Onze bevindingen geven aan dat als een formule voor het schatten van de 24-uursUCr wordt gebruikt in een populatie met een andere gemiddelde 24-uursUCr dan de populatie waarin deze werd afgeleid, de precisie van de schattingen aanzienlijk wordt beïnvloed.

Er kan ook worden gespeculeerd dat de kwestie van de volledigheid van de referentie 24-uurs urineverzamelingen die werden gebruikt voor de ontwikkeling van verschillende formules, misschien niet voldoende aan bod kwam in eerdere studies, en er is een potentieel om dergelijke formules te verbeteren door deze factor aan te pakken. Ten slotte geeft de waargenomen overeenkomst tussen geschatte en gemeten 24 hrUCr aan dat bij hypertensieve patiënten, schatting van 24 hrUCr met behulp van formules gebaseerd op demografische en antropometrische variabelen inderdaad de beoordeling van de volledigheid van 24-uurs urineverzamelingen, uitgevoerd om welke klinische reden dan ook, kan vergemakkelijken.